Газета «Новости медицины и фармации» 10 (416) 2012

За последние 10-15 лет благодаря широкому примению методов биохимического и иммунологического обследования в клинической наркологии существенно расширились представления об интимных механизмах поражений печени у больных, длительно злоупотребляющих алкогольными напитками. При этом не только в клиническом, но и в биохимическом плане прослежены четкие параллели прогрессирования нарушений обмена веществ и энергетического метаболизма при последовательном формировании патологии в виде жировой печени (стеатоза), алкогольного стеатогепатита, хронического алкогольного гепатита (ХАлГ), цирроза и фиброза печени. Так, была установлена существенная роль нарушений обмена оксида азота (NO) - универсального низкомолекулярного мессенджера внутриклеточных биохимических процессов в активации апоптоза у больных ХАлГ и алкогольным циррозом печени (ЦП). Показано, что в падении энергетического потенциала организма у больных алкогольными гепатопатиями кроме клинического имеет и вполне конкретное биохимическое выражение, заключающееся в снижении энергообеспеченности органов и тканей больных с хронической алкогольной интоксикацией (ХАИ) за счет существенного снижения содержания в крови основного макроэргического соединения – АТФ и уменьшения энергетического заряда клеточных систем вследствие разобщения окислительного фосфорилирования и переключения энергетического метаболизма на менее эффективный путь анаэробного гликолиза. Данное положение подтверждается также существенными изменениями со стороны изоферментного спектра ключевого энзима  анаэробного гликолиза – лактатдегидрогеназы (КФ 1.1.1.27) у больных с наличием ХАИ. Действительно, наряду с повышением общей активности данного фермента, отмечено существенное возрастание уровня его катодных «анаэробных» фракций – ЛДГ_4+5.

Весьма важные данные получены при изучении особенностей перекисного окисления липидов (ПОЛ) и функционального состояния системы антиоксидатной защиты (АОЗ) у пациентов с поражениями печени алкогольного генеза. По мере усугубления патологических изменений печеночной паренхимы происходит гиперактивация свободнорадикального окисления (СРО) на фоне постепенного падения активности ферментов системы АОЗ. Если у значительной части больных со стеатозом печени накопление в крови продуктов ПОЛ компенсируется активацией ферментов антиоксидантной защиты, в первую очередь каталазы (КТ), то у пациентов с прогрессирующим течением ХАлГ в крови существенно увеличено содержание как промежуточных (диеновых конъюгат – ДК), так и конечного (малонового диальдегида – МДА) продуктов липопероксидации на фоне угнетения ферментативной активности энзимов системы АОЗ, в особенности, супероксиддисмутазы (СОД). Таким образом, существенно нарушается соотношение ПОЛ/АОЗ, что обусловливает формирование оксидативного стресса [5, 13]. Эти данные подтвержаются также результатами изучения функционального состояния редокс-системы глутатиона: с увеличением степени морфологических и биохимических нарушений, характеризующих патологическое состояния паренхимы печени у больных с алкогольными гепатопатиями, неуклонно снижается содержание в крови и печеночной ткани восстановленого голутатиона и возрастает уровень неактивной формы данного биохимического субстрата – окисленного глутатиона, что сопровождается существенными сдвигами активности специфических ферментов редокс-системы глутатиона – глутатионтрансферазы, глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы. Эти данные полностью подтверждают реальность формирования и прогрессирования у больных с алкогольными гепатопатиями оксидативного стресса.

Важным достижением клинической наркологии является установление ведущей роли синдрома эндогенной «метаболической» интоксикации (СЭМИ) в патогенезе поражений печени алкогольной этиологии. Общая концепция СЭМИ была создана на основании многолетних экспериментальных исследований и клинических наблюдений выдающимся отечественным биохимиком проф. Л.Л. Громашевской [7]. Суть этой концепции заключается в том, что в больном организме, в особенности, при прогрессирующем характере течения патологии печени, существенно извращается сам ход нормальных (т.е. присущих здоровому организму) биохимических процессов. При этом в пораженной печени преобладают не синтетические (анаболические), а катаболические процессы. В результате патологической деструкции белковых молекул в печени образуются отсутствующие в норме патологические метаболиты, прежде всего, так называемые «среднемолекулярные пептиды» (СМП) – фрагменты (обломки) белковых молекул, содержащие в своем составе от 5-6 до 10-11 аминокислот. СМП обладают весьма выраженной токсичностью для клеток и тканей организма, именно они и обусловливают формирование эндогенной (метаболической) интоксикации [6].

Для клинической лабораторной практики важным является то обстоятельство, что СМП составляют 70-75% общего пула «средних молекул» (СМ), т.е. веществ средней молекулярной массы, т.е. от 300-800 до 5000 D [5]. Поэтому с использованием лабораторных методов определения уровня СМ, приемлемых для клинической практики, можно оценить интенсивность СЭМИ у больных с алкогольными гепатопатиями и другой патологии печени.

Из новых данных, касающихся изменений со стороны иммунного статуса у больных с хронической патологией печени алкогольного генеза следует отметить выявление выраженного угнетения функционального состояния макрофагальной фагоцитирующей системы, что документируется рядом адекватных тестов, в том числе при изучении фагоцитарной активности моноцитов переферической крови (ФАМ). Получены данные, касающиеся выраженных сдвигов со стороны цитокинового профиля крови (ЦПК), в особенности, при ХалГ и ЦП алкогольной этиологии. Принципиально полученные данные заключаются в гиперпродукции провоспалительных цитокинов (ЦК), в частности, фактора некроза опухоли - альфа (ФНП-α), интерлейкина 1–бета (ИЛ-1β) при относительной недостаточности содержания в крови противовоспалительного ЦК ИЛ-4. Дисбаланс ЦК крови больных с хронической патологией печени алкогольного генеза сопровождается также нарушениями со стороны интерферонового статуса (ИФС) организма пациентов, в частности, снижением активности сывороточного интерферона (СИФ) и содержания в сыворотке крови  α-интерферона (α-ИФН), а у части обследованных также γ-ИФН [8].

Исходя из данных, которые охарактеризованы выше, авторами данной статьи на протяжении ряда лет проводится изучение эффективности иммунотропных и метаболически активных препаратов в комплексной терапии и медицинской реабилитации больных хронической патологией печени алкогольного генеза. При этом в серии научных исследований была выявлена высокая эффективность  лекарственных препаратов на основе янтарной кислоты (реамберин), современных кремнеземных энтеросорбентов, препаратов, содержащих активные  аминокислоты (L-глутамина L-аргинин) и др.

Реамберин – инфузионный препарат с детоксицирующим, антигипоксическим, антиоксидантным, гепато-, нефро- и кардиопротекторным действием [1]. Главный фармакологический эффект реамберина обусловлен наличием в его составе 1,5% соли янтарной кислоты – сукцината натрия, который способен усиливать компенсаторную активацию аэробного гликолиза, активировать метаболические процессы в цикле Кребса и, вследствие этого, увеличивать внутриклеточный фонд макроэргических соединений – АТФ и креатинфосфата [10, 12]. Реамберин способен также активировать антиоксидантную систему ферментов и тормозить процессы липопероксидации, проявлять мембраностабилизирующее действие [1, 10]. Авторами данной статьи реамберин был впервые введен в клиническую практику в клинической психиатрии и наркологии [9]. При этом установлено, что при лечении эндогенных психозов в полной мере реализуются все основные фармакологические свойства этого препарата: его детоксицирующее, антиоксидантное, органо- и цитопротекторное действие, направленное на восстановление метаболизма гепатоцитов, нормализацию функциональной активности нейронов головного мозга, паренхимы печени и почек [9].

Включение реамберина в лечебный комплекс токсических гепатопатиях алкогольного генеза способствует достоточно быстрой ликвидацией СЭМИ, что проявляется клиническим улучшением состояния больного, нормализацией функциональной активности паренхимы печени, а в лабораторном (биохимическом) плане – снижением содержания в сыворотке крови СМ в 2,3 раза и более по отношению к исходному  уровню данного показателя. Одновременно отмечается улучшение иммунного статуса больных ХАлГ и ЦП алкогольной этиологии, что характеризуется снижением исходно повышенной концентрации циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), в том числе их наиболее патогенных (токсигенных) средне- и мелкомолекулярных фракций. У больных острым алкогольным гепатитом (ОАГ) назначение реамберина способствует сокращению продолжительности периода расстройств сознания делириозного характера и существенно уменьшает показатель летальности. Было, также, установлено, что эффективность реамберина повышается при одновременном назначении больным кремнеземных энтеросорбентов. Наш клинический опыт показывает, что при тяжелом течении поражений печени алкогольной этиологии, в том числе развитии ОАГ, введение реамберина целесообразно первые 2-3 суток лечения осуществлять двухкратно с интервалом 10-12 часов. Назначают по 400 мл препарата; в дальнейшем, по мере улучшения состояния больного, переходят на однократное введение реамберина в количестве 400 мл в сутки. Следует предостеречь от быстрого введения препарата, что может способствовать возникновению нежелательных побочных реакций. Оптимальным является внутривенное капельное введение реамберина со скоростью 25-30 капель в 1 минуту. Естественно, что при явлениях обезвоживания, введение реамберина дополняется назначением кристаллоидов, а при необходимости  - глюкозо-солевых растворов. При правильном введении реамберина нами не отмечено побочных эффектов от его назначения. Следует, также отметить, что в настоящее время реамберин – единственный инфузионный препарат, зарегистрированный  в Украине, который в качестве основного действующего фактора включает соль янтарной кислоты (сукцинат). Поэтому применение реамберина наряду с детоксикацией обеспечивает улучшение показателей энергетического метаболизма у больных, что, в частности, документируется повышением в ходе лечения содержания в крови пациентов макроэргических соединений, в первую очередь АТФ.

При разработке конкретной программы  коррекции метаболических нарушений у больных хронической патологией печени алкогольного генеза, наше внимание привлекла перспективность использования энтеросорбентов, созданных на основе активированного оксида кремния (SiO₂), поскольку авторы данной статьи располагают многолетним опытом применения кремнеземных энтеросорбентов в клинической практике, в том числе при хронической патологии гепатобилиарной системы (ГБС) и убедились в достаточно высоком клиническом эффекте производных кремния и отсутствии каких-либо побочных эффектов от их применения, в том числе в наркологической и психиатрической практике.

Из многочисленных позитивных эффектов энтеросорбции при патологии ГБС, в том числе алкогольного генеза, следует подчеркнуть следующие: поглощение энтеросорбентом разнообразных токсических веществ, попадающих в желудочно-кишечный тракт извне, а также выделяющихся с пищеварительными соками, либо образующихся непосредственно в кишечном канале вследствие действия патологически изменённой в результате дисбиоза микрофлоры (индол, скатол и др.), обволакивающий и цитопротекторный эффект, модификация химического состава кишечного содержимого, неблагоприятная для размножения патогенной и условно-патогенной микрофлоры, что существенно снижает уровень эндотоксинемии, представляющей негативный фактор для функциональной активности гепатоцитов; избирательное поглощение желчных пигментов – дериватов билирубина, холестерина, свободных и связанных желчных кислот, что способствует уменьшению выраженности синдрома внутрипечёночного холестаза [11].

Установлено также, что энтеросорбенты, оставаясь в ходе лечения в просвете кишечника, не всасываясь, и не имея поэтому собственной фармакодинамики, тем не менее, оказывают мощное дистантное (системное) воздействие на весь организм, устраняя при этом нарушения липидного обмена, подавляют чрезмерно выраженную системную воспалительную реакцию, способствуют компенсации всех звеньев иммунной системы и оптимизируют функциональную активность внутренних органов [3].

В настоящее время из достаточно обширной группы кремнеземных энтеросорбентов, мы отдаём предпочтение препарату аэросилу, известному в Украине под коммерческим названием «Белый уголь» (не совсем, впрочем, удачным, поскольку никакого угля в его составе не содержится) [4]. 1 таблетка указанного препарата содержит 210 мг SiO₂и микрокристаллическую целлюлозу. Добавление целлюлозы имеет существенно значение для лечения, поскольку препятствует возникновению запоров у больных, получающих препарат [4].

Клинический опыт показывает, что включение «Белого угля» в комплекс лечения алкогольных гепатопатий весьма полезно в патогенетическом плане, поскольку способствует четко выраженному снижению уровня СМ и продуктов ПОЛ (МДА, ДК) в сыворотке крови, что свидетельствует о ликвидации СЭМИ и снижении интенсивности синдрома оксидативного стресса. «Белый уголь» целесообразно назначать внуть взрослым пациентам по 2-3 таблетки 3-4 раза в день в течение первых 4-6 суток проводимой терапии, после чего доза может снижаться в 1,5-2 раза. У больных с ЦП алкогольной этиологии при наличии варикозно расширенных вен пищевода мы применяем данный препарат в виде порошка, который образует суспензию в водных растворах, поскольку отдельные пациенты отмечают, что им трудно глотать таблетированный препарат.

Большинство пациентов отмечают улучшение своего самочувствия в течение ближайших 4-6 дней с момента начала лечения. При необходимости курсы энтеросорбции с использованием кремнеземных энтеросорбентов, в частности, «Белого угля», можно повторять с интервалом 3-4 недели.

L-глутамина L-аргинин – отечественный препарат, который имеет коммерческое название «Глутаргин» [2].  По химическому строению он представляет собой соль L-аргинина и глутаминовой кислоты. Препарат активирует превращение аммиака в мочевину в орнитиновом цикле мочевинообразования (цикле Кребса-Генселейта); активирует связывание аммиака глутаминовой кислотой с образованием глутамина; оказывает позитивное влияние на состояние ядерного аппар гепатоцитов: способствует повышению уровня ДНК в печени и крови в 4,4-4,6 раза соответственно. На фоне лечения глутаргином содержание общего белка как в печени, и в сыворотке крови повышается по сравнению с нелеченным контролем 1,5 раза [2]. Показано, что применение глутаргина предотвращает развитие жировой дистрофии печени, снижает содержание свободных жирных кислот и общих липидов. Глутаргин восстанавливает процесс эстерификации холестерина: содержание свободного холестерина в крови снижается в 4,5 раза на фоне повышения уровня эфиров холестерина в 2 раза; нормализует содержание свободного холестерина печени [2]. Установлено улучшение показателей сопряжения дыхания окислительного фосфорилирования в митохондриях печени под влиянием глутаргина. Препарат способствует первичному накоплению клеточной энергии виде креатинфосфата. В эксперименте и в клинике глутаргин достоверно снижает уровень продуктов ПОЛ и повышает защитную функцию эндогенной антиоксидантной системы.Препарат снижает активность цитолитических ферментов АлАТ и АсАТ., стабилизирует мембраны гепатоцитов за счет уменьшения интенсивности ПОЛ и устранения цитолиза. Глутаргин способствует оптимизации транспорта кислорода и потребления в тканях;способствует повышению устойчивости организма к гипоксии; за счет нормализации обмена аммиака глутаргин нормализует щелочной запас крови [2].

L-аргинин, который входит в состав глутаргина, является донором оксида азота (NO)-эндотелий-релаксирующего фактора, что обусловливает увеличение артериального кровотока в печени, уменьшение венозного сопротивления в системе портальной вены и улучшение микроциркуляции в печени [2].

Включение глутаргина в комплексную терапию больных ОАГ способствует более благоприятному течению заболевания, что обусловлено снижением уровня аммиака, нормализацией уровня билирубина, общего белка и нивелированием цитолитического синдрома. Глутаргин противодействует хронизации процесса (элементы фиброза в печени в исследуемой группе встречались в 2 раза реже, чем в контроле) [2].

У больных с ЦП алкогольной этиологии применение глутаргина приводит к уменьшению концентрации аммиака, нормализации белкового обмена, уровня билирубина, устранению цитолитического синдрома, воспалительного процесса в печени и холестаза, что приводит к эффективному купированию клинических признаков печеночной энцефалопатии.

Глутаргин также проявляет высокую эффективность при лечении гепатитов различного генеза у наркоманов. На фоне терапии данным препаратом активно, без нежелательных побочных реакций купируются проявления острого гепатита, несмотря на наличие в анамнезе у пациентов хронического токсического гепатита.

При тяжелых поражениях печени глутаргин вводится в виде 4% раствора по 25-30 мл 2 раза в сутки внутривенно капельно. При наличии признаков печеночной энцефалопатии доза глутаргина может быть повышена до 40-50 мл 2 раза в сутки. В дальнейшем снижают дозировку препарата в зависимости от достигнутого эффекта. При поражениях печени средней тяжести глутаргин назначается в виде таблеток или порошка. В наркологической практике согласно нашим разработкам принято предложение в качестве начальной пероральной дозы глутаргина вводить 0,75-1,0 г препарата 3-4 раза в день. В дальнейшем, по мере улучшения клинического состояния пациента, доза глутаргина снижается до 0,25-0,5 г 3-4 раза в день, причем рекомендуется в периоде медицинской реабилитации продолжать пероральный прием глутаргина на протяжении   3-4 недель.

Таким образом, данные, полученные в результате многолетних исследований и клинических наблюдений, позволяют считать, что применение современных препаратов иммунотропного и метаболически активного действия, в комплексе лечения и медицинской реабилитации больных с патологией психиатрического и наркологического профиля является патогенетически обоснованным и клинически перспективным.