Газета «Новости медицины и фармации» 5(209) 2007

Разработка и внедрение в практику комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) привели к беспрецедентному снижению заболеваемости и смертности ВИЧ-инфицированных больных. Однако такие негативные стороны кАРТ, как высокая токсичность антиретровирусных препаратов (АРП), вероятность развития резистентности к ним вируса и высокие требования к комплайенсу, заставляют ученых искать альтернативные методы ведения ВИЧ-инфицированных больных. Как только стала очевидной высокая токсичность кАРТ, была предложена схема ее назначения, сходная со схемами химиотерапии, то есть курсами с плановыми перерывами. Целью таких перерывов ставилось восстановление организма больного после токсичного воздействия АРП. Эта методика была испытана в ходе большого международного исследования SMART (Strategies for Management of Antiretroviral Therapy — Стратегия управления антиретровирусной терапией), окончательные результаты которого опубликованы в одном из ноябрьских номеров журнала New England Journal of Medicine.

Методы и ход исследования

В рандомизированном клиническом исследовании SMART с 2002-го по 2006 г. приняли участие 5472 ВИЧ-инфицированных больных из 318 центров 33 стран. Они были рандомизированы либо в группу непрерывной кАРТ (группа вирусной супрессии — ВС), либо в группу плановых перерывов в кАРТ (группа экономии препаратов — ЭП). В группе ЭП больные прерывали кАРТ в тот момент, когда их уровень CD4+ лимфоцитов достигал 350 клеток. При уровне CD4+, равном 250 клеток/мкл, кАРТ возобновлялась. Клинические проявления прогрессирования ВИЧ-инфекции / СПИДа считались показаниями к возобновлению кАРТ при любых уровнях CD4+.

Больные получали кАРТ, состоящую из 3–4 препаратов, выбор которых происходил по усмотрению лечащего врача. В исследование включались ВИЧ-инфицированные больные старше 13 лет, не беременные и не кормящие и с исходным уровнем CD4+ более 350 клеток/мкл. Больные планово обследовались (включая лабораторные исследования) каждые 2 месяца в течение первого года и каждые 4 месяца, начиная со второго года наблюдения.

Основной конечной точкой исследования была новая или возвратная оппортунистическая инфекция или смерть от любой причины. Первоначально планировалось включить в исследование минимум 6000 больных и наблюдать каждого больного в течение 6 и более лет. Однако на основании анализа промежуточных результатов исследование было прервано в январе 2006 г.

Результаты

2752 больных были рандомизированы в группу ВС и 2720 больных — в группу ЭП. Группы были сопоставимы между собой по основным клинико-демографическим показателям: средний возраст — 43 и 44 года, женщины — 26,3 и 28 %, заразившиеся в ходе гомосексуальных половых контактов — 51,4 и 48,5 %, среднее число CD4+ — 597 и 597 клеток/мкл, РНК ВИЧ ≤ 400 копий/мл — 71,8 и 71,5 % соответственно.

В целом наблюдение составило около 3700 человеко-лет для каждой группы. Медиана наблюдения составила 16 месяцев, 26 % больных наблюдались более 2 лет. Участники исследования сделали около 95 % запланированных визитов, только для 1,2 % больных в группе ЭП и 1,5 % пациентов в группе ВС не оказалось данных по первичной конечной точке.

Средняя продолжительность периода перерыва кАРТ после рандомизации составила 16,8 месяца (от 5,7 до 42,3). 343 больных имели в ходе исследования 2 перерыва, и 62 прерывали лечение 3 и более раз. В среднем больные группы ЭП получали кАРТ в течение 33,4 %, а больные группы ВС — в течение 93,7 % времени наблюдения.

Средний уровень СD4+ клеток снизился у больных из группы ЭП на 87 клеток/мкл в течение первых 2 месяцев после рандомизации. В дальнейшем он также продолжал снижаться, но не так быстро. В целом на протяжении всего периода наблюдения уровень CD4+ был на 206 клеток/мкл ниже в группе ЭП, чем в группе ВС. Уровень вирусной нагрузки также резко менялся в группе ЭП: через 2 месяца после рандомизации число больных с уровнем РНК ВИЧ менее 400 копий/мл снизилось с 71,8 до 6 %. После возобновления АРТ среднее время достижения уровня РНК ВИЧ менее 400 копий/мл составило 3,1 месяца, а время нарастания CD+ на 166 клеток/мкл — 8 месяцев.

Уровень CD4+ 350 и более клеток/мкл отмечался в течение 67,9 % времени в группе ЭП и 92,7 % времени в группе ВС.

Первичной конечной точки (смерть или оппортунистическая инфекция) достигли 120 больных из группы ЭП и 47 больных из группы ВС: отношение рисков (ОР) 2,6 (95 % доверительный интервал (ДИ) 1,9–3,7), р < 0,0001. Составляющими первичной точки были смерть (39,2 %), кандидоз пищевода (20,0 %), пневмоцистная пневмония (6,7 %) и другие оппортунистические инфекции.

ОР в пользу группы ВС составило: для смерти от всех причин — 1,8 (95 % ДИ 1,2–2,9; р = 0,007); для серьезных оппортунистических инфекций — 6,6 (95 % ДИ 1,5–29,1; р = 0,01), для несерьезных оппортунистических инфекций – 3,6 (95 % ДИ 2,1–6,1; р < 0,001), для серьезных заболеваний сердечно-сосудистой системы, печени и почек — 1,7 (95 % ДИ 1,1–2,5), для сердечно-сосудистых заболеваний — 1,7 (95 % ДИ 1,1–2,5, р = 0,009), для заболеваний почек — 4,5 (95 % ДИ 1,0–20,9; р = 0,05), для заболеваний печени — 1,4 (95 % ДИ 0,6–3,8; р = 0,46).

Только 8 % смертей произошло по причине оппортунистических инфекций. Самой частой причиной смерти был рак, за которым следовали сердечно-сосудистые заболевания, наркомания, алкоголизм и насильственная смерть.

При многофакторном анализе было обнаружено значительное влияние некоторых переменных на ОР. После поправки на последний CD4+ подсчет ОР для первичной конечной точки снизилось с 2,6 до 1,7 (95 % ДИ 1,2–2,5), а после поправки еще и на последний уровень РНК ВИЧ — до 1,5 (95 % ДИ 1,0–2,1). При поправках на указанные факторы ОР для оппортунистических инфекций также снизилось с 3,6 до 1,7 (95 % ДИ 1,0–2,9).

Выводы

Результаты исследования говорят о том, что проведение кАРТ с перерывами уступает непрерывной терапии как в отношении контроля за ВИЧ-инфекцией, так и в отношении влияния на общее состояние здоровья больного. Даже по тем конечным точкам, которые являются индикатором токсичности АРП — заболевания сердечно-сосудистой системы, печени и почек, — непрерывная кАРТ имела в данном исследовании значительное преимущество.