Газета «Новости медицины и фармации» 16(222) 2007

Значительное количество исследований последних лет, проводимыx специалистами различного профиля, посвящено изучению патогенеза, диагностике и лечению ряда заболеваний, обусловленных метаболическими нарушениями (ожирение, сахарный диабет (СД), метаболический синдром (МС), неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), в том числе неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), холестероз желчного пузыря (ХЖП) и др.) (И.Е. Чазова и соавт., 2006; Л.Б. Лазебник и соавт., 2005; Харченко и соавт., 2006).

Учитывая схожесть патогенетических механизмов этих патологических процессов, целесообразен поиск лекарственных средств, обладающих универсальностью действия, минимальными побочными эффектами, а также синергизмом и потенцированием действия других лекарственных средств, используемых при лечении метаболических нарушений.

МС отражает набор факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), основу которого составляет инсулинорезистентность (ИР).

Распространенность МС, по данным разных авторов, составляет 5–20 %.

В связи с тем, что МС представляет собой комплекс метаболических нарушений, патогенетически связанных между собой, чрезвычайно сложно определить первопричину в патогенезе МС.

Компенсаторные возможности организма также генетически детерминированы и зависят от факторов внешней среды. Из таких факторов наиболее важными и способствующими развитию МС являются избыточное употребление пищи, содержащей жиры, и низкая физическая активность.

Если масса потребляемого жира превосходит возможности организма по его окислению, происходит развитие и прогрессирование ожирения, насыщенные жирные кислоты, в избытке поступающие с пищей, вызывают структурные изменения фосфолипидов клеточных мембран и нарушение экспрессии генов, контролирующих проведение инсулина в клетку. Кроме того, жиры более калорийны, поэтому при употреблении жиров организм получает в 2 раза больше калорий. Снижение физической активности — второй по значимости после переедания фактор, способствующий развитию ожирения и ИР.

Концепция ИР при МС унифицирована и расширена в общеизвестной публикации G.M. Reaven (1988), в лекции по случаю присуждения медали Бантинга. Reaven постулировал, что ИР и компенсаторная гиперинсулинемия предрасполагают к развитию метаболической триады — артериальная гипертензия (АГ), гиперлипидемия (ГЛ) и СД, лежащей в основе большинства ССЗ.

Ожирение не было им включено в первоначальный список состояний, связанных с ИР, но он указывал, что ожирение коррелирует с гиперинсулинемией и АГ. Термин «метаболический синдром» в настоящее время упрочил свои позиции в медицинской литературе благодаря признанию Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Третьему докладу Национальной образовательной программы CLIJA по холестерину (ATP III) (Л.А. Звенигородская и соавт., 2007).

Бурный рост распространенности ожирения и СД II типа способствует прогрессированию атеросклероза вследствие дислипидемии, АГ и, следовательно, повышает смертность от ССЗ. Не случайно МС был назван J. Kaplan (1989) «смертельным квартетом» (ожирение — СД — АГ — атеросклероз), позже трансформировавшимся в «смертельный секстет» (G. Enzi, 1994).

МС — комплекс многих сцепленных на биохимическом и физиологическом уровне факторов, обусловливающих чрезвычайно высокий суммарный риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) и других заболеваний, связанных с атеросклерозом. Три его обязательных маркера — абдоминальное ожирение, АГ, ГЛ — в подавляющем большинстве случаев сопряжены с ИР тканей.

Варианты клинического течения МС:

— абдоминальное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) и ГЛ;

— абдоминальное ожирение и гиперлипидемии без явных признаков нарушения углеводного обмена;

— абдоминальное ожирение и НТГ без признаков ГЛ;

— абдоминальное ожирение и гипергликемия натощак без признаков нарушения липидного обмена.

Рабочие критерии экспертов Национального института здоровья США (Adult Treatment Panel III, ATP III), опубликованные в 2001 г., в большей степени отвечают клиническим нуждам и эпидемиологическим требованиям. Выделены следующие основные компоненты МС:

1) ОТ > 89 см для женщин и > 102 см для мужчин;

2) уровень ТГ > 150 мг/дл (1,69 ммоль/л);

3) содержание ХС ЛПВП < 50 мг/ дл (1,29 ммоль/л) для женщин и < 40 мг/дл (1,04 ммоль/л) для мужчин;

4) САД выше 135 мм рт.ст. и/или ДАД выше 85 мм рт.ст.;

5) содержание глюкозы натощак > 110 мг/дл (6,1 ммоль/л).

Диагноз МС устанавливается при наличии трех или более указанных признаков.

Сравнительная характеристика критериев АТР III и ВОЗ представлена в табл. 1, 2.

Раздел «Нарушения регуляции углеводного обмена» (НРУО) впервые был включен в диагностические стандарты нарушений углеводного обмена ВОЗ в 1998 г. К НРУО относят нарушение гликемии натощак, НТГ и постпрандиальную (после приема пищи) гипергликемию. Диагностические критерии для различных категорий представлены в табл. 3.

Для своевременного выявления СД комитет экспертов ВОЗ (1998) рекомендует проводить обследование всех пациентов старше 45 лет на уровень глюкозы, содержащейся в крови, каждые 3 года, а также пациентов более молодого возраста при наличии у них ожирения, наследственной отягощенности по СД, этнической/расовой принадлежности к группе высокого риска, гестационного диабета в анамнезе, АГ, ГЛ, выявленной ранее НТГ или высокой гликемии натощак, а также в случае рождения ребенка весом более 4,5 кг.

Диагностические критерии СД (ВОЗ, 1998) представлены в табл. 4.

ИР — снижение чувствительности инсулинозависимых тканей к действию инсулина. Это состояние характеризуется недостаточным биологическим ответом клеток и тканей на инсулин при его достаточной концентрации в крови. Выделяют периферическую и печеночную ИР.

Причиной возникновения периферической ИР является уменьшение поглощения глюкозы поперечно-полосатыми мышцами и жировой тканью, а также уменьшение синтеза в них гликогена и жира. Печеночная ИР приводит к увеличению продукции глюкозы печенью преимущественно за счет глюконеогенеза, в меньшей степени — за счет распада гликогена.

В настоящее время установлено, что ИР связана с дисфункцией эндотелия, в том числе продукцией оксида азота (Л.А. Звенигородская и соавт., 2007). Инсулин обладает сосудистым протективным эффектом, способствует высвобождению оксида азота эндотелиальными клетками и инсулинобусловленной вазодилатации. При наличии ИР происходит снижение продукции оксида азота, вследствие чего формируется повышенная чувствительность сосудистой стенки к действию сосудосуживающих веществ , нарушаются процессы эндотелийзависимой вазодилатации, свободные жирные кислоты угнетают активность NO-синтетазы. В дальнейшем с увеличением веса и усугублением ИР происходит увеличение выраженности гиперинсулинемии и гиперлептинемии, что способствует повышению активности симпатической нервной системы, задержке натрия и воды и как следствие — повышению АД.

Как известно, инсулин стимулирует продукцию ингибитора активатора плазминогена (ИАП-1), который подавляет процессы фибринолиза. При таких состояниях, как ИР, гиперинсулинемия, гипертриглицеридемия, АГ, СД II типа, уровень ИАП-1 повышается, приводя к нарушениям в системе фибринолиза.

В настоящее время НАЖБП признана самым распространенным в популяции заболеванием печени, обычно поражающим больных средних лет с избыточной массой тела, страдающих СД и/или ГЛ, обращающихся за медицинской помощью с жалобами, не связанными с заболеванием печени, и почти всегда имеющих бессимптомную гепатомегалию. Биопсия печени является наиболее специфичным и чувствительным диагностическим методом выявления заболевания, позволяющим одновременно оценить и прогноз болезни.

Ожирение — тесно связанное с МС и НАЖБП состояние; большинство пациентов с этим заболеванием имеют превышение ИМТ на 10–40 %, хотя до 25 % больных могут не страдать ожирением, но иметь четкие лабораторные доказательства ИР. Высокая степень ожирения и тяжесть ИР увеличивают риск развития НАСГ.

Патологическое (II–III ст.) ожирение в 95–100 % случаев сочетается с развитием жировой дистрофии и в 20–47 % случаев — с НАСГ.

СД II типа (или НТГ) ассоциируется с НАЖБП в 75 % случаев: у 60 % больных верифицируется жировая дистрофия, у 15 % — НАСГ.

С развитием НАЖБП ассоциируется и целый ряд нарушений липидного обмена: ГЛ диагностируется у 20–80 % больных НАСГ.

Особняком стоит НАСГ, связанный с приемом лекарств, синдромом избыточной бактериальной пролиферации в тонкой кишке, синдромом нарушенного всасывания, воспалительными заболеваниями кишечника, хирургическими вмешательствами на тонкой кишке, голоданием, полным парентеральным питанием и т.д., то есть вторичный НАСГ (П.О. Богомолов, Г.В. Цодиков, 2006).

Безусловный интерес в аспекте МС представляет и ХЖП. По заключению У. Лейшнера, ХЖП выявляется у 5–45 % оперированных больных. По данным других авторов, частота встречаемости ХЖП колеблется от 4,6 до 40,1 %, 39 % случаев выявляются при холецистэктомии и 46 % случаев — при аутопсии. В патогенезе ХЖП можно выделить следующие факторы:

— нарушение метаболизма холестерина;

— уменьшение ХС ЛПВП, появление модифицированных ЛПВП;

— снижение акцепции свободного холестерина с мембран периферических клеток;

— изменение фосфолипидного состава поверхностного монослоя ЛП-частиц;

— модификация апобелков (изменение соотношения АпоВ/АпоА1 — увеличение поступления холестерина в клетку);

— усиление пассивного и активного (в составе везикул с модифицированным и немодифицированным апобелком) транспорта холестерина из перенасыщенной желчи в цитоплазму эпителиальной клетки слизистой желчного пузыря;

— интенсивное поглощение липидов макрофагами в результате модификации их апобелкового компонента. Уровень АпоСЗ — маркер метаболизма липопротеидов (ЛП), богатых триглицеридами. Апобелки Е 3/3, Е 4/4 ответственны за модификацию белков-переносчиков и их рецепторов, что приводит к перенасыщению макрофагов липопротеидами, превращая их в пенистые клетки;

— трансформация макрофагов в пенистую клетку → накопление в слизистой желчного пузыря → замедленное выведение холестерина из стенки желчного пузыря;

— нарушение моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря;

— снижение фосфолипидного состава ЛПВП → снижение лецитина (фосфатидилхолина) → снижение соотношения лецитин/сфингомиелин → маркер снижения холестерин-акцепторных свойств ЛПВП.

Учитывая, что основным органом, в котором осуществляется синтез холестерина и формируются основные кластеры нарушенного метаболизма липидов, является печень, целесообразно продолжить изучение патологии на уровне гепатоцита. При обследовании пациентов с нарушением обмена холе-стерина было обращено внимание на то, что у 62 % больных с атерогенной дислипидемией выявляется стеатогепатит.

Высокий процент ХЖП у больных со стеатогепатитом — повод для дальнейшего изучения проблемы с позиции последовательных событий: патология гепатоцита → атерогенная дислипидемия → стеатоз печени → ХЖП (Л.Б. Лазебник и соавт., 2007).

ХЖП — патология, которая в первую очередь связана с нарушением липидного метаболизма в печени, приводящим к абсорбции и накоплению в стенке желчного пузыря липидов из желчи, проявляющаяся изменением литогенности желчи, нарушением его моторно-эвакуаторной функции, требующая медикаментозного лечения (Л.Б. Лазебник и соавт., 2007).

Основными направлениями в лечении МС и НАЖБП являются:

1. Снижение массы тела:

— немедикаментозная коррекция: повышение двигательной активности (как минимум 30–40 минут интенсивных физических упражнений или ходьбы в быстром темпе не менее 5–6 раз в неделю); диетическая коррекция массы тела за счет снижения калорийности пищи и уменьшения ее объема. Предпочтение отдается сложным, богатым клетчаткой (не менее 40–50 г в день) углеводам (овощи и фрукты, в меньшей степени зерновые), так чтобы они составляли 50–60 % суточного калоража. Жиры не должны превышать 30 % от общей калорийности пищи. Предпочтение следует отдавать ненасыщенным (растительным) и рыбным жирам, тогда как животные следует ограничить до уровня менее 10 % от общей калорийности пищи. Суточное потребление холестерина не должно превышать 300 мг в день, количество белков — 12–20 % от общей калорийности пищи (преимущественно за счет растительных белков и содержащихся в постных сортах мяса, птицы, всех сортов рыбы);

— медикаментозная коррекция назначается лишь при отсутствии эффекта от диетических и режимных (физическая активность) мероприятий. В этих случаях назначают препараты для снижения массы тела.

2. Коррекция углеводного обмена в основном направлена на уменьшение уровня глюкозы в крови и на преодоление ИР тканей. Наиболее перспективными в этом плане препаратами являются метформин (группа бигуанидов) и розиглитазон (группа тиазолидиндионов). Если метформин обеспечивает подавление в печени процесса образования глюкозы с последующим ее выходом в кровяное русло, то розиглитазон уменьшает ИР тканей и устраняет дисфункцию β-клеток поджелудочной железы, секретирующих инсулин.

3. Коррекция артериального давления с достижением целевого уровня, который для пациентов с нарушенным углеводным обменом составляет 130/85 мм рт.ст. В выборе конкретной схемы лечения АГ врач должен придерживаться обязательного правила, в соответствии с которым антигипертензивный препарат наряду со способностью эффективно снижать артериальное давление и поддерживать его на целевом уровне в течение суток должен оптимизировать гемодинамические показатели и кровоснабжение жизненно важных органов, не вызывать развития метаболических нарушений (дислипидемии, НТГ, нарушения электролитного состава крови). Соблюдение этого правила особенно актуально в лечении МС. С предложенных позиций препаратами выбора являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл, периндоприл, лизиноприл, фозиноприл) и блокаторы ATl-ангиотензиновых рецепторов, или сартаны (ирбесартан, лосартан, эпросартан). Они не только способствуют нормализации артериального давления и поддержанию его на целевом уровне в течение суток, но и оказывают благоприятное действие на почки и обмен веществ. Способность повышать чувствительность тканей к инсулину, снижать в крови уровни глюкозы, триглицеридов и повышать уровень холестерина ЛПВП позволяет считать α-адреноблокаторы (доксазозин) с метаболической точки зрения очень выгодными в лечении АГ у данной категории пациентов. Однако отсутствие адекватного контроля АД в течение суток, эпизоды гипотонии в значительной степени нивелируют названные позитивные метаболические эффекты α-адреноблокаторов. Увы, большинство мочегонных препаратов (диуретиков), за исключением индапамида и β-адреноблокаторов (средства первой линии лечения АГ), отрицательно влияют на углеводный и липидный обмен, что ограничивает их использование в коррекции АГ у пациентов с МС. Справедливости ради следует заметить, что высокоселективные β-адреноблокаторы (бетаксолол и небиволол), а также селективный, объединяющий β- и α-блокирующие эффекты целипролол могут использоваться в качестве антигипертензивных препаратов у пациентов с МС. Из антагонистов кальция преимущественно следует использовать дигидропиридиновые производные третьего поколения (амлодипин и др.) или пролонгированные формы дилтиазема.

4. Коррекция атерогенной дислипидемии проводится преимущественно статинами. В соответствии с Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (ATP III), устранение дислипидемии (нормализация холестерина ЛПНП, снижение триглицеридов и повышение холестерина ЛПВП) рассматривается в качестве основной цели лечения, направленного на снижение смертности от ССЗ. В исследовании Comparative HDL Efficacy and Safety Study (CHESS), результаты которого опубликованы в Am. Heart Journal (№ 5, November 2003), убедительно доказан липидмодифицирующий потенциал наиболее часто применяемых статинов (симвастатина, аторвастатина, розувастатина) в лечении пациентов с МС.

Статины являются наиболее сильнодействующими препаратами, снижающими уровень холестерина. Подавляя синтез холестерина за счет блокады ключевого фермента — ГМГ-КоА-редуктазы, препараты понижают концентрацию холестерина в гепатоцитах.

Данные препараты, особенно симвастатин и розувастатин, оказались не только эффективными, но и достаточно безопасными гиполипидемическими средствами в достаточно широком диапазоне (20–80 мг) терапевтических доз. Мы использовали розувастатин в дозе 10 мг/сут.

Побочным действием статинотерапии является повышение активности АЛТ, АСТ более чем в 3 раза от нормальных величин. С целью профилактики и коррекции повышения уровней трансаминаз эффективно назначение препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК). Применение статинов на фоне НАСГ может вызывать прогрессирование морфологических изменений печени, у 16,6 % больных приводит к медикаментозному поражению печени (Н.В. Мельникова и соавт., 2007).

Применение препаратов УДХК у больных широкого профиля с НАЖБП, в том числе НАСГ, ХЖП, желчнокаменной болезни с наличием холестериновых камней, полипами желчного пузыря является патогенетически обоснованным благодаря основным механизмам действия УДКХ: антихолестатическому (подавляет секрецию токсичных желчных кислот в желчь, их всасывание в подвздошной кишке, способствует их выведению из организма), цитопротективному (вследствие гидрофильности улучшает текучесть фосфолипидного бислоя мембраны гепатоцитов, восстанавливает структуру клеток и защищает их от повреждения), иммуномодулирующему. Влияние УДХК на обмен холестерина позволяет рассматривать возможность ее применения для коррекции липидных нарушений у таких больных. Больным с НАСГ для коррекции липидного спектра крови в качестве альтернативы (учитывая негативное влияние статинов на печень с возможностью развития лекарственного гепатита) можно назначать препараты УДХК, например Урсосан, ПРО.МЕД.ЦС Прага а.с. (Н.В. Мельникова и соавт., 2007).

УДХК представляет собой третичную желчную кислоту, образующуюся под действием бактериальных ферментов из 7-кетолитохолевой кислоты, которая поступает в печень из тонкой кишки. Интересно, что химические формулы УДХК и гидрофобной хенодезоксихолевой кислоты (С₂₄Н₄О₄) идентичны, различаются только позиции гидроксильной группы атома С₇: β-положение у первой и α-положение у второй. Именно 7-я β-позиция ОН-группы определяет гидрофильность и отсутствие токсичных свойств УДХК. Желчь человека содержит следовые количества УДХК — 0,5–1 %.

Механизмы действия УДХК многообразны и пока окончательно не изучены. Накопленные на сегодняшний день данные позволяют сгруппировать их следующим образом:

— холеретический эффект: 1) вытеснение пула токсических гидрофобных желчных кислот за счет конкурентного захвата рецепторами в подвздошной кишке; 2) стимуляция экзоцитоза в гепатоцитах путем активации Са-зависимой α-протеинкиназы, ведущая к уменьшению концентрации гидрофобных желчных кислот; 3) индукция бикарбонатного холереза, усиливающая выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник;

— цитопротективный эффект: встраивание УДХК в фосфолипидный слой клеточной мембраны, ведущее к стабилизации последней и повышению устойчивости к повреждающим факторам;

— антиапоптотический эффект: снижение концентрации ионизированного Са в клетках, ведущее к предотвращению выхода цитохрома С из митохондрий, блокирующее, в свою очередь, активацию каспаз и апоптоз холангиоцитов;

— иммуномодулирующий эффект: уменьшение экспрессии молекул HLA I класса на гепатоцитах и HLA II класса на холангиоцитах, снижение продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, 2, 4, 6, TNF-α, ИФН-γ);

— гипохолестеринемический эффект: снижение всасывания холестерина в кишечнике, снижение синтеза холестерина в печени, снижение экскреции холестерина в желчь;

— литолитический эффект: снижение литогенности желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, предупреждение образования и растворение холестериновых камней;

— антифибротический эффект: в экспериментальных моделях показан ингибирующий эффект УДХК на пролиферативную активность человеческих фибробластов, стимулированную фактором роста тромбоцитарного происхождения;

— антиоксидантные свойства УДХК связывают с изменением метаболизма простагландинов и жирных кислот. Эти эффекты сопряжены с воздействием УДХК на систему цитокинов.

Общепринятой дозировкой УДХК (Урсосана) считается 10–13–15 мг на кг веса в сутки, но результаты исследований как при алкогольной болезни печени (АБП), так и при других болезнях печени, протекающих с холестазом, весьма убедительно указывают на целесообразность во многих случаях назначения более высоких доз препарата.

УДХК — безопасное лекарственное средство, практически не имеющее побочного действия. Возможно некоторое послабление стула.

Таким образом, УДХК представляет собой лекарственный препарат плейотропного действия с хорошим профилем безопасности. Его эффективность при различных поражениях печени, в том числе и при МС, обусловлена патологическими механизмами последних, однако требует подтверждения в дальнейших клинических испытаниях.

За последнее время доказана лечебная эффективность препаратов УДХК. Урсосан обладает прямым цитопротекторным и мембраностабилизирующим действием. В пилотных исследованиях применение УДХК (в дозе 10–13–15 мг/кг/день) в течение 12 месяцев сопровождалось значительным улучшением показателей печеночных тестов, липидного обмена, уменьшением явлений стеатоза печени без существенного снижения массы тела. При применении статинов и одновременном назначении Урсосана установлено улучшение показателей липидного спектра крови.

Итак, отмечается неуклонный рост заболеваний, связанных с метаболическими нарушениями, таких как НАЖБП, МС, ХЖП, ожирение, АГ, ЖКБ, приводящие к фатальным исходам.

В патогенезе развития МС, НАЖБП, ХЖП, ЖКБ отмечается общность (наличие ИР, нарушение липидно-углеводного обмена и т.п.).

Печень, несомненно, является органом-мишенью при МС, более того, у больных с МС отмечается поражение гепатопанкреатобилиарной системы более чем в 50 % случаев, что обосновывает целесообразность назначения больным этой группы препаратов УДХК, эффективность которай для лечения таких пациентов доказана.

Кроме того, статины, являющиеся наиболее эффективными препаратами для коррекции липидно-углеводного обмена, могут вызывать лекарственные поражения печени, что является нередкой причиной их отмены. В таких случаях показано применение Урсосана для профилактики и устранения побочных эффектов, без отмены статинов, тем более что у данных препаратов отмечается синергизм действия, что дает возможность использовать минимально эффективные дозы статинов в лечении больных данной группы.

Выводы

1. Препараты УДХК (Урсосан) целесообразно использовать более чем у 50 % больных МС с поражением печени.

2. Статины являются наиболее эффективными препаратами для коррекции липидно-углеводного обмена, но могут вызывать лекарственные поражения печени, что обосновывает целесообразность назначения Урсосана параллельно с назначением статинов.

3. Необходимы дальнейшие исследования использования препаратов УДХК у больных с МС.