Газета «Новости медицины и фармации» 15(221) 2007

У більше ніж 50 % випадків для досягнення сприятливого прогнозу для пацієнтів із ГХ недостатньо призначення лише одного антигіпертензивного препарату, що вимагає від лікарів використання їх комбінацій. Так, у багатьох клінічних дослідженнях доведено переваги використання комбінованої антигіпертензивної терапії перед монотерапією, що базується на більш вираженому зниженні АТ (більша ефективність при тяжкій та рефрактерній АГ), зменшенні маси міокарда лівого шлуночка (ЛШ) та покращанні діастолічної функції серця [4, 6, 14], але це не супроводжувалося збільшенням кількості небажаних явищ. Ці факти також знайшли своє ­ відображення в останніх рекомендаціях із лікування АГ (JNC-7), у яких обгрунтовані показання щодо необхідності комбінованої терапії, одним із них є ураження органів - мішеней [9]. Поєднане застосування кальцієвого антагоніста тривалої дії останнього покоління амлодипіну та інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) — лізиноприлу розглядається як раціональна комбінація антигіпертензивних препаратів. Це можна пояснити, по-перше, високою безпечністю та ефективністю, по-друге, нівелюванням побічних явищ, що виникають при монотерапії даними препаратами, по-третє, метаболічною нейтральністю, що дозволяє використовувати її у хворих із порушеним ліпідним спектром крові, у хворих з ендокринопатіями та ожирінням, а також із порушеннями обміну пуринів, по-четверте, високими органопротекторними властивостями [11, 12]. Так, гіпертрофія ЛШ (маркер ураження серця при ГХ), що збільшує ризик серцево-судинних ускладнень у хворих у декілька разів, значно зменшується при їх одночасному прийманні, ніж при монотерапії, внаслідок синергізму щодо антигіпертрофічного ефекту. Дана комбінація препаратів однаково ефективна у хворих на ГХ різних вікових груп. З іншого боку, в літературі майже не зустрічаються дані щодо впливу тривалої терапії комбінацією амлодипіну та лізиноприлу на параметри внутрішньо­серцевої гемодинаміки, структурно-функціонального стану серця у хворих літнього віку з помірною АГ, тим більше у зіставленні зі змінами електрофізіологічної гомогенності міокарда.

Метою нашого дослідження була оцінка клінічної ефективності 6-місячної антигіпертензивної терапії фіксованою комбінацією амлодипіну та лізиноприлу, її вплив на системну та інтракардіальну гемодинаміку, структурно-функціональний стан серця у хворих на ГХ літнього віку.

Матеріали та методи

Обстежено 19 пацієнтів із помірною АГ, які лікувалися у відділенні клінічної та епідеміологічної кардіології Інституту геронтології АМН України (м. Київ). Середній вік хворих становив 64,4 ± 2,1 року. Жінок було 16, чоловіків — 3. Середня тривалість анамнезу АГ становила 15,4 ± 1,6 року. Діагноз АГ установлювався на підставі даних анамнезу, клінічного та інструментальних обстежень після виключення симптоматичних гіпертензій відповідно до рекомендацій ВООЗ/МТГ (1999).

У дослідження не включалися хворі: з важкою серцевою недостатністю (III–IV ФК за NYHA), пороками серця, онкологічними, ендокринними, імунними, інфекційними, бронхолегеневими захворюваннями, інфарктом міокарда, печінковою або нирковою недостатністю, порушеннями серцевого ритму.

Хворим, які отримували антигіпертензивну терапію раніше, за 2 тижні до включення в дослідження відміняли усі гіпотензивні препарати.

Усім хворим на початку та наприкінці дослідження проводили: офісне вимірювання АТ систолічного (САТ) і діастолічного (ДАТ), ЕКГ високої роздільності (ЕКГ ВР) та доплерехокардіографічне (доплер-ЕхоКГ) дослідження на апараті Versa (Siemens) у стані спокою за загальноприйнятою методикою.

Вимірювали АТ ртутним сфігмо­манометром уранці (між 8–10-ю годинами) відповідно до рекомендацій Американської асоціації кардіологів. Розраховували пульсовий (ПАТ) і середньогемодинамічний (АТсер.) АТ.

При доплер-ЕхоКГ визначали: кінцево-систолічний і кінцево-діастолічний розміри ЛШ, товщину міжшлуночкової перегородки (МШП) та задньої стінки (ЗС) ЛШ, швидкість розслаблення (V_p) ЗС у фазу швидкого діастолічного наповнення, розміри лівого передсердя (ЛП). Розраховували індекси сферичності ЛП і ЛШ в систолу та діастолу (ІСЛПс, ІСЛПд і ІСЛШс, ІСЛШд) як відношення коротковісьового діаметра даних камер серця до довговісьового діаметра; показники інтракардіальної гемодинаміки: кінцево-систолічний і кінцево-діастолічний об'єми (КСО і КДО), масу міокарда (ММ) ЛШ за методикою Penn, об'ємно-масове відношення КДО/ММ (КДО/ММ ЛШ) і відношення товщини стінок ЛШ до розміру його порожнини в діастолу (ІР). Величини КДО, КСО, ЛП і ММ ЛШ співвідносили до площі поверхні тіла, розраховуючи ІКДО, ІКСО, ІЛП, ІММ ЛШ. Критерієм гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ) була величина ІММ ЛШ, що перевищувала 125 г/м². Визначали параметри системної гемодинаміки: ударний (УО) і хвилинний об'єм крові (ХОК), відповідні їм індекси — ударний (УІ) і серцевий (СІ) індекси, загальний периферичний судинний опір (ЗПСО), загальний еластичний опір артеріальної системи (Е_o). Розраховували показники скоротливої функції серця: фракцію викиду (ФВ) й інтегральний систолічний індекс ремоделювання (ІСІР) як відношення ФВ до ІСЛШд, а також показники діастолічної функції ЛШ (ДФЛШ): при аналізі трансмітрального потоку визначали максимальні швидкості раннього (Е) та пізнього (А) наповнення ЛШ і їх відношення (Е/А), час сповільнення піка Е (ДТ) і час ізоволюмічного розслаблення ЛШ (IVRТ). Для виключення впливу частоти серцевих скорочень (ЧСС) на показники ДТ і IVRТ їх величини співвідносили до інтервалу RR — ДТ/RR і IVRТ/RR відповідно. Також розраховували міокардіальний стрес (МС), споживання міокардом кисню (СМК).

За допомогою ЕКГ ВР реєстрували ранні та пізні потенціали передсердь і шлуночків (РПП та ППП; РПШ та ППШ). Розраховували показники (для шлуночків): тривалість фільтрованого комплексу QRS (DFQRS, мс); середньоквадратичну амплітуду перших (RMS40e) і останніх (RMS40l) 40 мс комплексу QRS; тривалість низькоамплітудних (40 мкВ) сигналів на початку (LAS40e) та в кінці (LAS40l) комплексу QRS; (для передсердь) тривалість фільтрованої і нефільтрованої хвилі Р (відповідно DFiP і DunFiP, мс), середньоквадратичну амплітуду частотного спектра перших (RMS20e) та останніх (RMS20l) 20 мс хвилі Р, тривалість низькоамплітудних (5 мкВ) сигналів на початку (D5e) та в кінці (D5l) хвилі Р. Критеріями РПШ і ППШ вважали наявність двох наступних: DFQRS > 120 мс, RMS40 < 20 мкВ, LAS40 > 38 мс [7]. Для виявлення РПП і ППП використовували пороги: DFiP ≥ 120 мс, RMS20 < 3,5 мкВ, D5 > 15 мс [8]. Збільшення DFiP у поєднанні з пороговими значеннями RMS20 чи Д5 розцінювали як їх наявність.

Усім пацієнтам призначали лікування комбінацією препаратів Диротон (лізиноприл) та Нормодипін (амлодипін) у фіксованих дозах — 10 і 5 мг відповідно (компанія «Ріхтер Гедеон», Угорщина). Якщо через 2 тижні не досягали середнього рівня ДАТ нижче 90 мм рт.ст., то подвоювали дозу Диротону (лізиноприлу), не змінюючи при цьому дозу Нормодипіну (амлодипіну). Середня доза лізиноприлу в дослідженні — 16,3 ± 1,1 мг на добу. Тривалість терапії 6 місяців.

Статистичну обробку даних проводили за допомогою програми Statistica 6.0 на ПК. Розраховували середні величини (M), їх середні стандартні похибки (m) та вірогідний 95% інтервал. Для виявлення зв'язку між показниками використовували коефіцієнт кореляції (r) Пірсона. Вірогідність відмінності оцінювали параметричним (t-критерій Стьюдента) і непараметричним методами (χ² Пірсона).

Результати та обговорення

Після 6 місяців антигіпертензивної терапії комбінацією Нормодипіну (амлодипіну) та Диротону (лізиноприлу) у хворих на ГХ літнього віку відзначений позитивний клінічний ефект: зменшувалися частота й інтенсивність головних болів, відчуттів тяжкості у голові, число запаморочень і болю в ділянці серця, а також підвищувалася працездатність. Терапія добре переносилася хворими та супроводжувалася виявленням малої кількості побічних реакцій. Так, лише в 1 пацієнта було виявлено набряк гомілок, що є типовим для препаратів із групи антагоністів кальцієвих каналів і не потребувало відміни препарату. У 63 % обстежених хворих літнього віку з помірною АГ при терапії був досягнутий цільовий рівень офісного АТ. У 32 % пацієнтів відзначено задовільний антигіпертензивний ефект: САТ знижувався на 10 мм рт.ст., а ДАТ — на 5 мм рт.ст. Ефективна доза лізиноприлу у хворих із помірною АГ складала 20 мг/добу при комбінації його з амлодипіном у добовій дозі 5 мг. Антигіпертензивний ефект даної комбінації препаратів з'являвся в більшості випадків на 2-гу–3-тю добу, коли АТ починав поступово знижуватися, й у випадку підбору ефективної для хворого дози на 10–12-й день досягав цільового рівня.

Під впливом проведеного лікування рівні офісних САТ, ДАТ, а також розрахунковий АТсер. знизилися відповідно на 23, 8 і 13 мм рт.ст. (табл. 1). При цьому в процентному відношенні найбільш виразно знижувався рівень ПАТ (на 19,9 %), що свідчить про покращання демпфуючої властивості аорти — головної магістралі великого кола кровообігу.

Антигіпертензивна дія комбінації препаратів заснована на зменшенні загального судинного опору та його еластичної складової відповідно на 10,2 (р < 0,05) і 19,5 % (р < 0,01), що не супроводжувалася розвитком рефлекторної тахікардії. Не відзначалося вірогідної динаміки величин ЧСС, хвилинного й ударного об'ємів крові.

Аналіз структурно-функціональних змін міокарда у хворих на АГ літнього віку на фоні комбінованої терапії виявив зменшення розміру ЛШ. Так, ММ ЛШ і ІММ ЛШ вірогідно зменшувалися на 16,4 і 17,1 % (26,5 г/м²) за рахунок зменшення товщини стінок МШП і ЗС ЛШ відповідно на 8,1 і 10,6 % (обидва р < 0,01), при зменшенні ІКДО і ІКСО відповідно на 6,3 і 8,3 % (обидва р < 0,001) (табл. 2). Тобто відзначався помірний антигіпертрофічний ефект. Ступінь зворотного розвитку ГЛШ під впливом терапії перевищував ступінь зниження САТ і ДАТ.

Тривала терапія хворих на ГХ поряд зі структурними змінами ЛШ призводила до позитивної геометричної перебудови його камери. Необхідно відзначити, що під впливом лікування зменшилася загальна кількість пацієнтів із ГЛШ з 15 (78,9 %) до 9 (47,4 %) (χ² = 4,07, р < 0,05). При аналізі динаміки окремих типів ГЛШ виявлене зменшення кількості хворих із КГ і ЕГ відповідно з 7 (36,8 %) до 3 (15,8 %) і з 8 (42,1 %) до 6 (31,6 %), що, у свою чергу, призвело до збільшення числа пацієнтів із концентричним ремоделюванням та нормальною геометрією ЛШ відповідно з 3 (15,8 %) до 5 (26,3 %) і з 1 (5,3 %) до 5 (26,3 %). Зміни в геометрії ЛШ, що спостерігалися, можна пояснити одночасним зменшенням ІКДО і розмірів стінок ЛШ за рахунок більш вираженого зменшення останніх. Про це також свідчить зменшення величин ІР та збільшення КДО/ММ ЛШ відповідно на 6,4 (р < 0,01) і 13,6 % (р < 0,001) при зменшенні значень індексу сферичності ЛШ у кінці систоли на 6,1 % (р < 0,05).

У хворих на ГХ на фоні терапії поряд зі структурно-геометричним змінами ЛШ виявлене покращання його систолічної функції. Так, ФВ збільшилася на 4,7 % (р < 0,001) при початково нормальних її величинах в усіх пацієнтів. Разом із цим значення ІСІР збільшилися на 8,3 % (р < 0,001), що свідчить про покращання контрактильної функції міокарда. Подібні дані були отримані в дослідженні [4] після 6-місячного лікування аналогічною комбінацією препаратів, де в 73 % хворих із важкою АГ відмічалося покращання глобальної систолічної функції ЛШ.

Регрес ГЛШ супроводжувався поліпшенням ДФЛШ, про що свідчить збільшення величини відношення швидкостей раннього та пізнього діастолічного наповнення (Е/А) на 22,4 % (р < 0,01), а також зменшення коригованого часу ізоволюмічного розслаблення ЛШ на 18,0 % (р < 0,01). Ці зміни асоціюють зі зменшенням величини ІСЛП і збільшенням швидкості розслаблення ЗС ЛШ відповідно на 5,3 і 10,4 % (обидва р < 0,001) (табл. 2). Так, число пацієнтів із ГХ із дилатацією ЛП (розмір ЛП більше 4 см) вірогідно зменшилося з 15 (78,9 %) до 9 (47,4 %) (χ² = 4,07, р < 0,05). Відзначимо однакове кількісне зменшення ступеня ГЛШ і ГЛП, що характеризує паралелізм процесів поліпшення їх структурно-функціонального стану.

Зниження рівня АТ, розмірів стінок і порожнини ЛШ обумовлювали зменшення величини МС на 22,1 % (р < 0,001). При цьому ступінь зменшення значень МС визначався вихідним рівнем: коефіцієнт кореляції між зсувом даного показника та його початковим рівнем складав 0,80 (р < 0,05).

Отже, тривала антигіпертензивна терапія призводить до поліпшення систоло-діастолічної функції та регресу гіпертрофії ЛШ, що супроводжується змінами його електричної гомогенності.

Аналіз змін передсердної ЕКГ ВР у обстежених пацієнтів показав однакове кількісне зниження в цілому по групі частоти виявлення РПП і ППП на фоні терапії на 42,1 % (обидва р < 0,05). Відзначено зменшення часових параметрів передсердної ЕКГ ВР: часу фільтрованого зубця Р, тривалості низькоамплітудних сигналів на початку хвилі Р та більшою мірою різниці між часом фільтрованої і нефільтрованої хвилі Р відповідно на 9,3 % (12,1 мс, р < 0,01), 27,4 % (8,7 мс) та 50,3 % (10,9 мс, обидва р < 0,05) при відсутності вірогідних змін амплітудних показників (табл. 3). Враховуючи те, що показники передсердної ЕКГ ВР відображають разом із фрагментованою активністю передсердь їх структурну перебудову [2, 3], можна говорити про позитивний вплив терапії на електрофізіологічне ремоделювання ЛП. Аналогічні зміни виявлені при аналізі показників шлуночкової ЕКГ ВР. Так, частота реєстрації ППШ у хворих на ГХ літнього віку, що складала до лікування 42,1 %, зменшилася після терапії на 15,8 %. У свою чергу частота виявлення РПШ, що до початку лікування була низькою (10,5 %), після терапії зменшилася на 5,3 %. При аналізі окремих параметрів шлуночкової ЕКГ ВР відзначалося зменшення тривалості фільтрованого комплексу QRS на 6,5 % (6,5 мс, р < 0,001). Разом із цим після терапії не відзначалось вірогідних змін тривалості низькоамплітудних сигналів в ініціальній та термінальній частинах комплексу QRS. На відміну від передсердної ЕКГ ВР виявлена динаміка амплітудного показника: збільшення RMS20l на 43,6 % (9,7 мкВ, р < 0,01). Слід відмітити, що найбільш виражений ефект був отриманий у хворих із початково порушеною ЕКГ ВР із виявленими потенціалами передсердь і шлуночків. Це відображено в результатах кореляційного аналізу: чим більшими були початкові значення DFiP і DFQRS, тим більше вони зменшувалися під час лікування відповідно r = –0,47 і –0,45 (обидва р < 0,05). Дані результати свідчать про сприятливий вплив комбінованої антигіпертензивної терапії на проведення електричного сигналу по міокарду шлуночків. Беручи до уваги результати досліджень про прямий зв'язок між виявленою електричною негомогенністю міокарда у хворих із розвитком серцевих аритмій [1, 5], можна припустити, що досліджувана комбінація препаратів має кардіопротекторний ефект щодо виникнення порушень ритму серця.

Висновки

Тривала комбінована терапія препаратами Диротон та Нормодипін (компанія «Ріхтер Гедеон», Угорщина) є ефективною та безпечною у пацієнтів літнього віку з помірною АГ, цільовий рівень АТ досягнутий у 63 % обстежених. Антигіпертензивний ефект поєднаного прийому препаратів здійснюється за рахунок зменшення загальних периферичного та еластичного опорів артеріальної системи без змін частоти серцевих скорочень і ударного об'єму ЛШ. На фоні 6-місячного лікування відзначається зворотний розвиток ГЛШ (ІММ ЛШ зменшується на 17,1 %), поліпшуються систолічна та діастолічна функції ЛШ. Позитивні структурно-функціональні зміни міокарда асоціюють із покращанням його електричної гомогенності, що проявляється зменшенням числа пацієнтів із виявленими пізніми потенціалами передсердь і шлуночків відповідно на 42,1 і 15,8 %.