Газета «Новости медицины и фармации» 16(222) 2007

В возникновении многих обострений ХБ/ХОЗЛ важная роль отводится инфекции. С этой точки зрения практический врач должен уметь определить показания к назначению антибиотиков (АБ) больному с обострением ХБ/ХОЗЛ, для чего важно знать основные симптомы обострения.

Обострение ХОЗЛ характеризуется нарастанием одышки, числа свистящих хрипов, усилением кашля, увеличением продукции мокроты и повышением ее гнойности, появлением заложенности в грудной клетке, периферических отеков [20]. Эти симптомы условно можно разделить на основные и дополнительные. К основным симптомам относятся: усиление кашля, увеличение объема мокроты, появление гнойной мокроты, к дополнительным — лихорадка, усиление кашля, усиление хрипов в легких, увеличение частоты дыхания или частоты сердечных сокращений на 20 % по сравнению с исходной. Наличие у больного гнойной мокроты (появление или усиление гнойности) или увеличение ее количества, а также признаки дыхательной недостаточности свидетельствуют о высокой бактериальной нагрузке слизистых оболочек бронхиального дерева, что позволяет расценивать данную ситуацию как инфекционное обострение ХБ/ХОЗЛ. У амбулаторных больных ХБ/ХОЗЛ отмечается тесная корреляция между гнойностью мокроты и наличием в ней микроорганизмов. Поэтому в клинической практике наличие гнойной мокроты остается основным клиническим маркером инфекционного обострения ХОЗЛ. Показанием к назначению АБ больным ХОЗЛ считается диагностика инфекционного обострения, отвечающая критериям N.R. Anthoniesen [1, 2].

Эффективность антибактериальных препаратов прямо пропорциональна тяжести обострения заболевания и максимально выражена при обострении І типа, т.е. при наличии трех основных симптомов: усиление кашля, одышки, увеличение количества или появление гнойной мокроты (эффективность антибиотикотерапии в таких случаях — 63 %, а плацебо — только 43 %). Показанием для назначения АБ может быть также наличие двух из вышеперечисленных признаков (II тип обострения), но обязательным симптомом при этом должна быть гнойная мокрота. Назначение антибиотиков при ХБ/ХОЗЛ обосновано, так как на 77 % снижает cмертность в ближайшем периоде, на 53 % уменьшает риск неудач в терапии обострений ХОЗЛ и на 44 % уменьшает гнойность мокроты [3]. У больных с легкими обострениями ХОЗЛ антибиотики не влияют на эффективность лечения, так как не все обострения имеют бактериальную природу [4]. В этом плане очень важным является понимание того, что бронхообструктивный синдром (сухой надсадный кашель, наличие трудноотделяемой мокроты, сухие свистящие хрипы и т .д.) не является показанием к назначению АБ.

Наибольшее значение при обострении ХОЗЛ имеют Haemophilus influenzaе, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis, а также атипичная флора.

Роль S.pneumoniae и H.influenzae у больных ХОЗЛ известна давно. В 54,2 % случаев при наличии слизистой мокроты и в 90 % при наличии гнойной мокроты выделяются патогенные микроорганизмы. В 90 % всех положительных культур присутствуют S.pneumoniae и H.influenzae [4, 12].

H.influenzae, являющаяся наиболее типичным патогеном, выделяемым у больных с обострением хронического бронхита, продуцирует различные субстанции, которые оказывают повреждающее действие на некоторые звенья местной защиты легких. К таким эффектам относятся: снижение мукоцилиарного клиренса, повышенная продукция слизи, локальное разрушение иммуноглобулинов, угнетение фагоцитарной активности нейтрофилов и альвеолярных макрофагов, повреждение трахеобронхиального эпителия. Все вышеуказанные воздействия повышают микробную колонизацию респираторных слизистых, что в сочетании с мукоцилиарной недостаточностью способствует развитию инфекционного воспалительного процесса [5].

Значение такого возбудителя, как Moraxella catarrhalis, установлено относительно недавно. Анализ литературных данных показал, что у 54,6 % всех больных с инфекцией, вызванной М.catarrhalis, был установлен диагноз ХОЗЛ [5].

Роль атипичных возбудителей (Mycoplasma рneumoniae, Сhlamydia рneumoniae) не столь значительна. По данным некоторых исследователей, эти возбудители встречаются в 7 % случаев [2, 8].

Среди больных с показателями ОФВ₁ (объем форсированного выдоха за 1 секунду) более 50 % от должных этиологическим фактором инфекционного обострения почти в половине случаев оказались S.pneumoniae и St.аureus (46,7 %). По мере ухудшения бронхиальной проходимости (ОФВ₁ — от 35 до 50 % от должного) удельный вес S.pneumoniae и St.аureus составлял 26,7 %, а при ОФВ₁ ниже 35 % от должного уменьшался до 23,1 %. Частота выделения из мокротыH.influenzae и М.catarrhalis была приблизительно одинаковой среди больных с различной выраженностью бронхиальной обструкции. При тяжелом течении заболевания (у больных с выраженными нарушениями функции внешнего дыхания) возрастает этиологическая роль грамотрицательных микроорганизмов: семейство Enterobacteriacеae, Pseudomonas aeruginosaе. Эти возбудители часто встречаются на поздних стадиях заболевания. Фактором, имеющим достоверную связь с инфекцией синегнойной палочки, является показатель ОФВ₁ менее 50 % [4]. У таких пациентов грамотрицательные возбудители вызывают 48,2 % всех бактериальных обострений [1, 2, 6]. Авторы предлагают рассматривать снижение ОФВ₁ менее 50 % в качестве прогностического показателя и фактора высокого риска инфекции Pseudomonas aeruginosaе и H.influenzae.

В подавляющем большинстве случаев антибиотикотерапия при ХОЗЛ назначается эмпирически. Одним из предложенных подходов к антимикробной терапии у таких больных является классификация обострений хронического бронхита международной группы специалистов по легочным и инфекционным заболеваниям [6]. Эта классификация разработана с учетом риска, возраста, функциональных особенностей больных. Она позволяет предположить причинный фактор, рекомендовать оптимальную антимикробную терапию и значительно снизить шанс неудачи терапии обострений ХОЗЛ. На выбор антибиотика при обострении ХБ влияют: клиническая ситуация, активность препарата против основных (наиболее вероятных в данной ситуации) возбудителей инфекционного обострения ХБ/ХОЗЛ, вероятность антибиотикорезистентности, влияние АБ на частоту и тяжесть последующих обострений, фармакокинетика препарата (проникновение в мокроту и бронхиальный секрет, время полувыведения и т.д.), взаимодействие с другими медикаментами, режим дозирования, побочные эффекты, стоимостные показатели.

Целью антибиотикотерапии является эрадикация возбудителя [7], поскольку показано, что степень эрадикации этиологически значимых микроорганизмов определяет клиническую эффективность антибактериальной терапии, продолжительность ремиссии, сроки наступления рецидива, влияет на стоимость лечения и риск развития антибиотикорезистентности. При принятии решения о назначении АБ большое значение имеет выбор оптимального для данного пациента антибактериального препарата. При этом следует:

— ориентироваться на спектр основных возбудителей;

— оценивать тяжесть обострения;

— учитывать вероятность этиологической роли того или иного микробного патогена в конкретной клинической ситуации;

— принимать во внимание вероятность региональной резистентности микроорганизмов;

— помнить о безопасности АБ;

— принимать во внимание удобство его применения;

— по возможности учитывать стоимостные показатели.

Адекватная антибиотикотерапия при бактериальном обострении ХБ/ХОЗЛ не только уничтожает возбудителей, но и предупреждает развитие последующих обострений [8].

В настоящее время главной задачей клинициста является выбор адекватного антибиотика с учетом антибиотикорезистентности большинства микроорганизмов. Основной проблемой резистентности H.influenzaе является ее устойчивость к бета-лактамным антибиотикам за счет продукции бета-лактамаз. К сожалению, уровень продукции бета-лактамаз в Украине не определялся, поэтому мы можем только ориентироваться на международные и российские данные, свидетельствующие о том, что частота выявления бета-лактамазопродуцирующих штаммов H.influenzaе в некоторых странах достигает 38 %. По данным российских ученых, она не превышает 4 %.

Выбор клинициста в основном распределяется между тремя группами препаратов: бета-лактамами, макролидами и фторхинолонами.

Растущая резистентность пневмококка практически ко всем группам антибиотиков связана не с продукцией ферментов, разрушающих бета-лактамное кольцо АБ, а с модификацией синтеза белка клеточной стенки. Проблемы, связанные с резистентностью к пенициллину и другим бета-лактамам, были выявлены также в российском исследовании ПеГАС (начато в 1999 г.), в котором изучалась устойчивость S.рneumoniae, H.influenzae и S.pyogenes к различным антибиотикам. По результатам фазы Б этого исследования частота умереннорезистентных и резистентных штаммов S.рneumoniae к ко-тримоксазолу составила 29 и 11,7 %, к пенициллину — 6,9 и 1,2 %, тетрациклину — 4,8 и 24,8 %, цефтриаксону — 0,9 и 1,1 %, кларитромицину — 0,3 и 6,1 %, азитромицину — 0,2 и 6,2 %, респираторным фторхинолонам — 0 и 0,1 %. Данные свидетельствуют, что все три класса препаратов, необходимых для лечения обострений ХОЗЛ (аминопенициллины, современные макролиды и респираторные фторхинолоны), остаются достаточно активными [8, 9]. Что касается тетрациклина и ко-тримоксазола, то, по мнению Р.С. Козлова (2007), эти антибиотики утратили свое значение в пульмонологической практике.

Резистентность М.catarrhalis связана с ее устойчивостью к незащищенным бета-лактамам (пенициллину, ампициллину, амоксициллину, некоторым цефалоспоринам), так как более 90 % штаммов этого микроорганизма продуцируют бета-лактамазы. Преодоление этой резистентности достигается использованием комбинации бета-лактамов с ингибиторами бета-лактамаз.

В помощь практическому здравоохранению издан новый приказ МЗ Украины № 128 от 19.03.2007 [10], четко расписывающий эмпирическую терапию инфекционного обострения ХОЗЛ. С целью выбора оптимального АБ целесообразно стратифицировать пациентов в зависимости от тяжести обострения.

При нетяжелом обострении у пациентов моложе 65 лет с частотой обострений меньше 4 раз в год, при отсутствии сопутствующих заболеваний и ОФВ₁ больше 50 % от должного наиболее значимыми микроорганизмами являются H.influenzae, S.рneumoniae и М.catarrhalis или атипичная флора. Препаратами выбора у этой группы больных считаются аминопенициллины (амоксициллин) или современные макролиды. При неэффективности бета-лактамов или аллергии к ним в качестве альтернативных препаратов назначаются респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин).

У пациентов старше 65 лет с частотой обострений более 4 раз в год, с наличием сопутствующих заболеваний, показателями ОФВ₁ в пределах 50–30 % от должного с наибольшей вероятностью основными возбудителями является грамотрицательная флора (H.influenzae, Enterobacteriacеae) или S.рneumoniae. Поэтому в качестве выбора должен использоваться защищенный аминопенициллин (амоксициллин/клавулановая кислота) или цефалоспорин II поколения в таблетированной форме. В качестве альтернативного препарата рекомендуются респираторные фторхинолоны. В настоящее время респираторные фторхинолоны рекомендованы в качестве альтернативных препаратов у большинства больных ХБ/ХОЗЛ.

Амоксициллин/клавулановая кислота имеет ряд преимуществ при обострении ХБ/ХОЗЛ, прежде всего при наличии H.influenzae, продуцирующих бета-лактамазу (частота этих штаммов в некоторых регионах достигает 30 %). Кроме того, амоксициллин/клавулановая кислота оказывается эффективной в отношении S.рneumoniae с низкой чувствительностью к пенициллину. Такая активность обусловлена оптимальными фармакокинетическими и фармакодинамическими параметрами препарата, позволяющими создавать высокую подавляющую концентрацию для резистентного S.рneumoniae. Особенно этот эффект выражен при использовании амоксициллин/клавулановой кислоты в дозе 875/125мг [1, 2].

Поскольку основной задачей лечения ХОЗЛ является снижение частоты и выраженности обострений, то очень важным моментом в выборе АБ является влияние препарата на данные параметры. В многоцентровом ретроспективном когортном анализе Сандры Адамс [11] оценивали частоту рецидивов в течение 2 недель после окончания терапии инфекционного обострения ХОЗЛ различными АБ. В исследовании было показано значительное достоверное снижение частоты рецидивов ХОЗЛ на фоне лечения амоксициллин/клавуланатом (рис. 1).

В исследовании G. Berghi и соавт. [12] оценивалась клиническая бактериологическая эффективность амоксициллин/клавуланата и азитромицина (рис. 2). Была продемонстрирована более выраженная эрадикационная способность амоксициллин/клавулата у пациентов с инфекционным обострением ХБ.

Специальная группа экспертов ВОЗ, специализирующихся по разработке рекомендаций для применения АБ, расценивает амоксициллин/клавулановую кислоту как препарат выбора при лечении пациентов с обострением ХБ/ХОЗЛ [13].

При снижении ОФВ₁ ниже 30 % от должных величин, частых приемах антибиотиков (чаще 4 раз в год), применении глюкокортикостероидов, декомпенсации сопутствующей патологии удельный вес вышеназванных бактерий снижается и увеличивается доля грамнегативных бактерий, в частности различных видов Enterobacteriacеae, Pseudomonas aeruginosaе. Значительно чаще выявляются штаммы H.influenzae, продуцирующие бета-лактамазу. В данной ситуации рекомендовано использовать фторхинолон II поколения ципрофлоксацин или респираторные фторхинолоны (левофлоксацин в больших дозах), возможно применять бета-лактамы с антисинегнойной активностью (цефтазидим, цефоперазон, цефепим) в комбинации с аминогликозидом (лучше амикацином).

Для оценки эффективности антибактериальной терапии, проводимой на амбулаторном этапе, мы изучили спектр назначенных антибиотиков в качестве препаратов первого ряда у 128 больных ХОЗЛ, лечившихся в отделении клинической пульмонологии городской клинической больницы № 17 в 2007 году. Оказалось, что до поступления в стационар пациентам назначались следующие АБ: цефтриаксон — 27 %, амоксициллин/ клавулановая кислота — 25 %, макролиды — 11 %, бисептол — 9 %, пенициллины — 8 %, цефазолин — 4 %, доксициклин — 2 %, респираторные фторхинолоны, левомицетин, гентамицин — по 1 % (рис. 3).

Из рис. 3 видно, что использованы препараты десяти групп (вместо трех). У большинства пациентов необоснованно часто использован цефтриаксон на амбулаторном этапе. Препарат обладает высокой активностью против грамотрицательных энтеробактерий, гемофильной палочки, пневмококков, стрептококков. Использовать его на амбулаторном этапе нецелесообразно. Все еще назначаются препараты, не рекомендованные для лечения больных ХОЗЛ:

— ко-тримоксазол — значительный уровень резистентности микроорганизмов к нему, высокая частота побочных эффектов;

— тетрациклины — высокий уровень антибиотикорезистентности;

— гентамицины — не активны в отношении S.рneumoniae, слабое проникновение в легочную ткань, нефро- и ототоксичность;

— цефалоспорины 1-го поколения — не активны в отношении грамотрицательной флоры, к которой относится и H.influenzae. [1].

Поскольку в клинической практике широко распространено использование современных макролидов, есть необходимость в объяснении некоторых аспектов, что позволит более обдуманно назначать АБ. Действительно, внутри класса макролидных антибиотиков кларитромицин и азитромицин более эффективны в отношении H.influenzae в сравнении с другими представителями этого класса. Однако, если проанализировать данные различных исследований по чувствительности данного возбудителя к этим препаратам и частоте достигнутой эрадикации, то оказывается, что и азитромицин, и кларитромицин значительно уступают по антигемофильной активности бета-лактамным антибиотикам [12, 14, 15].

Таким образом, согласно приказу № 128 от 19.03.2007 г. для лечения инфекционного обострения ХБ/ХОЗЛ рекомендовано использовать препараты трех групп: бета-лактамы, макролиды, фторхинолоны. Препаратами первой линии являются аминопенициллины, защищенные аминопенициллины, цефалоспорины ІІ поколения. При неэффективности препаратов первого ряда необходимо использовать респираторные фторхинолоны. При лечении больных ХБ/ХОЗЛ на амбулаторном этапе все еще используются недостаточно эффективные препараты, что приводит к неудачам в лечении и к госпитализации пациентов. Знание современных рекомендаций по использованию антибактериальной терапии в лечении больных ХБ/ХОЗЛ позволит избежать ошибок в лечении этой группы пациентов.