Газета «Новости медицины и фармации» 4(208) 2007

В настоящее время тема «протективности» того или иного препарата, применяемого для лечения сахарного диабета, привлекает внимание не только эндокринологов. Тезис о том, что «новые» препараты оказывают более выраженное «протективное» действие, сопровождается большим количеством ссылок на зарубежные исследования и иногда звучит как истина в последней инстанции. Так ли это на самом деле? Мы хотим познакомить наших читателей со статьей, опубликованной в журнале «Трудный пациент». В ней приводятся данные, которые позволяют читателю самостоятельно познакомиться с некоторыми первоисточниками этих исследований и сделать вывод о том, что различий в групповой 30-дневной летальности у больных, получавших «старые» и «новые» препараты сульфонилмочевины, нет.

Комплайенс (англ. — compliance) — все чаще встречающееся в отечественной литературе понятие, которое, к сожалению, не имеет дословного перевода. Если следовать его определению как MeSH-термина (т.е. предметного определения), то комплайенс — это добровольное следование пациента предписанному ему режиму лечения. Он предусматривает «терпеливое участие больного в принятии решения в вопросах, имеющих отношение к здоровью». Общефилософское определение предполагает конкретизацию термина для практической работы. 3десь нет единого мнения на этот счет [1]. Упрощенное понимание комплайенса как исполнительности пациентов, распространившееся в медицинской среде, явно нуждается в дальнейшей детализации.

Мы понимаем под комплайенсом комплекс мероприятий, направленных на безукоризненное и осознанное выполнение больным врачебных рекомендаций в целях максимально быстрого и полного выздоровления (в случае острого заболевания) или стабилизации состояния (при хронической болезни). На наш взгляд, подобное определение позволяет рассматривать проблему не только и не столько с позиций исполнительности больного, сколько с точки зрения создания медицинским работником условий для понимания больным ее необходимости. Таким образом, комплайенс складывается из двух частей и предусматривает действия со стороны врача и пациента.

Необходимыми условиями комплайенса антибиотикотерапии, которые создаются врачом («врачебная» часть комплайенса), должны быть те, которые связаны с рациональным выбором препарата на основе:

— механизма действия препарата, соответствующего основным патогенетическим (или симптоматическим) направлениям фармакологической коррекции;

— фармакокинетики препарата, от которой зависит кратность назначения, длительность фармакотерапии;

— формы выпуска и способа введения;

— переносимости и частоты побочных эффектов лекарственного средства;

— фармакоэкономических аспектов лечения;

— органолептических свойств препарата (имеет большое значение для педиатрии).

Для выработки у больного готовности к лечению (вторая составляющая комплайенса — «пациентная») с ним необходимо обсудить следующее:

— объяснить суть заболевания и обосновать необходимость фармакотерапии;

— аргументировать выбор конкретного препарата;

— разработать совместно с больным план приема препарата таким образом, чтобы схема вписывалась в ежедневный распорядок жизни;

— больной должен быть информирован о предположительном времени наступления и сохранения эффекта;

— необходимо обсудить возможные побочные эффекты и действия больного в случае их появления;

— активно обсуждать с больным стоимостные аспекты лечения, преимущества проведения полного курса лечения;

— дать больному рекомендации по хранению препарата.

Эти, а также другие, не перечисленные здесь вопросы должны найти отражение во врачебных рекомендациях, их обсуждение позволит «настроить» пациента на соблюдение предписанного медикаментозного лечения.

Но вернемся к «врачебной» стороне комплайенса и рассмотрим более подробно ее составляющие применительно к сахарному диабету (СД) типа 2, в той его части, которая относится к приему препаратов сульфонилмочевины. Побудительным мотивом для написания статьи явились опубликованные в последние годы зарубежные работы по комплайенсу, переведенные на русский язык и используемые некоторыми фармацевтическими компаниями для продвижения своих препаратов на нашем рынке. Появление таких работ можно только приветствовать, однако «выхватывание» отдельных аспектов комплайентности чревато созданием одностороннего мнения специалистов и не может служить объективным задачам фармакотерапии — компенсации сахарного диабета.

Наиболее часто цитируемой работой является исследование P. Kardas [2], в котором обсуждается исполнительность больных при назначении им глибенкламида и гликлазида замедленного высвобождения (гликлазид MB). Дизайн исследования — рандомизированное, выполнено у 105 пациентов, которые до рандомизации получали лечение глибенкламидом, а после лечились гликлазидом MB в дозе 60 мг один раз в день (группа 1) или продолжали терапию глибенкламидом в дозе 10 мг два раза в сутки (группа 2). При необходимости дозировка увеличивалась до 90 мг или 15 мг соответственно. Часть пациентов (27–28 %) получали дополнительно метформин до и после включения в группы (дозировки этого препарата не представлены, средний индекс массы тела по группам не дает оснований для верификации назначения бигуанида). Анализ рандомизации позволяет высказаться за отсутствие различий между исходными параметрами набранных групп: одинаковое количество мужчин и женщин, сходные средний возраст, масса тела, рост, индекс массы тела, показатели уровней глюкозы натощак и гликированного гемоглобина (HbAlc). Однако имеются отличия по длительности СД типа 2: в группе 1 она была существенно меньше, что уже предполагает более «щадящие» условия для выбранного препарата — чем короче период от начала заболевания, тем априори (при прочих равных условиях) должен действовать гипогликемизирующий агент. Этому есть все основания, неоднократно описанные в литературе, — имеется прогрессирующая инсулинорезистентность, «ускользание» эффекта пероральных средств, прямо пропорциональное срокам их применения, и т.п. [3].

Период наблюдения составил 16 недель. Комплайенс определялся автором с помощью специальных прецизионных устройств, вмонтированных во флаконы с лекарствами. Датчики фиксировали каждое открывание упаковки и передавали временные параметры на компьютер, что позволило определить дни с корректным и некорректным приемом, пропущенный, отложенный прием и прием избыточных дозировок, а также соблюдение предписанного интервала дозирования. Все эти данные были подвергнуты статистическому анализу, продемонстрировавшему лучшие условия соблюдения комплайенса в группе 1, за исключением дней, когда больные вообще не принимали препараты, и промежутков с передозированием сравниваемых лекарств. Исходя из этого мы можем определить количество пациентов, принимавших препараты в предписанных и несколько самостоятельно завышенных дозировках, и получим, что в группе 1 из закончивших исследование по протоколу 38 из 49 больных (77,5 %) практически придерживались режима дозирования, в то время как в группе 2 таких больных было только 27 из 48 (56,3 %). Не в этом ли кроется конечный результат, оцененный по уровню глюкозы натощак и HbAlc, когда автор показывает лучшую эффективность гликлазида MB по сравнению с глибенкламидом? О каком комплайенсе можно вести речь, если не достигается основной результат лечения — коррекция СД, если своевременно не произведена коррекция дозировки? Правильно, только о «механической» его части — сколько раз открыл-закрыл флакончик с таблетками. Разве и до планирования исследования не было очевидно, что прием препаратов один раз в день больными воспринимается лучше, чем два-три раза? К тому же автором допущена методическая ошибка при статистической обработке результатов, в частности при анализе средних значений уровней глюкозы и HbAlc. Речь идет о подсчете достоверности различий между исходными уровнями и через 16 недель с помощью критерия Манна — Уитни, который не используется при сравнении показателей в одной группе. В качестве метода следует применять иной непараметрический критерий — критерий Вилкоксона. Не имея первичных результатов, мы не можем однозначно утверждать, что допущена ошибка, тем не менее корректность в подобного рода испытаниях должна быть выдержана. Конечно, это частности, но именно на них основывается (при умелой подаче) мнение потребителей информации — врачей.

Обсуждению же экономической части лечения вообще не уделено внимания. Экстраполируя результаты на отечественную почву, рассчитаем денежный эквивалент полученного автором «комплайенса». Итак, общая комплайентность оценена исследователем в группе 1 как 93,5 %, в группе 2 — как 87,2 %. Длительность лечения составила, как уже упоминалось, 16 недель. Поскольку сведений о дозировках метформина, применявшегося у ряда больных, нет, количество их по группам одинаковое, его в расчет не принимаем. Еще одно допущение: не имея данных о том, какое количество больных и с какого времени от начала исследования получали гликлазид MB в дозе 90 мг в сутки и глибенкламид в дозе 15 мг в сутки, будем считать, что все пациенты принимали соответственно 60 мг и 10 мг в сутки. Стоимость упаковки гликлазида MB (таблетки 30 мг № 60) по ценам дистрибьютора составляет 228,65 руб., глибенкламида (Манинил, «Берлин-Хеми», таблетки по 5 мг № 120) — 80,89 руб. На одного больного на 16 недель потребуется по 224 таблетки, что составит 853,62 руб. в денежном эквиваленте для гликлазида MB и 150,9 руб. для Манинила. Определим показатель стоимость / эффективность, понимая под эффективностью обеспечение комплайенса.

Для гликлазида MB это отношение составит 9,13 руб. (853,62 руб. : 93,5 %), для Манинила — 1,73 руб. (150,9 руб. : 87,2 %), т.е. дельта стоимости 1 % комплайентности в пользу последнего в 5,28 раз (рис. 1). Высчитанное автором «общее терапевтическое покрытие» как интегративный показатель комплайенса, отражающий учет фармакокинетики обоих препаратов, определен для группы 1 в 91,5 %, для группы 2 — в 82,7 %. С учетом показанной достоверности различий применим опять-таки анализ показателя стоимость / эффективность. В итоге получим, что для обеспечения одного процента «терапевтического покрытия» требуется 9,33 руб. для гликлазида MB и всего 1,82 руб. для Манинила. При известных ограничениях этих расчетов беремся утверждать, что комплексный анализ комплайенса с учетом фармакоэкономики не так уж неоспоримо свидетельствует в пользу гликлазида, как это постулируется автором и некоторыми средствами медицинской информации.

Для подтверждения этого применим интегративный показатель соотношения шансов достижения комплайенса для сравниваемых препаратов OR (Odds Ratio), который отразит количество курсов препарата с «меньшей» комплайентностью на один курс препарата с «большей». Используется правило квадратов [5] (табл. 1). В результате получается, что соотношение шансов — в пользу гликлазида MB. При расчете количества курсов глибенкламида, необходимых для того, чтобы добиться прогнозных значений по комплайенсу, сопоставимых с одним курсом гликлазида MB, необходимо 2,08 курса (1 : OR, или 1 : 0,48). Стоимость одного 16-недельного курса гликлазида MB — 853,62 руб./пациент, а 2,08 курса Манинила на этот же период будут стоить 313,87 руб./пациент (150,9 руб. х 2,08). Более простой по сравнению с вышеприведенными математический подсчет показывает, что равный комплайенс в моделировании при использовании Манинила стоит в 2,72 раза меньше, чем при тактике применения гликлазида MB. Xочется сразу оговорить, что мы не ставим задачей усомниться в доказанной многократно терапевтической эффективности гликлазида MB, кстати, вполне сопоставимой с эффектами глибенкламида в эквивалентных дозировках, удобстве его приема (однократное использование в день), но одностороннее понимание комплайенса, достигаемого не всегда оправданными экономическими тратами, мы не можем не заметить.

Непосредственно с темой комплайентности связаны, как уже упоминалось выше, результаты лечения, в т.ч. и долгосрочные. В последнее время все чаще обсуждается вопрос о том, повышает ли терапия препаратами сульфонилмочевины вероятность инфаркта миокарда и летальность при нем. Недавно опубликованы результаты эпидемиологического исследования в Дании, выполненного по принципу «случай — контроль», которые в наших средствах медицинской информации некоторые фармацевтические компании тотчас же стали использовать в своих промоционных целях [6]. Ретроспективно было отобрано 6738 больных СД, перенесших острый инфаркт миокарда, в контрольную группу вошли 67 374 пациента (по 10 человек на каждый случай инфаркта) сходного возраста, пола, имевшие факторы риска в тот период времени, когда «случай» находился на лечении по поводу инфаркта миокарда. Поскольку сводные результаты только обсуждались в нашей печати, а фактический материал не представлялся, приведем его полностью, дабы критический обзор и обсуждение были обоснованными (табл. 2, 3). На совести авторов оставим терминологию, в частности разделение препаратов сульфонилмочевины на «старые» и «новые», поскольку в нашей стране есть собственные вполне обоснованные представления о «новизне» некоторых препаратов, вошедших в соответствующую группу.

Основные выводы, которые можно сделать, следующие:

— наибольший риск развития острого инфаркта миокарда оказался у больных СД, не получавших фармакотерапию, что с абсолютной неопровержимостью доказывает необходимость проведения сахароснижающей терапии у этой категории больных;

— пероральные сахароснижающие препараты, в т.ч. и производные сульфонилмочевины, но не инсулин, снижают вероятность инфаркта миокарда;

— различий в групповой 30-дневной летальности у больных, получавших «старые» и «новые» препараты сульфонилмочевины, нет.

Казалось бы, все ясно. Однако то, как интерпретируют эти данные в медицинской прессе, иначе как промоцией не назовешь [7].

Так, утверждается, что риск развития инфаркта миокарда при применении «старых» препаратов больше, чем при применении «новых». Обратите внимание на доверительные интервалы по затронутой теме (табл. 2): они перекрываются, а следовательно, существенных различий, о которых можно было бы столь смело заявлять, нет. Далее постулируется, что «...анализ воздействия индивидуальных препаратов сульфонилмочевины выявил неоспоримого лидера в предотвращении тяжелых постинфарктных осложнений... гликлазид MB». Если это на самом деле так, то почему интерпретатор чуть выше заявляет, что «различий в групповой 30-дневной смертности больных, получавших старые и новые препараты сульфонилмочевины, практически нет (33,8 и 34,3 % соответственно)», подставляя в значение для «новых» показатель смертности по глимепириду (табл. 3), а не общий по группе — 25,0 %? Ответ очевиден, думается, и для автора «вольного перевода с английского»: показатель летальности 9,5 % по гликлазиду, полученный на 21 больном, при двух смертях уж до неприличия мал. Тогда при чем здесь лидер? Выводы каждый из читающих этот материал, надеемся, сделает сам. Конечно, ни о каком комплайенсе, в той его части, что обращена к сфере предупреждения инфаркта или летальности при нем при приеме гликлазида, при таком подходе судить не удастся.

В крупном проспективном исследовании, которое ценится значительно выше, чем исследования типа «случай — контроль» или ретроспективные наблюдения, было показано, что глибенкламид, как и практически все остальные препараты сульфонилмочевины, не оказывает отрицательного влияния на уровень выживаемости больных с инфарктом миокарда [8]. А вот в том случае, если антидиабетические средства у больных СД типа 2 не применяются, летальность достоверно выше. Вот о чем надо говорить, вот в чем надо убеждать — в контроле гликемии, бережном отношении к своему здоровью, а не в мифических комплайентных преимуществах одного сульфонилмочевинного препарата перед другим. Если задаться такой целью, то количество осложнений, не только сердечно-сосудистых, но и иных, смеем надеяться, у наших больных резко сократится. Комплайенс же нельзя разрывать на части, необходимо комплексно, в т.ч. и с экономическими выкладками, анализировать приемлемость того или иного вида фармакотерапии. И не только в эндокринологии.