Международный неврологический журнал 4(14) 2007

Вступ

За останні 7 років у Німеччині були схвалені до лікування ремітуючого розсіяного склерозу (РРС) наступні бета-інтерферони: інтерферон бета-1b (Betaferon, Schering), інтерферон бета-1а (Avonex, Biogen та Rebif 22, Serono). З вересня 2001 року в Німеччині та інших країнах ЄС також використовується Копаксон^® (Teva). Всі препарати продемонстрували перевагу над плацебо під час клінічних досліджень ІІІ фази, що виявилася в зменшенні частоти загострень, уповільненні прогресування інвалідизації й у кількості виникнення нових вогнищ на МРТ. Всі ліки призначаються ін'єкційно, але різними шляхами (підшкірно або внутрішньом'язово ) та з різною частотою прийомів.

Дані препарати були схвально прийняті практикуючими неврологами; за оцінками, близько третини хворих на розсіяний склероз (РС) у Німеччині на даний момент отримують превентивну терапію. З огляду на методи, розроблені спільними зусиллями групи німецькомовних експертів із РС (Рікманн, 2001), рекомендації щодо лікування РРС являють собою наступну 3-крокову стратегію:

1. Лікування одним із інтерферонів бета або Копа-ксоном^® як препаратами першого вибору, а препаратами другого вибору є азатіоприн або внутрішньовенний імуноглобулін (IVIgG).

2. У випадку відсутності виявленої ефективності вищезазначених препаратів рекомендується призначення мітоксантрону або, за наявності протипоказань, циклофосфаміду.

3. Може розглядатися застосування «рятівної» терапії з експериментальними терапевтичними підходами.

Для визначення методу первинної терапії необхідні відповідні порівняльні дані щодо ефективності, спектра переносимості й рівня сприйняття пацієнтами зазначених препаратів. На жаль, донедавна для вивчення порівняльних переваг кожного з до-ступних препаратів існували досить обмежені дані (Khan et al., 2001). Найкращий спосіб для цього — здійснити порівняння препаратів один з одним у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні. Але таке вивчення важко здійснити через складність дизайну дослі-дження і його вартість. Наприклад, через те, що дані препарати мають різні шляхи введення й описані побічні ефекти, що унеможливлює виконання умов сліпого дослідження.

Альтернативним способом оцінки різних лікувальних засобів є порівняння результатів масштабних плацебо-контрольованих клінічних досліджень кожного з агентів (INFbeta Multiple Sclerosis Study Group, 1993; Johnson et al., 1995; Jacobs et al., 1996). Було декілька спроб застосування цього методу, але такі порівняння не завжди виявляються однозначними й науково точними через розбіжності в дизайнах дослідження, між досліджуваними з різними демографічними показниками, а також через відмінності у способах аналізу даних.

Нарешті, ретельно проведені дослідження за даними спостережень, що порівнюють результати застосування різних лікувальних засобів, можуть надати корисну клінічну інформацію. У деяких останніх оглядах було зроблено висновок, що такі дослідження можуть забезпечити вірогідну інформацію. У декількох основних оглядах із використанням метааналізу оцінювалися критерії вірогідності й корисності відкритих досліджень даних спостережень (Benson and Hartz, 2000; Concato et al., 2000; Juni et al., 2001). Автори дійшли висновку, що результати досліджень даних спостережень відповідають результатам рандомізованих контрольованих клінічних досліджень і можуть надати лікарям цінну клінічну інформацію.

У цьому звіті наведено інформацію про ефективність, отриману в такому дослідженні даних спо-стережень, у якому курс лікування хворих на РРС (з оцінкою функціонального статусу за EDSS ≤ 3,5), які протягом 24 місяців отримували інтерферон бета-1b (Betaferon), інтерферон бета-1а (Avonex, Rebif 22) або глатирамеру ацетат (Копаксон^® ), було задокументовано в проспективній і стандартизованій базі даних у реальних життєвих умовах.

Методи

Пацієнти

Ми використали інформацію з проспективно структурованої клінічної бази даних із метою порівняння ефективності бета-інтерферонів та Копаксону^® щодо зменшення частоти загострень, а також інших параметрів хворих на РРС під час проведення 24-місячного дослідження. Дизайн дослідження було виконано в такий спосіб, щоб відобразити клінічну практику і якнайточніше відтворити досвід так званої щоденної практики. Починаючи з 1996 року всі амбулаторні пацієнти Єврейського госпіталю в Берліні вносяться до реєстру бази даних (MUSIS, Tembit Software, Berlin). Цей аналіз охоплює дані 308 пацієнтів, які розпочали імуномодулюючу терапію до жовтня 1999 року. 25 хворих із 308 припинили лікування до моменту оцінки даних за 6-місячний період, тому вони не включені до цього аналізу.

Існують чотири засоби лікування РС: інтерферон бета-1а, 6 МО, або 30 мг, в/м 1 раз на тиждень (Avonex, Biogen, Кембридж, Массачусетс, США), інтерферон бета-1b, 8 МО, або 250 мг, п/ш через день (Betaferon, Betaseron, Schering AG, Берлін, Німеччина), глатирамеру ацетат 20 мг п/ш щоденно (Копаксон^®, Teva Pharmaceutical Industries, Kfar Saba, Ізраїль) та інтерферон бета-1а 22 мг п/ш 3 рази на тиждень (Rebif 22, Serono, Женева, Швейцарія).

Пацієнти обирали один із чотирьох препаратів з урахуванням наданої інформації про продукт і після консультації з лікарем щодо переносимості препарату. За наявності протипоказань до інтерферонів вибір складався з Копаксону^®, внутрішньовенного імуноглобуліну та азатіоприну. До того як Копаксон^® отримав дозвіл на ринкову реалізацію в Німеччині, доступ до нього існував лише для учасників відкритого клінічного дослідження, препарат імпортувався для пацієнтів з індивідуальною страховкою, а також застосовувався у випадках протипоказань, неефективності чи непереносимості інтерферонів, як єдина можлива альтернатива імуномодулюючої терапії, причому вартість препарату відшкодовувалася закладами соціального страхування.

Критерії включення пацієнтів до дослідження були наступними: клінічно підтверджений розсіяний склероз (Poser et al., 1983) у ремітуючій формі (із щонайменше одним загостренням, але не більше трьох за попередній рік) з оцінкою функціонального статусу пацієнтів за EDSS ≤ 3,5). Вікове обмеження не застосовувалося. У пацієнтів були заплановані візити до лікаря на початку до-слідження, на 3, 6, 9, 12 і 24-му місяці, а також незаплановані візити за необхідності підтвердження можливого загострення або у випадку погіршення стану чи виникнення побічних ефектів. Термін спостереження для цього аналізу складав 24 місяці.

Частота загострень була обрана як основний критерій оцінювання ефективності. Загострення було ви-значене як повторна поява, погіршення чи поява нових симптомів, що триває щонайменше 24 години за відсутності жару чи інфекцій. Пацієнтам було сказано звертатися до амбулаторії відразу при виникненні загострення. Лікування неврологічно підтверджених загострень здійснювалося шляхом введення внутрішньо-венно метилпреднізолону (3 г на добу впродовж 3 днів) з або без наступного перорального прийому стероїдів у поступово зменшуваній дозі.

Середньорічна частота загострень порівнювалася з частотою загострень до лікування в чотирьох групах пацієнтів, які отримували вищезазначені препарати, а також оцінювалася різниця між самими препаратами. При цьому препарати також оцінювалися за іншими критеріями ефективності, такими як кількість хворих без загострень, середній рівень зміни та збільшення показника оцінки за EDSS (кількість пацієнтів, у яких оцінка функціонального статусу за EDSS змінилася щодо статусу на початку дослідження на один бал і більше), а також аспекти переносимості препаратів та кількість пацієнтів, які припинили лікування.

Статистичні методи

До початку дослідження не було сформульовано будь-яких часткових гіпотез, тому застосовувалися статистичні методи описового й дослідного характеру.

Об'єм вибірки забезпечувався загальною кількістю хворих на РС, що значилися в нашій клініці на момент початку дослідження. Попри те, що об'єм вибірки обмежувався кількістю пацієнтів, які отримували лікування бета-інтерферонами або Копаксоном^®, кількість пацієнтів була достатньою, щоб забезпечити відповідну статистичну вірогідність у кінці дослідження.

Дані пацієнтів були зібрані за допомогою стандартизованої документальної бази даних MUSIS. Статистичний аналіз здійснювався компанією SPSS (SPSS Inc., Чикаго, Іллінойс, США). Всі параметри оцінювалися за допомогою розрахунку середнього значення, стандартного відхилення, медіани, квартилю, максимуму та мінімуму для метричних даних; категорійні дані, у свою чергу, оцінювалися за допомогою критеріїв абсолютної й відносної частоти. Всі параметри оцінювалися окремо в кожній групі і на кожен момент вимірювання. З метою оцінки змін і відмінностей у розподілі категорійних даних між групами і/або порівняння отриманих даних із показниками до лікування або на момент початку дослідження застосовувався критерій значимості (критерій χ²); дисперсійний аналіз (ANOVA) — для порівняння розбіж-ностей між показниками чотирьох препаратів. У випадку значних показників в ANOVA застосовувалось попарне порівняння груп препаратів за множинним t-критерієм. Статистично значимі результати зі значенням Р < 0,05 вважатимуться як такі, що з'явилися не «випадково». Коваріаційний аналіз (ANCOVA) основного цільового параметра застосовувався з метою розрахування можливого впливу на результат певних характеристик па-цієнта на початку дослідження. У цьому аналізі коваріантами виступали показники попередньої частоти загострень, оцінка EDSS на момент занесення в базу, попереднє лікування й тривалість захворювання. Пропущені дані були внесені методом переносу даних останнього спостереження. Було здійснене порівняння групи ITT (intention-to-treat) з групою пацієнтів, що виконали протокол, а результати були порівняні щодо ана-лізу чутливості.

Вірогідність і надійність значимих результатів даного дослідження були доведені аналізом чутливості і шляхом порівняння їх зі значимими результатами контрольованих клінічних досліджень.

Результати

Із 1667 пацієнтів, зареєстрованих у нашій клініці до жовтня 1999 року, 756 хворих отримували лікування бета-інтерферонами або Копаксоном^®.

Ефективність імуномодулюючої терапії оцінювалася в дослідженні з залученням 308 хворих на РС із оцінкою за шкалою EDSS < 3,5 на момент початку дослідження. 25 хворих, що проходили лікування менше ніж 6 місяців, були виключені з оцінювання. Отже, даний аналіз грунтується на результатах лікування 283 пацієнтів протягом понад 6 місяців (табл. 1). Cпіввідношення пацієнтів у базі даних, що виконали умови протоколу дослідження, становило 23,7 % для ІФН бета і 56,4 % для Копаксону^®.

Вихідні характеристики

Такі вихідні характеристики пацієнтів, як середній вік, середня тривалість захворювання, середня частота загострень до дослідження і середня оцінка за EDSS були подібними, отже, між групами лікування не було статистично значимих відмінностей (табл. 2). Середній показник швидкості прогресування для інтерферону бета-1b був значно вищий (майже вдвічі) порівняно з усіма іншими препаратами на початку до-слідження з причини великої кількості пацієнтів із високою оцінкою за EDSS попри невелику тривалість захворювання. У групі інтерферону бета-1а п/ш значна кількість пацієнтів (62,5 %) уже отримували лікування раніше до моменту залучення в дослідження порівняно з кількістю таких пацієнтів у інших групах (24,1–25,3 %).

Припинення лікування

25 (8,1 %) із 308 залучених пацієнтів припинили лікування в період перших 6 місяців. Частка пацієнтів, які припинили лікування, упродовж 6 місяців коливалася від 8,1 до 9,4 %; і не мала значних відмінностей у групах. Із 283 пацієнтів, що залишилися, у подальшому припинили лікування 68 пацієнтів (24 %). Частка пацієнтів, які припинили лікування в період з 6-го по 24-й місяць, була найбільшою у групі інтерферону бета-1а в/м (26 пацієнтів, 32,9 %) і найнижчою в групі Копаксону^® (7 пацієнтів, 8,9 %, Р < 0,001). За виключенням трьох випадків вагітності, основними причинами припинення лікування були побічні ефекти або відсутність ефективності лікування.

Частота загострень

Частота загострень після 24 місяців спостереження значно зменшилася у всіх групах препаратів і становила 0,80 для інтерферону бета-1а в/м, 0,69 для інтерферону бета-1b п/ш, 0,66 для інтерферону бета-1а п/ш та 0,36 для Копаксону^®. Частота загострень у всіх групах препаратів була значно нижчою порівняно з частотою загострень до початку дослідження (Р < 0,05) (рис. 1). При порівнянні частоти загострень у групах після 6-місячного періоду значних відмінностей не спостерігалося (рис. 2). Після 24 місяців лікування зменшення частоти загострень було найсуттєвішим у групі пацієнтів, які отримували Копаксон^® (–0,81, Р < 0,001). Ми провели порівняння частоти загострень серед пацієнтів, які отримували попереднє лікування, і тими, що не лікувалися раніше, для того, щоб оцінити можливий вплив різних препаратів попереднього лікування (інші види інтерферонів, Копаксон^®, IVIgG, азатіоприн). Також із метою виключення ймовірного перекручення даних за рахунок осіб, що не відповідають на імуномодулюючу терапію (нон-респондери), ми порівняли частоту загострень у групі пацієнтів, що попередньо отримували превентивну терапію, з частотою в групі пацієнтів, які не отримували превентивну терапію до початку дослідження. Частота загострень через 24 місяці зменшилася приблизно однаково в усіх групах (дані не наводяться).

Пацієнти без загострень

Частка пацієнтів без загострень у кожній групі була наступною: 35,4 % у групі інтерферону бета-1а в/м, 45,5 % — інтерферону бета-1b п/ш, 45,8 % — інтерферону бета-1а п/ш і 58,2 % — у групі лікування Копаксоном^® (табл. 3). Істотних відмінностей у групах не було (Р = 0,22).

Прогресування захворювання

Частка хворих, у яких не відмічалося прогресування захворювання, складала від 71,7 % у групі інтерферону бета-1b п/ш до 87,5 % у групі лікування Копаксоном^® (рис. 3).

Індекс прогресування через 24 місяці лікування (кінцева оцінка за EDSS поділена на тривалість захворювання) знизився у всіх групах. Через 24 місяці лікування він був значно нижчим у групах Копаксону^® і Rebif 22 порівняно з групою бетаферону. Попри те, що індекс прогресування у групі бетаферону дещо більше знизився порівняно з іншими групами через вищий початковий показник у цій групі, все-таки значне зменшення середнього індексу прогресування спостерігалося саме в групі Копаксону^®. З рис. 4 видно, що середні оцінки за EDSS через 12 і 24 місяці були порівнянними в усіх групах і що через 24 місяці жодної різниці між препаратами у цьому сенсі не спостерігається.

Дискусія

Нині точиться дискусія з приводу клінічної відповідності статистично значимих результатів базових досліджень та їх корисності в щоденній практиці лікування окремих пацієнтів без наміру визначення відмінностей між групами. Критерії включення/виключення пацієнтів, що використовуються в базових до-слідженнях, також не можуть цілковито застосовуватися в повсякденному лікуванні хворого. Незважаючи на науково обгрунтований клас І доказовості результатів рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень РРС, залишилися важливі клінічні питання, що стосуються тривалої безпечності й ефективності різних лікарських засобів. Більшість із цих питань не можуть бути вирішені в довгострокових плацебо-контрольованих дослідженнях через методологічні й етичні труднощі. Тому в процесі прийняття рішення в лікуванні РС треба ретельно довгостроково документувати перебіг захворювання й результати лікування кожного окремого хворого.

Ми проаналізували нашу проспективно структуровану й стандартизовану базу даних і порівняли клінічні результати першої лінії імуномодулюючих препаратів — трьох інтерферонів і Копаксону^®  — з тим, щоб оцінити результати ІІІ фази в щоденній практиці.

У клінічному дослідженні шляхом спостереження не може застосовуватися метод рандомізації, через що неможливо уникнути ризику зміщення вибірки. Тому в нашому дизайні дослідження ми ретельно вивчили порівнянність груп на початковому етапі. Не було знайдено жодних відмінностей між групами на вихідному етапі, і в групах спостерігалися порівнянні значення частоти загострень до дослідження. Попри це з метою уникнення викривлення основного оцінюваного критерію — частоти загострень — під впливом розбіжнос-тей у таких характеристиках, як вихідна оцінка за шкалою EDSS, тривалість захворювання, попереднє лікування, попередня частота загострень і рівень прогресування до дослідження, ми здійснили коваріаційні аналізи. Результатом таких аналізів було підтвердження того, що жоден із зазначених коваріантів істотно не вплинув на вихідний результат. Крім того, аналіз чутливості показав у принципі порівнянні результати, таким чином підтвердивши надійність результатів ІТТ-аналізу (intention-to-treat analysis).

Середній коефіцієнт хворих, які припинили лікування в період з 6-го по 24-й місяць, становив 24 %, причому в групі Копаксону^® він був найнижчим (8,9 %). Причинами припинення лікування були неефективність лікування й побічні ефекти. Даний показник є порівнянним із коефіцієнтом припинення лікування, зазначеним в Італійських постмаркетингових дослідженнях інтерферону бета-1b п/ш й інтерферону бета-1а в/м Trojano (Ref Prof Haas), за якими коефіцієнт припинення лікування в групі пацієнтів, які лікувалися інтерфероном бета, склав 30 % за період 24 місяці. Такі подібні результати, очевидно, відображають справжній комплайєнс пацієнтів до препаратів превентивної терапії в реальному житті.

За вихідний критерій ефективності було обрано частоту загострень. Даний показник використовувався як основний критерій оцінки базових ІІІ-фазових клінічних досліджень усіх імуномодулюючих препаратів, за виключенням інтерферону бета-1а в/м, і вважається дійсним і клінічно відповідним критерієм оцінки. Більше того, існує думка, що частота загострень на ранній стадії захворювання має прогнозуюче значення для довго-строкового клінічного результату (Weinshenker et al., 1989). Використавши сукупні дані контрольованих сумарних клінічних досліджень, Lublin and Cutter (2000) продемонстрували, що, незважаючи на те, застосовується EDSS чи SNRS, результатом неповного відновлення після загострення може стати залишковий дефіцит, і такий кумулятивний дефіцит може з часом поступово призвести до стійкої інвалідизації. Більше того, були наведені факти, що дегенерація аксонів може відбуватися в активних вогнищах гострого запалення, які можуть виникнути при ремітуючій формі захворювання (Ferguson et al., 1997; Trapp et al., 1998).

У нашому відкритому дослідженні шляхом спо-стереження було з'ясовано, що 24-місячне лікування бета-інтерферонами або Копаксоном^® значною мірою знизило частоту загострень у хворих на ре-мітуючий розсіяний склероз з оцінкою за шкалою EDSS ≤ 3,5. Зниження частоти загострень було значно більшим у групі лікування Копаксоном^® порівняно з інтерферонами.

Більше того, позитивний лікувальний ефект Копа-ксону^® на частоту загострень був помічений уже на 6-му місяці (–0,71, Р < 0,001 порівняно з зареєстрованою частотою загострень до початку дослідження). Аналогічне і значне зменшення частоти загострень спостерігалося і в групах лікування іншими препаратами превентивної терапії (Р < 0,05 порівняно з частотою загострень до початку дослідження).

Незважаючи на відкритий характер даного дослі-дження, його терапевтичні результати видаються на-дійними. Рівень зниження частоти загострень, що спостерігався протягом 2 років, є загалом порівнянним із рівнем частоти загострень, поміченим у відповідних базових рандомізованих подвійних сліпих контрольованих ІІІ-фазових дослідженнях (табл. 4), попри відмінності у критеріях включення за оцінкою EDSS і за рівнем загострень до дослідження. За відсутності порівняльної групи плацебо в нашому дослідженні ми навели процентне значення зміни переддослідної частоти загострень у групах лікування в подвійних сліпих дослідженнях. Незважаючи на той факт, що групи плацебо в ІІІ-фазових дослідженнях мали істотні відмінності в протіканні захворювання, рівень зменшення частоти загострень усередині груп видається цілком порівнянним із нашими результатами. Це ще раз доводить практичну цінність порівняльних досліджень за базою даних, у яких ефективність препаратів, доведена в базових дослідженнях, знаходить відображення в щоденній клінічній практиці.

Дані з ІІІ-фазових базових клінічних досліджень чотирьох імуномодулюючих препаратів (Johnson et al., 1995, 1998; The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and the University of British Columbia MS/ MRI Analysis Group, 1995; Jacobs et al., 1996; Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-la s.c. in Multiple Sclerosis (PRISMS) Study Group, 1998) визначають вплив лікування на частоту загострень на 6, 12 і 24-му місяці. Ці дані, а також клінічні дані рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень (Comi et al., 2001) узгоджуються з нашими клінічними даними з цього відкритого дослідження, що базується на порівнянні показників бази даних і демонструє, що початок клінічної дії Копаксона^® не відстає порівняно з інтерферонами.

Попри зазначені вище обмеження дизайну дослі-дження ці результати ще раз підтверджують той ви-сновок, що результати відкритих досліджень цілком узгоджуються з результатами рандомізованих контрольованих досліджень.

Не було відзначено жодних відмінностей у процентній кількості пацієнтів без загострень, пацієнтів без прогресування або в рівні прогресування, що вимірювався зміною оцінок за EDSS у даному дослідженні. Період лікування в даному дослідженні складає 2 роки, що може бути замало для вивчення впливу препаратів на прогресування захворювання. Однак дослідження перебігу розсіяного склерозу навели на думку, що існує тенденція до зменшення частоти загострень на фоні все більшої втрати працездатності. Тому ми провели аналіз процесу інвалідизації як другого критерію. Такий підхід дозволив підтвердити, що зменшення частоти загострень відбувалося не за рахунок поглиблення інвалідизації. Отже, зниження показників частоти загострень у дослідженні супроводжувалося зменшенням індексу прогресування через 24 місяці, це наводить на думку, що такий результат репрезентує дійсний позитивний клінічний ефект, а не просто відображення прогресування захворювання.

Проводилося відкрите дослідження, у якому порівнювалися результати різних видів імуномодулюючої терапії (Khan et al., 2001). Після 12-місячного проспективного нерандомізованого відкритого дослідження імуномодулюючої терапії хворих на РРС, а також 18-місячного подальшого спостереження було встановлено, що середня річна кількість загострень також значно зменшилася в групах лікування Копаксоном^® (0,49, P < 0,0001) і в групах ІФНβ-1b (0,55, P = 0,001). У пацієнтів, які отримували ІФНβ-1а, навпаки, не було помічено суттєвого зменшення частоти загострень.

Незважаючи на те, що безпосереднє порівняння даних із різних досліджень обмежене в застосуванні через відмінності в розмірах вибірок на групу і вищий показник дисперсії з причини більш м'яких критеріїв включення/виключення, різні вихідні характеристики тощо, а також через системні відмінності, подані до-слідниками, відкриті дослідження забезпечують корисну інформацію щодо клінічної ефективності застосування препаратів імуномодулюючої терапії на ранніх стадіях ремітуючого розсіяного склерозу.