Газета «Новости медицины и фармации» 16(222) 2007

Бронхиальная астма (БА) является наиболее распространенной хронической патологией детского возраста. В последние годы наблюдается стремительное прогрессирование заболеваемости БА, тяжести ее течения, увеличение количества случаев инвалидности и смертности [9]. В соответствии с данными ВОЗ, частота БА в мире колеблется в среднем в пределах от 4 до 8 %, а среди детского населения — от 2 до 15 %. В Украине в 2001 году частота БА у детей, по данным Центра медицинской статистики МЗ Украины, составляла всего 0,49 % [2], что почти в 10–20 раз ниже в сравнении с мировым уровнем [1, 3, 5].

Особенностью течения БА у детей в настоящее время является уменьшение количества больных с гормонозависимой формой заболевания. Это связано с широким использованием длительной базисной противовоспалительной терапии и применением препаратов ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) [2, 4, 6, 7, 11].

Несмотря на определенные успехи современной аллергологии в изучении клинико-морфологической сути процесса воспаления при БА, появление новых и модификацию уже существующих методов диагностики и создание новых генераций препаратов, остается довольно много невыясненных механизмов воспаления дыхательных путей и средств их коррекции. Поэтому для практических врачей вопросы углубленного клинического обследования больного с использованием уже существующих методов диагностики (таких как определение иммунохимических маркеров аллергического воспаления — интерлейкинов-4, -5 (IL-4 и IL-5), которые регулируют активность процесса воспаления), адекватного использования современных препаратов и схем базисной терапии по-прежнему остаются актуальными.

Наиболее эффективными противовоспалительными средствами являются глюкокортикостероиды (ГКС). Они снижают сосудистую проницаемость, предотвращают отек бронхиальной стенки, уменьшают выход эффекторных клеток воспаления в просвет бронхоальвеолярного дерева и блокируют выработку медиаторов воспаления [12]. Лучшей формой для использования у детей являются ингаляционные глюкокортикостероиды. При их применении обеспечивается быстрое достижение высокой концентрации в трахеобронхиальном дереве, минимизируется риск побочных эффектов на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, не происходит морфологически видимого повреждения эпителия и соединительной ткани бронхиальной стенки, что подтверждено при световой и электронной микроскопии. Это способствует бронхиальному цилиогенезу и восстановлению поврежденного эпителия. Поэтому применение ИГКС у детей в умеренных дозах является практически безопасным.

Все препараты из группы ИГКС при применении в эквипотентных дозах оказывают одинаковый терапевтический эффект [10], позволяют эффективно и безопасно контролировать течение заболевания.

В настоящее время к основным препаратам группы ИГКС относят: беклометазона дипропионат, флутиказона пропионат, будезонид, триамцинолона ацетонид, которые широко применяются в мировой пульмонологической практике и демонстрируют высокую эффективность.

Большинство исследований, в ходе которых сравнивалась эффективность препаратов ИГКС, проводилось среди взрослых больных. Так, рандомизированные исследования пациентов с персистирующей БА средней степени тяжести, которые получали беклометазона дипропионат в дозе 400 мкг в сутки и флутиказона пропионат в дозе 400 мкг в сутки, обнаружили одинаковую эффективность этих препаратов при применении в равных дозах [13], несмотря на то, что в большинстве работ флутиказона пропионат обычно используется в меньших дозах. По нашему мнению, исследований по сравнению эффективности этих двух наиболее употребляемых в современной педиатрической практике препаратов ИГКС недостаточно.

К тому же сравнение эффективности разных препаратов ИГКС продолжает оставаться предметом дискуссий. Фактически флутиказона пропионат является на данный момент препаратом, терапевтический индекс и соотношение «цена/качество» которого доказаны в масштабных сравнительных исследованиях (A.G. Staresinic, C.A. Strokness, 2000; Stempel et al., 2000) [8].

Однако в доступных литературных источниках недостаточно освещены вопросы влияния препаратов ИГКС на основные иммунохимические маркеры аллергического воспаления — IL-4 и IL-5 и динамики их изменения под влиянием базисной противовоспалительной терапии препаратами ИГКС.

С учетом вышеизложенного целью данного исследования было изучение противовоспалительного эффекта препаратов ингаляционных глюкокортикостероидов беклометазона дипропионата (Беклазон-Эко) и флутиказона пропионата (Фликсотид) в эквивалентной дозе 100 мкг 2 раза в сутки за счет их воздействия на основные иммунохимические маркеры воспаления — интерлейкины-4, -5, влияние проводимой терапии на состояние функции внешнего дыхания и оптимизация схемы базисной противовоспалительной терапии детей с бронхиальной астмой легкой и средней степени тяжести.

Для решения поставленных задач нами были обследованы 35 детей, больных бронхиальной астмой легкой и средней степени тяжести, в возрасте от 4 до 17 лет, из них мальчиков — 25 (71,43 %), девочек — 10 (28,57 %). Дизайн работы — простое рандомизированное исследование в параллельных группах. Основная группа состояла из 20 детей, которые получали препараты ингаляционных глюкокортикостероидов: беклометазона дипропионат (Беклазон-Эко) в дозе 100 мкг 2 раза в сутки (10 детей) и флутиказона пропионат в дозе 100 мкг 2 раза в сутки (10 детей). Группу контроля составили 15 детей с БА, которые на протяжении всего периода наблюдения получали только сальбутамол по требованию. Период наблюдения составил 4 недели. В начале исследования мы сравнивали влияние препаратов ИГКС на состояние и динамику маркеров аллергического воспаления IL-4 и IL-5, состояние глюкокортикоидпродуцирующей функции надпочечных желез и динамику клинической симптоматики между двумя подгруппами детей основной группы, которые принимали беклометазона дипропионат (Беклазон-Эко) в дозе 100 мкг 2 раза в сутки (10 детей) и флутиказона пропионат в дозе 100 мкг 2 раза в сутки; на втором этапе исследования сопоставлялись клиническая симптоматика и показатели функции внешнего дыхания (ФВД) у детей основной и контрольной групп. По клиническим формам, степени тяжести БА, иммунологическим показателям, показателям ФВД, полу обе группы были сопоставимы. При изучении динамики клинической симптоматики под влиянием курсовой терапии нами принимались во внимание интенсивность приступов удушья днем и количество пробуждений ночью вследствие затрудненного дыхания или приступов удушья. В этом сравнении больные дети были разделены на 3 группы: те, которые получали беклометазона дипропионат (Беклазон-Эко), флутиказона пропионат, и те, которые получали сальбутамол по требованию. Для оценки данных показателей нами использовалась 4-балльная шкала: 0 — отсутствие клинической симптоматики, 1 — симптоматика умеренно выражена, 2 — симптоматика средней степени выраженности, 3 — выраженная симптоматика. Степень изменения ночных симптомов под влиянием курсовой терапии препаратами ИГКС оценивалась по количеству пробуждений ночью вследствие затрудненного дыхания или приступов удушья, если таковые имели место. Изучение динамики ФВД осуществлялось методом пикфлоуметрии, которая проводилась ежедневно утром до приема препарата и вечером через 12 часов после первого измерения. Мы сравнивали показатели детей, которые получали препараты ИГКС, и детей, которые получали сальбутамол по требованию. Сравнение проводилось на этапах до начала лечения и через 4 недели.

Результаты

IL-4. Достоверное увеличение уровня IL-4 через четыре недели после начала терапии беклометазона дипропионатом (Беклазон-Эко) (p < 0,05) с 22,13 ± 4,46 до 36,1 ± 3,70 и недостоверное повышение того же показателя при использовании флутиказона пропионата с 22,15 ± 3,64 до 32,43 ± 5,93 (p > 0,05); показатели оставались в границах возрастной нормы (табл. 1). Важно отметить, что незначительное повышение уровня IL-4 является позитивным следствием глюкокортикоидной терапии, так как IL-4 является противовоспалительным цитокином, а также маркером хронического воспалительного процесса, то есть незначительное его повышение свидетельствует об успешном переводе с помощью препаратов ИГКС острого аллергического воспаления при бронхиальной астме в хроническое, а значит, о снятии остроты процесса.

IL-5. В обеих группах отмечается достоверное снижение уровня IL-5 с 45,56 ± 4,73 до 10,61 ± 3,54 (p < 0,05) (беклометазона дипропионат) и с 24,81 ± 5,86 до 14,72 ± 2,33 (p < 0,05) (флутиказона пропионат), что свидетельствует о сопоставимом эффекте эквивалентных доз исследуемых препаратов ИГКС (табл. 2).

Анализируя динамику изменения уровня базального кортизола в плазме крови, можно отметить, что данный показатель под влиянием препаратов ИГКС беклометазона дипропионата (Беклазон-Эко) в дозе 100 мкг 2 раза в сутки (10 детей) и флутиказона пропионата в дозе 100 мкг 2 раза в сутки умеренно снизился с 168,58 ± 28,37 до 132,33 ± 12,06 мг/мл у детей, которые получали беклометазона дипропионат (Беклазон-Эко), и с 132,1 ± 14,36 до 119,82 ± 3,91 мг/мл у детей, которые получали флутиказона пропионат; при этом полученные данные не соответствовали статистической норме достоверности — p > 0,05, то есть достоверность безошибочного прогноза для изменения уровня кортизола не превышает 95,5 % (табл. 3). Вместе с тем необходимо отметить следующее: во-первых, все показатели уровня кортизола в сыворотке крови до начала и после 4 недель лечения находились в пределах возрастной нормы — 24–290 мг/мл; во-вторых, незначительное колебание уровня базального кортизола за 4 недели, в течение которых дети получали препараты ИГКС, свидетельствует об отсутствии значительного влияния использованных препаратов на глюкокортикоидную функцию коры надпочечников.

Во всех группах наблюдалось достоверное улучшение дневной симптоматики, которая проявлялась приступами удушья и затрудненного дыхания (табл. 4): у детей, которые принимали беклометазона дипропионат (Беклазон-Эко), — с 1,70 ± 0,16 до 0,40 ± 0,17 балла (p < 0,01); у детей, которые принимали флутиказона пропионат, — с 1,80 ± 0,14 до 0,60 ± 0,17 балла (p < 0,01); у детей, которые получали сальбутамол по требованию, — с 1,73 ± 0,13 до 0,80 ± 0,11 балла (p < 0,01).

Количество ночных пробуждений у детей, которые получали беклометазона дипропионат (Беклазон-Эко), уменьшилось с 0,80 ± 0,13 до 0,30 ± 0,07 (p < 0,01), у детей, которые получали флутиказона пропионат, — с 0,90 ± 0,19 до 0,20 ± 0,14; у детей, которые получали сальбутамол по требованию, — с 1,07 ± 0,16 до 0,53 ± 0,14 (p < 0,05). Эти данные свидетельствуют о достоверном снижении числа эпизодов ночных пробуждений во всех группах (табл. 5), но у детей, которые получали препараты ИГКС, отмечалось выраженное снижение количества ночных пробуждений, в то время как у детей, которые получали сальбутамол по требованию, это снижение было меньшим, что свидетельствует о значительно большей эффективности препаратов ИГКС для контроля над ночными пробуждениями у детей, больных БА.

Динамика ФВД. До начала лечения все полученные данные, кроме исходных показателей детей основной группы, получавших препараты ИГКС, находились в границах среднестатистической возрастной нормы (250 л/мин). В результате лечения отмечено достоверное повышение пиковой скорости выдоха (ПСВ) в обеих группах (табл. 6), которое было большим в основной группе детей, принимавших препараты ИГКС беклометазона дипропионат (Беклазон-Эко) и флутиказона пропионат, чем в контрольной группе детей, получавших сальбутамол по требованию, что объясняется более высокими исходными показателями ПСВ на этапе до начала лечения (основная группа: утро — увеличение с 232,25 ± 30,66 до 300,70 ± 36,54 л/мин, вечер — с 245,35 ± 31,71 до 313,60 ± 37,72 л/мин; контрольная группа: утро — с 259,60 ± 24,54 до 300,80 ± 27,65 л/мин, вечер — с 273,07 ± 25,46 до 311,8 ± 27,78 л/мин; данные во всех группах являются статистически достоверными (p < 0,01)).

Выводы

Установлена высокая клиническая эффективность препаратов ингаляционных глюкокортикостероидов беклометазона дипропионата (Беклазон-Эко) и флутиказона пропионата у детей, больных бронхиальной астмой легкой и средней степени тяжести.

Беклометазона дипропионат (Беклазон-Эко) и флутиказона пропионат являются высокоэффективными противовоспалительными препаратами базисной терапии, которые оказывают выраженное действие на патогенетические механизмы развития аллергического воспаления в трахеобронхиальном дереве, что проявляется в положительной динамике основных иммунохимических маркеров воспаления — интерлейкинов (IL-4 и IL-5) с сохранением их естественного соотношения.

Беклометазона дипропионат (Беклазон-Эко) и флутиказона пропионат являются высокоэффективными препаратами в лечении симптомов бронхиальной астмы, что подтверждается значительным статистически достоверным снижением выраженности дневных клинических симптомов и количества ночных пробуждений вследствие затрудненного дыхания.

Ежедневный мониторинг пиковой скорости выдоха позволил достоверно оценить высокую эффективность беклометазона дипропионата (Беклазон-Эко) и флутиказона пропионата в снижении гиперреактивности бронхиального дерева, что умеренно превышает эффективность использования прямых бронхолитиков — β₂-агонистов короткого действия (сальбутамол).

Отсутствие значительной динамики уровня базального кортизола плазмы крови на протяжении 4-недельного курса лечения препаратами беклометазона дипропионата (Беклазон-Эко) и флутиказона пропионата указывает на высокий профиль безопасности данных препаратов, что выражается в отсутствии влияния на глюкокортикоидную функцию коры надпочечников.

Препараты беклометазона дипропионата (Беклазон-Эко) и флутиказона пропионата в предложенной нами дозе 100 мкг 2 раза в сутки на протяжении 4 недель являются эквивалентными по своему терапевтическому эффекту, и их использование позволяет купировать обострение бронхиальной астмы и воспалительный процесс в бронхиальном дереве с обеспечением полного эффективного контроля над течением заболевания.