Международный неврологический журнал 4(14) 2007

Одной из ведущих проблем современной психиатрии являются депрессивные расстройства, учитывая как частоту их развития в современной популяции (до 10 %), так и их социальное, экономическое и психологическое значение, а также роль в инвалидизации населения. Соответственно, особенно актуальным в этой связи становится поиск высокоэффективных инструментов фармакотерапии депрессий — новых препаратов группы антидепрессантов.

Антидепрессанты в настоящее время являются одной из наиболее интенсивно разрабатываемых групп психотропных средств. Так, например, в США они занимают первое место как по количеству изучаемых новых соединений, так и по объему капиталовложений в создание новых препаратов [19].

Учитывая значимость депрессивных расстройств с точки зрения их колоссальной роли в структуре заболеваемости, инвалидизации, экономических затрат на них в развитых странах, особую актуальность приобретает эволюция клинической картины депрессий, наблюдаемая за последние десятилетия, а именно:

1) увеличение числа атипичных, стертых, коморбидных клинических форм;

2) увеличение частоты и тяжести рецидивов;

3) повышение резистентности к проводимой терапии конвенционными препаратами группы антидепрессантов — трициклическими (ТАД) и ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Кроме того, отдельно необходимо выделить тенденцию к учащению полипрагмазии при лечении депрессий за счет увеличения количества параллельно принимаемых психо- и соматотропных средств, а также к ухудшению переносимости многих препаратов первого поколения, особенно ТАД [4, 31].

В связи с этим в психофармакологии возникла необходимость разработки новых антидепрессантов, с одной стороны, с расширенным механизмом действия, включающим влияние на различные нейромедиаторные системы, и, соответственно, с более широким спектром клинико-фармакологических эффектов, а с другой — сохраняющих выраженную селективность воздействия на отдельные звенья синаптической структурно-функциональной организации и, следовательно, характеризующихся высоким уровнем безопасности.

В этом плане особого внимания заслуживают препараты группы антидепрессантов с принципиально иным механизмом действия по сравнению с представителями первых поколений, т.е. препараты с влиянием не на систему обратного захвата моноаминов, а на различные рецепторные структуры. Одним из таких препаратов является миртазапин — четырехциклическое производное, норадренергический и селективный серотонинергический антидепрессант (НаССА), создание которого ознаменовало собой новый этап в развитии фармакологии этих средств.

Миртазапин — антидепрессант с уникальным механизмом действия. В отличие от препаратов ТАД и СИОЗС он не влияет на обратный захват серотонина, норадреналина и дофамина. Данный препарат избирательно блокирует альфа-2-ауто- и гетероадренорецепторы, а также серотониновые 5-НТ-2- и 5-НТ-3-рецепторы.

Чем же интересен такой механизм действия с точки зрения фармакотерапии депрессий?

Как известно, активация альфа-2-аутоадренорецепторов, располагающихся на пресинаптических терминалях адренергических нейронов, благодаря механизму обратной связи способствует уменьшению выделения норадреналина из синаптического нервного окончания и, соответственно, торможению реализации адренергических процессов в мозге. В то же время альфа-2-гетероадренорецепторы расположены на терминалях серотонинергических нейронов, а их активация также ослабляет серотонинергические влияния в ЦНС. Таким образом, блокада обоих типов упомянутых рецепторов способствует активации как серотонин-, так и адренергических процессов, т.е. обеспечивает механизм реализации антидепрессивного эффекта [7, 16, 26].

Кроме того, миртазапин блокирует 5-НТ-2- и 5-НТ-3-рецепторы, с активацией которых связываны нежелательные побочные эффекты ТАД и СИОЗС, в том числе серотониновый синдром, ажитация, беспокойство, сексуальная дисфункция, диспептические расстройства, головная боль и др. [27]. В то же время миртазапин стимулирует 5-НТ-1-рецепторы, через которые реализуется собственно антидепрессивное и анксиолитическое действие серотонина [8, 12].

Таким образом, миртазапин характеризуется высокой степенью селективности в отношении влияния на серотонин- и адренергические процессы в мозге. Важно подчеркнуть, что эта селективность проявляется не только на рецепторном, но и на системном уровне, способствуя активации серотонин- и адренергических реакций, наиболее значимых с точки зрения фармакотерапии депрессий.

Кроме того, миртазапин обладает свойствами центрального блокатора гистаминергических Н1-рецепторов, в незначительной степени проявляет антихолинергические свойства и практически не влияет на дофаминергические процессы [16, 24].

В итоге, клинико-фармакологический спектр действия миртазапина характеризуется следующими основными особенностями:

1) наличие выраженного тимоаналептического и анксиолитического действия;

2) максимально быстрое наступление клинического эффекта (уже на 1-й неделе лечения);

3) наличие седативного действия и нормализация сна.

В клинической практике наиболее эффективным оказалось применение миртазапина при тревожно-депрессивных расстройствах, в том числе у пациентов с выраженной ажитацией, тревогой, нарушениями сна [2, 6, 7, 18, 21]. Особенно важно подчеркнуть эффективность миртазапина при тяжелой депрессии, а также при клинических формах, резистентных к конвенционной терапии (ТАД и СИОЗС) [5, 7, 16, 29]. Кроме того, учитывая низкий потенциал межлекарственного взаимодействия миртазапина, в ряде случаев при тяжелых резистентных депрессиях целесообразно сочетание миртазапина и венлафаксина как препаратов, эффективно дополняющих друг друга с фармакологической и клинической точки зрения [17].

Одним из ведущих клинических преимуществ миртазапина является раннее начало тимоаналептического и анксиолитического действия. При проведении различных исследований эффективности миртазапина по сравнению с пароксетином, циталопрамом, флуоксетином была выявлена достоверно более выраженная эффективность миртазапина на 1–4-й неделе лечения, а также более высокие показатели ответа на терапию [7, 16, 34]. При сравнении с амитриптилином миртазапин проявляет сопоставимую эффективность, однако у пациентов, получавших миртазапин, число рецидивов (в 2-летнем исследовании) было меньше, а устойчивость ремиссии больше, чем при лечении амитриптилином [33].

Важно подчеркнуть, что в спектре клинических эффектов миртазапина присутствует позитивное воздействие на симптомы депрессии, крайне трудно поддающиеся коррекции другими антидепрессантами, — ангедонию, психомоторную ретардацию, а также на циклотимические расстройства.

Таким образом, миртазапин проявил себя в качестве эффективного антидепрессанта как при лечении острого депрессивного эпизода, так и в рамках поддерживающей терапии. Помимо анксиолитического профиля действия препарата, особо следует отметить его нормализующее влияние на сон.

Нарушения сна при депрессиях — один из наиболее типичных диагностических признаков данной патологии, отраженный в DSM-IV [13] и наблюдающийся у 80–90 % депрессивных пациентов. Они включают нарушения засыпания и пробуждения, а также дезорганизацию структуры сна. В большинстве случаев наблюдается отчетливая корреляция между выраженностью аффективного компонента и тяжестью инсомнии [9]. При этом нарушения сна могут предшествовать, сопровождать и/или серьезно ухудшать течение патологического процесса, а также повышать вероятность возникновения рецидива [14].

Таким образом, лечебная стратегия, направленная на нормализацию структуры сна у пациентов с депрессиями, может рассматриваться не столько как симптоматическая, а скорее как патогенетическая терапия. В этом отношении миртазапин является одним из немногих антидепрессантов с доказанной эффективностью в отношении коррекции инсомнических нарушений у больных с депрессиями [16].

Еще одной актуальной сферой применения миртазапина следует назвать гериатрическую практику. Данный препарат является одним из лучших с точки зрения как эффективности, так и переносимости в пожилом и старческом возрасте [20, 28]. Учитывая, что такие симптомы депрессии, как сопутствующая тревожность, нарушения сна, ангедония и другие особенно часты именно в старости, а также то обстоятельство, что препараты ТАД не рекомендуются для применения в данной возрастной группе [1], миртазапин следует рассматривать как препарат выбора в геронтопсихиатрии для лечения всех форм депрессивных расстройств.

Наконец, своеобразным и весьма ценным свойством миртазапина является возможность коррекции с его помощью сексуальных расстройств (снижение либидо, аноргазмия, ускоренная эякуляция и др.), которые, с одной стороны, нередко являются одним из сопутствующих клинических проявлений депрессий, а с другой — часто развиваются как осложнение терапии препаратами СИОЗС [7, 11]. Возможность безопасного переключения терапии с препаратов СИОЗС на миртазапин, а также доказанная эффективность комбинированной терапии (миртазапин + СИОЗС) [30] позволяет в ряде случаев не только повысить эффективность лечения, но и предупредить развитие сексуальной дисфункции — одной из наиболее частых причин отказа от продолжения приема СИОЗС.

Миртазапин является одним из наиболее безопасных препаратов группы антидепрессантов. В отличие от ТАД, он лишен кардиотоксичности, не обладает способностью вызывать серотониновый синдром, в незначительной степени проявляет антихолинергические свойства (сухость во рту, диспепсия). Препарат может иногда в начале лечения вызывать повышенную седацию, головокружение, сонливость, которые, впрочем, редко достигают клинически значимой выраженности и обычно проходят в процессе дальнейшего лечения. Более существенным побочным эффектом миртазапина считается повышение аппетита и увеличение массы тела, которые, однако, также чаще отмечаются в начале лечения и лишь в отдельных случаях могут служить причиной отмены препарата [15, 25].

Миртазапин в рамках прямых сравнительных исследований оказался достоверно более безопасным антидепрессантом, чем амитриптилин, а по сравнению с препаратами СИОЗС реже вызывал желудочно-кишечные расстройства. Также миртазапин оказывал благоприятное влияние на сексуальную сферу [23, 25].

Таким образом, на примере миртазапина можно убедиться в эффективности антидепрессантов нового поколения с двойным рецепторным механизмом действия (НаССА) [3, 22, 32]. Возможность применения препаратов, сочетающих в своем механизме действия влияние на различные нейромедиаторные системы и высокую селективность этого влияния, позволяет:

1) расширить возможности фармакотерапии при различных клинических формах депрессивных расстройств;

2) обеспечить максимально раннее проявление клинического эффекта;

3) проводить эффективную и безопасную терапию депрессивных расстройств в различных возрастных группах;

4) существенно снизить показатели резистентности при лечении антидепрессантами.

Кроме того, была доказана более высокая экономическая эффективность лечения миртазапином по сравнению с амитриптилином и флуоксетином при суммарной оценке прямых и непрямых затрат [10].

Из препаратов миртазапина на отечественном фармацевтическом рынке слудет отметить появление препарата Миртазапин Гексал (Германия), сочетающего высокий уровень качества в соответствии с европейскими стандартами и экономическую доступность. Миртазапин Гексал выпускается в виде таблеток по 15, 30 и 45 мг, что позволяет эффективно комбинировать различные дозовые режимы и схемы и проводить титрование дозы в зависимости от особенностей клинической картины, переносимости лечения и сопутствующей фармакотерапии у конкретного больного.

Дальнейшее расширение опыта применения миртазапина может способствовать оптимизации фармакотерапии депрессивных расстройств и совершенствованию стратегии и тактики применения новых поколений антидепрессантов.