Журнал «Здоровье ребенка» 5(8) 2007

Вступ

Фенілкетонурія — одне з найбільш поширених спадкових захворювань моногенної природи з аутосомно-рецесивним типом успадкування. В основі захворювання лежить метаболічний блок на шляху утилізації незамінної амінокислоти фенілаланіну на етапі перетворення його на тирозин, що виникає внаслідок дефіциту ферменту фенілаланінгідроксилази. Ген, що кодує активність даного ферменту, знаходиться на довгому плечі 12-ї хромосоми. Молекулярно-генетичні дослідження дозволили виявити більш ніж 300 мутацій у даному гені [2, 6, 7]. Найбільш поширені мутації — однонуклеотидні заміни. Серед біохімічних порушень найбільше значення має надмірне утворення фенілкетонів у крові та інших рідинах організму, яке через певний час зумовлює появу даних метаболітів у сечі, що, власне, і лягло в основу назви захворювання — фенілкетонурія. Уперше фенілкетони в сечі хворих на фенілкетонурію були знайдені в 1934 р. Фелінгом. Тривалий час для масового й селективного скринінгу на дане захворювання використовувалася саме проба Фелінга з хлорним залізом. Крім класичної фенілкетонурії зустрічаються атипові форми захворювання, в основі яких лежать інші метаболічні блоки — дефект ферменту дигідроптеридинредуктази та порушення синтезу біоптерину [5, 6]. На ці форми фенілкетонурії припадає близько 2 % усіх випадків захворювання. Частота фенілкетонурії в європейській популяції складає 1 : 10 000–1 : 17 000, а в Україні — 1 : 6000–1 : 10 000.

Основним клінічним проявом нелікованого захворювання є тяжка розумова відсталість дитини. У патогенезі когнітивних порушень у хворих із фенілкетонурією мають значення декілька факторів порушеного метаболізму. По-перше, це гіперфенілаланінемія та підвищений рівень кетокислот (фенілкетонів) — фенілпіровиноградної, фенілоцтової, фенілмолочної, які є похідними фенілаланіну й утворюються в значній кількості в умовах метаболічного блоку, про що згадувалося вище. Усі вони є високотоксичними продуктами для центральної нервової системи. Постійний процес їхнього накопичення неминуче призводить до незворотного ушкодження нейронів та формування вираженого нейропсихологічного дефекту [2].

Другим важливим фактором порушення вищої нервової діяльності є дефіцит тирозину, що є наслідком того ж самого метаболічного блоку. Крім того, негативний вплив на інтелектуальний розвиток дітей має знижений рівень активних форм гормонів щитоподібної залози (трийодтироніну та тетрайодтироніну), які додатково утворюються при нормальному метаболізмі з тирозіну й кількість яких знижується при його дефіциті. Доречно додати, що продуктами кінцевого перетворення тирозину є допамін і норадреналін. У зв’язку з дефіцитом гормонів щитоподібної залози та медіаторів симпатичної нервової системи в дітей із фенілкетонурією, як правило, на першому році розвивається синдром м’язової та судинної гіпотонії.

Саме на особливостях біохімічних порушень в організмі хворих на фенілкетонурію грунтується запропоноване в 1953 р. Бікелем лікування фенілкетонурії дієтою з низьким умістом фенілаланіну. На сьогодні воно не втратило свого значення й залишається основним принципом терапії хворих на фенілкетонурію. У сучасних умовах створюються й удосконалюються нові формули білкових гідролізатів із низьким умістом фенілаланіну. Окремі препарати з даної групи зовсім не містять фенілаланіну. У першу чергу це стосується тих формул, що використовуються для харчування дітей першого року життя з даним захворюванням з метою надати можливість хворій дитині отримувати в певній кількості грудне молоко матері — їжу, що не має альтернативи для будь-якої дитини.

В останні десятиріччя, починаючи з 1985 р. у світі та з 2005 р. в Україні, застосовується й інший підхід до лікування фенілкетонурії. Метод грунтується на використанні таблетованих форм препаратів, що містять суміш великих нейтральних амінокислот (у першу чергу це тирозин, триптофан та амінокислоти з розгалуженим ланцюгом: лейцин, валін, ізолейцин, а також гістидин, аргінин). Ці амінокислоти виступають як конкуренти для фенілаланіну в боротьбі за транспортні білки як при всмоктуванні в кишечнику, так і при переході через гематоенцефалічний бар’єр. До таких препаратів належать PreKUnil, NeoPhe тощо. Дані препарати використовуються для лікування дітей віком понад вісім років і не потребують різкого обмеження білка й фенілаланіну в раціоні хворих. Це дає можливість покращити якість життя хворих.

Мета даного дослідження: вивчити клініко-генетичні характеристики фенілкетонурії в дітей прикарпатської популяції.

Матеріали та методи

Вивчали стан 30 хворих на фенілкетонурію дітей, які спостерігалися в обласному медико-генетичному кабінеті (МГК), та медичну документацію на них (медико-генетичні карти), звіти МГК (Ф. № 49) за період 1988–2006 рр. для визначення відсотка охоплення новонароджених скринінгом на фенілкетонурію.

У роботі використано: метод клініко-генеалогічного аналізу; загальні клінічні та біохімічні обстеження; імуноферментний метод визначення фенілаланіну (масовий і селективний скринінг); тести уринолізису, у тому числі проба Фелінга; ультразвукове дослідження паренхіматозних органів, нейросонографія (НСГ), електроенцефалографія (ЕЕГ); психологічне й дефектологічне обстеження хворих; молекулярно-генетичне обстеження в одній сім’ї (обстеження дитини-пробанда, батьків та пренатальна діагностика при повторній вагітності матері).

Результати досліджень та їх обговорення

Частота фенілкетонурії в Прикарпатті складає 1 : 10 360, проте в окремих районах, зокрема у Верховинському, вона є значно вищою й дорівнює 1 : 1800.

Скринінг на фенілкетонурію в Івано-Франківській області проводиться з 1994 р. Забір крові в новонароджених проводиться на 4–5-й день у пологових стаціонарах. Охоплення скринінгом складало за період із 1994 по 1999 рр. ~ 88 %, в останні шість років ~ 94 %. Неповне охоплення новонароджених скринінгом пов’язане передусім із недостатнім фінансовим забезпеченням даної програми. В останні роки з метою повного охоплення новонароджених дітей скринінгом проводиться чіткий контроль за всіма дітьми, які переведені з пологових будинків у спеціалізовані відділи обласної дитячої клінічної лікарні (ОДКЛ) у віці до чотирьох діб. Усі вони обов’язково обстежуються на другому-третьому тижні життя в обласному МГК, що функціонує на базі ОДКЛ. У середньому частота гіперфенілаланінемії складає 0,16 % (близько 25 випадків на рік). У Верховинському районі частота гіперфенілаланінемії є значно вищою — 1,5 %.

За період із 1986 по 2006 рр. в обласному МГК проводиться диспансерне спостереження за 30 дітьми, хворими на фенілкетонурію. Співвідношення хворих за статтю складає 1 : 1. У чотирьох сім’ях зареєстровано по двоє хворих дітей. В одній сім’ї в дитини-пробанда виявлено мутацію гена фенілаланінгідроксилази у вигляді компаунду R408W/JVS12n+1. У матері під час повторної вагітності проведено пренатальну діагностику на фенілкетонурію. Плід виявився носієм материнської мутації JVS12n+1 у гетерозиготному стані. Вагітність закінчилася народженням здорової дитини, як і очікувалося. Отже, дитина була таким же здоровим носієм, як і мати.

Діагноз фенілкетонурії було встановлено у восьми дітей у неонатальному періоді за допомогою скринінгу, в однієї дитини — у 3 місяці, у двох — у 7 місяців, у трьох — у 8 місяців, у чотирьох — у 9 місяців та в п’яти дітей — у віці від 9 до 12 місяців, тобто в 23 дітей на першому році життя. У семи дітей захворювання виявлено із запізненням у віці від одного до трьох років (це стосується передусім того періоду, коли масовий скринінг на фенілкетонурію в області не проводився, захворювання було діагностоване з появою клінічних проявів).

Рівень фенілаланіну в хворих до початку лікування коливався від 5,5 до 20 мг/дл (норма 0,1–3,0 мг/дл). Не завжди відзначався чіткий кореляційний зв’язок між рівнем фенілаланіну та вираженістю клінічних проявів, зокрема ступенем інтелектуального дефекту. В однієї дитини, яка мала рівень фенілаланіну до початку дієтолікування 18 мг/дл, були мінімальні відхилення з боку психоневрологічного статусу. Водночас у більшості дітей із рівнем фенілаланіну > 10 мг/дл була розгорнута клініко-фенотипічна картина захворювання. Поряд із класичною фенілкетонурією відзначалися й випадки атипового її перебігу, зокрема в однієї дитини не вдалося досягти покращення психоінтелектуального розвитку за допомогою спеціальної дієти з використанням тетрафену. Це свідчить на користь іншого метаболічного блоку, ніж при класичній фенілкетонурії. На жаль, батьки відмовилися від проведення ретельного біохімічного та молекулярно-генетичного обстеження. У чотирьох дітей за клінічними ознаками діагностовано «м’яку» фенілкетонурію, коли рівень фенілаланіну коливався від 5 до 10 мг/дл і зміни з боку психоневрологічного статусу були незначними.

Наведемо клініко-фенотипічні характеристики фенілкетонурії, які відзначалися в більшості дітей при пізньому встановленні діагнозу. Передусім це регрес психомоторного розвитку дитини при неускладненому перинатальному анамнезі. Як правило, ознаки регресу нервово-психічного розвитку з’являлися у віці трьох-чотирьох місяців, відзначалися прогредієнтністю перебігу й чітко формувалися в другому півріччі життя, коли з уведенням прикорму збільшувалися білкові навантаження й прискорювався процес накопичення фенілаланіну й кетокислот в організмі хворих (це корелює з даними інших авторів [1, 3]). У більшості хворих синдром рухових розладів супроводжувався м’язовою гіпотонією, зниженням, а деколи підвищенням сухожильних рефлексів. Але в однієї дитини вже на першому році життя сформувався значний гіпертонус кінцівок, який розцінено як прояв супутнього захворювання — дитячого церебрального паралічу. Ця дитина мала обтяжений інтранатальний анамнез (тяжка гіпоксія в пологах). Більшість дітей до призначення дієтолікування мали світлий колір шкіри, волосся, райдужок та схильність до розвитку генералізованих форм атопічного дерматиту.

Несприятливою прогностичною ознакою була поява судом, що відрізнялися торпідним перебігом і стійкістю до антиконвульсантів. За нашими даними, судоми відзначалися в 25 % обстежених пацієнтів. У більшості хворих судомні стани вдавалося зняти після чіткого дотримання дієти зі спеціальними гідролізатами в поєднанні з протисудомними препаратами протягом не менше трьох місяців. У 50 % випадків серед дітей із судомами відзначалася тенденція до мікроцефалії. Специфічний запах сечі з’являвся на третьому-четвертому місяці у всіх хворих на фенілкетонурію, якщо вони до того часу не отримували дієтотерапію.

Диспансерне спостереження в обласному МГК включало: ретельний огляд фенотипу, оцінку психоневрологічного статусу, психологічне обстеження з визначенням коефіцієнта IQ. Біохімічний контроль рівня фенілаланіну проводився не рідше одного разу на три місяці, інструментальне обстеження включало ЕЕГ, ЕхоЕГ, УЗД паренхіматозних органів.

До диспансерних оглядів залучалися, крім генетиків і психіатрів, невролог, окуліст, логопед, дефектолог, за показаннями — інші спеціалісти (дерматолог, алерголог, сурдолог).

Комплекс лікувальних заходів включав спеціальне дієтичне харчування на основі білкових гідролізатів, що відзначаються мінімальним умістом фенілаланіну або взагалі його не містять (афенілак, PKU-1 mіх, PKU-1, тетрафен, PKU-2, МД Міл, феніл-фрі тощо). Розрахунок дози гідролізату проводився один раз на квартал з урахуванням потреби в білку та фенілаланіні на кілограм маси тіла дитини в різні вікові періоди. Планується апробація препаратів альтернативного плану PreKUnil i NeoPhe з другого півріччя 2007 року.

Медикаментозне лікування включало: ноотропи (пірацетам, луцетам, прамістар, енцефабол, гопантенат кальцію, в останні роки — кортексин, когітум, клерегіл, тіоцетам); коферментні форми вітамінів (піридоксальфосфат, нікотинамід, кобамамід); гепатопротектори (есенціале, лецитин, карсил, хофітол); судинні препарати (серміон, кавінтон тощо), протисудомні препарати за показаннями під контролем невропатолога. У комплекс реабілітації включали також логопедичну корекцію, заняття з дефектологом.

У результаті проведеного лікування в п’яти дітей досягнуто нормального рівня інтелекту, але в декого з них відзначалася психопатизація особистості. У десяти дітей діагностовано затримку психомовного розвитку, у восьми дітей — розумову відсталість легкого ступеня й у семи дітей — помірного ступеня тяжкості. Слід зауважити, що стан психоінтелектуального розвитку залежить як від вчасного виявлення фенілкетонурії, так і від адекватної дієтотерапії, перш за все оптимальної дози спеціальних гідролізатів та безперервності лікування. Значною мірою прогноз захворювання залежить від строгого дотримання дієти та правильної її організації батьками. Необхідно констатувати, що за рахунок місцевих бюджетів не завжди вчасно та в необхідному обсязі забезпечується централізоване постачання сумішей як для дітей перших трьох років життя з фенілкетонурією, так і для дітей старших вікових груп.

Висновки

1. Вчасне виявлення фенілкетонурії й забезпечення хворих дієтичним харчуванням у повному обсязі та якісна диспансеризація на рівні обласного МГК значно покращує психоневрологічний розвиток дітей та запобігає розвитку інвалідності.

2. Необхідне покращання фінансування програми скринінгу новонароджених на фенілкетонурію та дієтолікування хворих із даним захворюванням на рівні держави й місцевих бюджетів.