Газета «Новости медицины и фармации» 5(209) 2007

Пневмония по-прежнему остается одним из широко распространенных заболеваний. В 2007 г. заболеваемость внегоспитальной пневмонией (ВП) среди взрослых составила 4,1 на 1000 населения (в развитых странах мира— от 4,7 до 12). Смертность от ВП на сегодняшний день составляет 14,1 на 100 000 населения, т.е. 3,4% (в развитых странах мира— от 2–3 до 25%). В Украине средняя продолжительность пребывания больного в стационаре— 14,4 дня (в развитых странах— в 2 раза меньше) [6].

Принципы лечения внегоспитальной пневмонии (ВП) достаточно хорошо изучены и представлены во многих международных и региональных рекомендациях, однако проблема рациональной антибактериальной терапии больных ВП не теряет актуальности и в настоящее время. Немаловажное значение имеет и так называемая сопутствующая терапия. Наличие большого арсенала антибактериальных препаратов, с одной стороны, расширяет возможности лечения различных инфекций, а с другой— требует от врача-клинициста осведомленности о многочисленных антибиотиках и их свойствах (спектр действия, фармакокинетика, побочные эффекты и т.д.), умения ориентироваться в вопросах микробиологии, клинической фармакологии и других смежных дисциплинах.

В ХХ веке человечество пережило фармакологический «взрыв». Было создано огромное количество препаратов, в том числе и антибиотиков, не говоря уже о еще большем количестве генерических средств. «Поневоле становится страшно за врача, который может потерять ориентировку в этом море средств», — говорил профессор Б.Е. Вотчал [7].

 Антибиотики (АБ) — это группа препаратов, которые используются наиболее нерационально [2]. По данным ВОЗ, нерационально используются до 75 % антимикробных средств [1], что способствует повышению частоты побочных и токсических реакций, росту бактериальной резистентности, увеличению продолжительности лечения. Это становится причиной назначения других препаратов для устранения ятрогенных последствий неправильного выбора и применения антибиотиков. Увеличивается стоимость лечения, которая обусловлена проведением дополнительных курсов терапии, необходимостью коррекции осложнений заболевания и устранения побочных эффектов антибактериальных препаратов.

Как правило, антибактериальная терапия назначается эмпирически с учетом наличия возможных наиболее часто встречаемых возбудителей, а клинический успех лечения рассматривается как золотой стандарт [3–5].

При назначении антибиотика для лечения внегоспитальной пневмонии необходимо четко ответить на 5 вопросов:

— Когда назначить АБ?

— Кому назначить?

— Какие АБ следует назначить?

— Как (способ введения)?

— Когда прекратить введение АБ?

Итак, когда назначить АБ при внегоспитальной пневмонии. Б.Е. Вотчал отмечал: «Лечить лекарствами нужно тогда, когда нельзя не лечить». Показанием для назначения антибактериального препарата является диагностированная или предполагаемая бактериальная инфекция. Наиболее распространенная ошибка в амбулаторной практике — назначение антибактериальных препаратов при острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ). При этом ошибки могут быть обусловлены как неправильной трактовкой симптоматики (врач принимает ОРВИ за бактериальную бронхолегочную инфекцию в виде пневмонии или бронхита), так и стремлением предотвратить бактериальные осложнения ОРВИ. Таким образом, прежде чем назначить антибиотик, необходимо убедиться в наличии пневмонии. Но вместе с тем нельзя забывать, что начало лечения ВП должно быть своевременным — не позднее чем через 4 часа от момента постановки диагноза. Адекватно и своевременно начатая антибактериальная терапия — необходимое условие эффективного лечения и, следовательно, благоприятного исхода пневмонии. Пациенты с внебольничной пневмонией не являются однородной группой. Это заболевание может возникнуть как у практически здоровых людей, так и у лиц с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Болеют молодые и пожилые люди, пациенты, живущие дома и в закрытых коллективах. На это накладывается разнообразие этиологии пневмонии — от пневмококков до вирусов и хламидий [8].

Современные рекомендации по лечению внебольничной пневмонии указывают на то, кому и какие АБ следует назначить. В международных и отечественных руководствах отмечается, что начальный выбор антимикробного препарата производится эмпирически.

При выборе АБ следует учитывать:

— тяжесть заболевания;

— предполагаемый вид возбуди­теля;

— индивидуальные особенности пациента (возраст, непереносимость АБ, сопутствующая патология, лечение антибиотиками другой патологии);

— другие характеристики (место проживания, социальный статус и др.).

При выборе антибиотика для лечения внебольничной пневмонии (на догоспитальном этапе и в стационаре) необходимо учитывать следующие критерии:

— активность препарата в отношении наиболее частых возбудителей ВП (S.pneumoniaе, M.pneumonia, H.influenzae);

— способность создавать терапевтическую концентрацию в тканях и жидкостях органов дыхания;

— как можно меньшее число противопоказаний;>

— малая токсичность;

— наличие форм для парентерального и перорального применения;

— удобство дозирования и хранения;

— минимальная индукция резистентности;

— возможность применения у детей и взрослых.

Этим критериям соответствуют такие группы препаратов, как защищенные аминопенициллины, современные макролиды, респираторные фторхинолоны и цефалоспорины II–III поколения, применение которых и является приоритетным в лечении больных ВП.

Согласно приказу № 127 МЗ Украины от 19.03.2007 года все больные ВП условно делятся на 4 группы, у которых в зависимости от возраста, тяжести состояния, сопутствующей патологии и других факторов можно предположить наличие того или иного возбудителя. Учитывая известные ограничения традиционной этиологической диагностики внегоспитальной пневмонии, а также принимая во внимание тот факт, что примерно в половине случаев возбудитель не определяется, рекомендовано начинать лечение с эмпирической терапии.

К I группе относят больных ВП с нетяжелым течением, которые не требуют госпитализации, без сопутствующей патологии и других модифицирующих факторов. Наиболее частыми возбудителями у таких пациентов являются S.pneumoniae, M.pneumoniae, C.pneumoniae, H.influenzae (как правило, у курильщиков) и респираторные вирусы. О том, как вводить препарат, говорится в этом же приказе. У пациентов этой группы адекватный клинический эффект можно достичь при пероральном приеме антибактериального препарата в виде монотерапии. Препаратами первой линии являются амоксициллин или макролид. При отсутствии эффекта предлагается воспользоваться препаратами второго ряда (респираторные фторхинолоны III–IV поколения).

Следует отметить, что при нетяжелом течении пневмонии вряд ли оправданно стремление некоторых врачей к обязательному назначению парентеральных антибиотиков. Современные антибактериальные препараты характеризуются хорошей биодоступностью при приеме внутрь, а также одинаковой клинической эффективностью с парентеральными препаратами, поэтому в подавляющем большинстве случаев оправданно лечение таблетированными препаратами.

К II группе относят пациентов с нетяжелым течением ВП с наличием сопутствующей патологии и/или других модифицирующих факторов, которым не требуется госпитализация. Предполагаемыми возбудителями могут быть S.pneumoniae (в том числе антибиотикорезистентные штаммы), H.influenzae, S.aureus, M.catarrhalis. Следует учитывать и возможность наличия грамотрицательной инфекции рода Enterobacteriaceae (E.coli, Klebsiella spp.), особенно у людей пожилого возраста.

У больных этой группы выраженный клинический эффект также возможен при

пероральном приеме АБ. Учитывая возможность наличия у больного резистентного S.рneumoniae, а также грамот­рицательной инфекции, препаратами первого ряда считаются защищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавулановая кислота), к которым практически не наблюдается устойчивости и которые оказывают прямое бактерицидное действие на широкий спектр грамположительных, грамотрицательных, аэробных и анаэробных микроорганизмов, включая устойчивые штаммы, и цефалоспорины.

 Необратимый конкурентный ингибитор β-лактамазы

Устойчивость к β-лактамным антибактериальным средствам (пенициллинам и цефалоспоринам) является следствием выработки β-лактамаз стафилококками, Haemophilus spp., Pseudomonas spp. У Streptococcus pneumoniae и энтерококков встречаются также неферментативные механизмы устойчивости. Несмотря на то что в настоящее время появились штаммы Streptococcus pneumoniae со сниженной чувствительностью к пенициллинам, эта группа препаратов является приоритетной при лечении ВП [9, 10], так как сегодня разработаны ингибиторы β-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам), которые, присоединяясь к β-лактамным АБ, делают последние защищенными. В Украине наиболее распространена комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой.

Результаты рандомизированных клинических исследований свидетельствуют о том, что амоксициллин/клавулановая кислота (Аугментин) эффективен примерно у 90 % пациентов с пневмококковой пневмонией, в том числе вызванной пенициллино- и цефалоспоринорезистентными штаммами микроорганизмов [11]. Аугментин отвечает основным критериям АБ для лечения ВП:

— широкий спектр действия, наиболее полно перекрывает спектр основных возбудителей;>

— отсутствие роста резистентности, защищен клавулановой кислотой от разрушения β-лактамазами;

— 27-летний мировой опыт успешного применения, подтвержденный данными доказательной медицины;

— возможность ступенчатой терапии и простота назначения — 2 раза в день;

— нет возрастных ограничений;

— высокое качество, подтвержденное международным признанием.

Амоксициллин/клавулановая кислота (Аугментин) не только оказывает прямое бактерицидное действие на широкий спектр грамположительных, грамот­рицательных, аэробных и анаэробных микроорганизмов, включая устойчивые штаммы, но и обладает постантибиотическим эффектом.

Эффект потенцирования активности полиморфноядерных лейкоцитов и фагоцитоза, выраженный у амоксициллина/клавулановой кислоты, достоверно сильнее, чем у амоксициллина. Оказалось, что клавулановая кислота существенно продлевает постантибиотическое действие амоксициллина.

У пациентов II группы может не быть эффекта от применения препаратов первого ряда. Это связано с тем, что причиной ВП является атипичный возбудитель. В такой ситуации следует добавить один из современных макролидов. Отсутствие эффекта от такой комбинации требует перехода на препараты второго ряда (фторхинолоны III–IV поколения).

К III группе относят пациентов с нетяжелым течением ВП, которым требуется госпитализация в терапевтическое отделение по медицинским показаниям. У пациентов этой группы развитие ВП может быть обусловлено S.pneumoniae (в том числе антибиотикорезистентными штаммами), H.influenzae, атипичной флорой, грамотрицательными возбудителями рода Enterobacteriacae. Пациентам этой группы лечение следует проводить ступенчатым методом, т.е. вначале в течение 3–4 дней вводить АБ парентерально, а затем, после достижения положительной динамики, переходить на таблетированные формы. Пациентам, госпитализированным в терапевтическое отделение, рекомендовано назначать комбинированную терапию, т.е. применение защищенных аминопенициллинов (амоксициллин/клавулановая кислота (Аугментин), амоксициллин/сульбактам) или цефалоспоринов II–III поколения (цефуроксим аксетил, цефотаксим, цефтриаксон) в сочетании с макролидом. Альтернативными препаратами являются фторхинолоны III–IV поколения или карбапенемы.

К IV группе относятся больные с тяжелым течение ВП, которые требуют госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Спектр микробной флоры у таких пациентов включает S.pneumoniae, Legionella spp., H.influenzae, грамот­рицательные микроорганизмы, S.aureus и M.рneumoniae (очень редко). При наличии модифицирующих факторов возбудителем ВП может быть P.aeruginosa. Для лечения этой группы больных следует использовать амоксициллин/клавулановую кислоту (Аугментин), амоксициллин/сульбактам или цефалоспорины III поколения в сочетании с макролидом.

В качестве альтернативного препарата рекомендована комбинация фторхинолонов III–IV поколения в сочетании с β-лактамом.

При наличии факторов риска инфицирования P.аeruginosa необходимо назначить внутривенно антипсевдомонадный цефалоспорин III–IV поколения (цефтазидим, цефоперазон, цефепим) в сочетании с аминогликозидом, или левофлоксацином, или ципрофлоксацином. В качестве альтернативной терапии можно назначить цефалоспорин, активный против синегнойной инфекции (цефтазидим, цефоперазон, цефепим), в сочетании с аминогликозидом и макролидом.

Приказ № 128 от 19.03.07 четко указывает, когда можно закончить антибактериальную терапию— через 3–5 дней после нормализации температуры тела. Важно вовремя закончить АБ терапию, т.к. длительное применение АБ может способствовать:

— хронизации процесса;

— выработке устойчивых штаммов возбудителя;

— развитию суперинфекции;

— повышению частоты аллергических и побочных реакций.

Проведение более длительной АБ-терапии не обосновано, так как целью ее является прежде всего эрадикация возбудителя или подав­ление его дальнейшего роста, т.е. назначение АБ направлено на подавление микробной агрессии. Сохраняющаяся инфильтрация легочной ткани, аускультативные данные (хрипы, крепитация), повышенная СОЭ являются признаками воспаления легочной ткани и ни в коем случае не требуют (при отсутствии симптомов интоксикации) продолжения АБ-терапии.

К сожалению, многие врачи в дополнение к антибиотикам назначают витамины, антиоксиданты, антигистаминные препараты, нистатин, в трети случаев используются иммуномодуляторы и т.д. Их почему-то назвали препаратами прикрытия. Чаще всего применяются антимикотические и  антигистаминные препараты. По нашим данным, эти препараты используются более чем в 80 % случав лечения ВП. Вместе с тем одной из распространенных ошибок при проведении АБ-терапии является назначение одновременно с антибиотиком противогрибковых средств с целью профилактики грибковых осложнений и дисбактериоза. Следует подчеркнуть, что при применении современных антибактериальных средств у иммунокомпетентных пациентов риск развития грибковой суперинфекции минимален, поэтому одновременное назначение антимикотиков в этом случае не оправданно. Комбинация антибиотика с противогрибковым средством целесообразна только у больных, получающих цитостатическую или противоопухолевую терапию или у ВИЧ-инфицированных пациентов. В этих случаях оправданно профилактическое назначение антимикотиков системного действия (кетоконазол, миконазол, флуконазол), но не нистатина. Нистатин в сочетании с АБ:

1) не всасывается в пищеварительном тракте;

2) действует только местно;

3) его активность ограничена грибами рода Candida spp.;

4) профилактическое применение небезопасно, поскольку:

— может сопровождаться нежелательными лекарственными реакциями;

— может способствовать селекции резистентных к противогрибковым препаратам штаммов Candida spp.;

— относительно безобидные поверхностные формы кандидоза, при котором нистатин эффективен, не требуют антифунгальной профилактики;

— для профилактики инвазивных микозов нистатин не эффективен в связи с отсутствием системного действия [10].

Часто практикующееся назначение нистатина с целью профилактики дисбактериоза кишечника вообще не находит логического объяснения. Нередко антимикотический препарат назначается только потому, что в полости рта или в моче обнаружены грибы рода Candida. Однако выделение при микробиологическом исследовании из полости рта или мочи грибов рода Candida в большинстве случаев служит свидетельством бессимптомной колонизации, не требующей корригирующей противогрибковой терапии. При отсутствии симптомов кандидоза не требуется назначения антимикотических препаратов, ибо «…кандидоз — это не грибки, а болезнь, т.е. должны быть не только грибки в мазке, но и симптомы кандидоза» (Б.Е. Вотчал). Антимикотические препараты назначаются с учетом групп риска в плане развития кандидозных осложнений:

— ВИЧ-инфицированные и больные СПИДом;

— больные, получающие полихимиотерапию и системные глюкокортикостероиды;

— пациенты с сахарным диабетом, неспецифическим язвенным колитом, онкологическими и тяжелыми истощающими заболеваниями;

— пациенты с генетически детерминированными иммунодефицитными состояниями;

— лица с эпизодами кандидозных поражений разных локализаций в анамнезе [12].

Применение антибиотиков (даже длительное) в этот перечень не входит.

Хотелось бы обратить внимание врачей и на неоправданное назначение антигистаминных препаратов в сочетании с АБ при лечении больных ВП. Современные зарубежные и оте­чественные руководства не рассматривают блокаторы Н1-рецепторов как средства для лечения инфекций респираторного тракта, ибо они:

— не приводят к значительной модификации симптоматики;

— не уменьшают продолжительность заболевания;

— не уменьшают тяжесть заболевания;

— не влияют на частоту развития сенсибилизации к аллергенам на фоне ОРВИ [13], а посему их нецелесообразно назначать при лечении больных ВП.

Осторожно надо подходить и к проведению иммунокоррекции больным ВП. Основанием для назначения иммуномодулирующей терапии являются клинические и лабораторные свидетельства наличия иммунодефицита, причем приоритетными являются клинические данные. Изменения в иммунном статусе без клинических проявлений иммунодефицита не являются основанием для назначения иммуномодулирующей терапии. Кроме того, иммуномодулирующую терапию желательно сопровождать иммунным мониторингом [14].

А как отнестись к витаминам и антиоксидантам? До настоящего времени нет данных, указывающих, что добавление витаминов и антиоксидантов ускоряет разрешение ВП. А так ли они безопасны и полезны, как кажется на первый взгляд? Позволим себе сослаться на данные метаанализа, выполненного G. Bjelakovic и соавт. (Дания). Целью систематического обзора и метаанализа, проведенных авторами, была оценка влияния антиоксидантов, назначавшихся для первичной и вторичной профилактики различных заболеваний, на уровень смертности пациентов. Авторами работы был проведен поиск в электронных базах данных и доступных библиографических источниках за период по октябрь 2005 г.

В анализ вошли результаты всех выявленных рандомизированных исследований β-каротина, витаминов А, С, Е и селена как в виде монотерапии, так и в различных комбинациях по сравнению с плацебо или отсутствием терапии у взрослых пациентов. Всего было проанализировано 68 исследований, включавших 232 606 участников (385 публикаций). Оказалось, что, по данным множества исследований, выполненных в последние годы, витамины с антиоксидантной активностью не только не обладают эффективностью в профилактике сердечно-сосудистой и онкологической патологии, но и повышают в ряде случаев уровень смертности пациентов. И хотя в опубликованном  обзоре речь идет не о лечении ВП, задуматься эти данные все-таки заставляют. Ни в одном согласительном документе нет рекомендаций относительно сочетанного назначения антибиотиков и витаминных препаратов при лечении больных ВП.

Профессор Ф.Г. Яновский писал, что необходимо избегать «перекармливания больных лекарствами», ибо «больше» в лечении не всегда означает «лучше». Одновременный прием 2 препаратов приводит к лекарственному взаимодействию у 6% больных, 5 препаратов—у 50% больных, а назначение 10 препаратов одновременно  приводит к  риску лекарственного взаимодействия у 100% пациентов [16]. Что к этому можно добавить?

Таким образом, для эффективного лечения больных ВП необходимо использовать рекомендации, изложенные в международных и отечественных документах. Антибактериальную терапию следует назначать эмпирически с учетом тяжести заболевания, вида предполагаемого возбудителя, возраста пациента, сопутствующей патологии, социальных и других модифицирующих факторов. Препаратами первой линии являются аминопенициллины, защищенные аминопенициллины (Аугментин), макролиды и цефалоспорины II–III поколения. При отсутствии эффекта от препаратов первого ряда следует назначить фторхинолоны III–IV поколения. Необходимо пересмотреть свои взгляды на так называемую сопутствующую терапию (антигистаминные, антимикотические, иммуномодулирующие препараты, витамины, антиоксиданты), ибо полипрагмазия увеличивает число системных нежелательных эффектов. Поэтому хочется напомнить: «Non nocere (не навреди») и «Est modus in rebus (соблюдай меру)».