Газета «Новости медицины и фармации» 4(208) 2007

Гипертоническая болезнь (ГБ) по-прежнему остается самым распространенным неинфекционным заболеванием в мире, занимая значительное место в структуре болезней сердечно-сосудистой системы и являясь важнейшим фактором, способствующим возникновению и прогрессированию атеросклероза, ишемической болезни сердца, острого нарушения мозгового кровообращения.

В прежние годы медикаментозная терапия была направлена на снижение АД до 160/95 мм рт.ст. и базировалась на принципах монотерапии. В настоящих рекомендациях Европейского общества по гипертензии и Европейского общества кардиологов показано, что риск развития сердечно-сосудистых осложнений статистически достоверно возрастает как у мужчин, так и у женщин с уровнем АД 129/84 мм рт.ст. по сравнению с лицами, имеющими оптимальный уровень АД (менее 120/80 мм рт.ст.). Этот риск еще больше возрастает у лиц с высоким нормальным АД (130–139/85–89 мм рт.ст.) по сравнению с таковым у лиц с нормальным АД.

К сожалению, антигипертензивное действие монотерапии является недостаточным для достижения целевого уровня. Это обусловило целесообразность применения комбинированной антигипертензивной терапии, при которой рекомендуется использование двух или даже трех препаратов нескольких классов. Поэтому сегодня является актуальным вопрос выбора рациональной комбинации препаратов, которые могут применяться в лечении АГ. Но главной задачей современной кардиологии является создание такой стратегии, которая позволила бы не только снизить уровень артериального давления (АД), но и улучшить прогноз и снизить частоту осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

Исходя из особенностей фармакокинетики и фармакодинамики, современный представитель группы ингибиторов АПФ (ИАПФ) — лизиноприл является приоритетным в лечении пациентов с признаками поражения органов-мишеней, явлениями нефропатии, сердечной недостаточности (ATLAS), при сочетании АГ с сахарным диабетом (EUCLID), у лиц с различной степенью выраженности острой гепатоцеллюлярной недостаточности и хроническими заболеваниями гепатобилиарной системы (единственный представитель группы ингибиторов АПФ, который рекомендован для приема 1 раз в сутки и при этом представляет собой готовую лекарственную форму, не нуждающуюся в дополнительной биотрансформации). Метаболическая нейтральность позволяет рекомендовать лизиноприл для лечения пациентов с проявлениями метаболического синдрома и ожирением. Антагонисты кальция имеют самостоятельное значение в коррекции гипертензии у пациентов с ИБС, метаболическим дисбалансом, у пациентов с изолированной систолической гипертензией и легочным сердцем.

Перспективность сочетанного использования лизиноприла и амлодипина у пациентов с тяжелыми формами артериальной гипертензии связана с выраженным гипотензивным эффектом этой комбинации, отсутствием нежелательных гипоперфузионных осложнений, связанных с избыточным ночным снижением АД, возможностью снижения вариабельности САД и ДАД как в дневные, так и в ночные часы. Комбинированная терапия препаратами этих классов потенцирует положительный эффект у больных с начальной нефропатией, когда для адекватного контроля АД монотерапия часто неэффективна. Метаболическая нейтральность указанной комбинации позволяет рекомендовать ее пациентам с нарушениями липидного обмена, сахарным диабетом, подагрой, а также электролитными нарушениями. Суммация положительных свойств лизиноприла (органопротекция, пролонгированный и стабильный гипотензивный эффект) и амлодипина (высокая вазоселективность, сочетание антиангинального и антисклеротического эффектов, мягкое начало гипотензивного эффекта) расширяет возможности клинического применения этой комбинации при сочетании гипертензии с ИБС, атеросклерозом, сердечной недостаточностью, может быть рекомендована для пожилых пациентов и лиц, не склонных к регулярному приему медикаментов.

Целью исследования явилось сравнение эффективности монотерапии высокими дозами лизиноприла и амлодипина и применения комбинации этих препаратов.

Материал и методы

В исследование были включены 36 больных (16 мужчин и 20 женщин) в возрасте 60–74 лет (в среднем 66,1 ± 2,7 года) с неэффективно леченной тяжелой формой артериальной гипертензии (разность САД и ДАД — более 110 мм рт.ст).Средняя длительность заболевания составила 17,8 ± 6,1 года. Критериями исключения из исследования являлись симптоматический характер артериальной гипертензии и ІІІ стадия ГБ. Обследование включало:

— измерение артериального давления ручным сфигмоманометром методом Н.С. Короткова (измерение проводилось 3-кратно в положении сидя с интервалом 5 мин после 10-минутного отдыха);

— эхокардиоскопию (ЭхоКС) с параметрами центральной гемодинамики и расчетом общего периферического сопротивления (ОПС) по формуле:

ОПС = АД_ср   ×  1333/ МО/60 (дин  ×  с  ×  см^–5),

где АД_ср — среднее АД, МО — минутный объем крови;

— реоэнцефалографию (РЭГ) по стандартной методике с определением реографического индекса (РИ) и реографического коэффициента (РК);

— исследование микроциркуляции методом конъюнктивальной биомикроскопии на фотощелевой лампе фирмы «Оrion» (Германия).

Использовалась количественно-качественная оценка периферического кровотока. В баллах оценивались периваскулярные (индекс периваскулярных изменений — ИПИ), сосудистые (индекс сосудистых изменений — ИСИ), внутрисосудистые (индекс внутрисосудистых изменений — ИВСИ), капиллярные (индекс капиллярных изменений — ИКИ) изменения, а также общий конъюнктивальный индекс (ОКИ).

Проводились рутинные лабораторные исследования (холестерин, триглицериды, липопротеидный спектр, глюкоза, креатинин, калий сыворотки крови).

Пациенты случайным образом были разделены на 3 группы по 12 человек: 1-я группа получала лизиноприл (ЛОПРИЛ, «Bosnalijek», Сараево) в дозе 20 мг 1 раз в сутки, 2-я группа — амлодипин (АМЛОДИЛ, «Bosnalijek», Сараево) в дозе 5 мг 1 раз в сутки, 3-я группа получала комбинацию ЛОПРИЛ (20 мг) и АМЛОДИЛ (5 мг) однократно между 8 и 10 ч утра. Указанный комплекс обследования проводили до назначения лечения, а затем через 2 и 8 недель после начала терапии.

Результаты исследования

Динамика показателей АД, центральной и церебральной гемодинамики, микроциркуляции у пациентов с тяжелой АГ на фоне терапии представлена на рис. 1 и в табл. 1

В процессе лечения к концу 2-й недели гипотензивный эффект наблюдался во всех трех группах больных, хотя статистически достоверным было лишь снижение САД в 1-й группе больных, получавших ЛОПРИЛ (на 17 %, p < 0,05); динамика ДАД, показателей центральной и церебральной гемодинамики, а также микроциркуляции за этот период была недостоверной. К концу 8-й недели наибольшее снижение САД было отмечено у больных 3-й группы (на 25,7 %, p < 0,01), в 1-й и 2-й группах снижение было также существенным, но менее выраженным (20,4 и 21,7 % соответственно, p < 0,05). Достоверным было снижение ДАД вот всех 3 группах (p < 0,05), но наиболее выраженное снижение ДАД было в 3-й группе наблюдения (на 20,2 %, p < 0,05). Показатель сердечного индекса имел тенденцию к увеличению, но в 1-й и 2-й группах динамика была недостоверной, в 3-й группе это увеличение составило 13,8 (p < 0,05). Соответственно показатели ОПСС во всех трех группах уменьшались, в 1-й группе — на 11,2 % (p < 0,05), во 2-й группе — на 11,0 % (p < 0,05), в 3-й группе снижение ОПСС было более выражено и достоверно (14,9 %, p < 0,05). Выраженная положительная динамика отмечалась при исследовании состояния мозговых сосудов. Показатель РК в 1-й группе снизился на 22,2 % (p < 0,05), во второй группе — на 21,4 % (p < 0,05), в третьей группе — на 29,6 % (p < 0,01). При изучении микроциркуляции наблюдались достоверные положительные сдвиги в показателях периваскулярных сосудистых, внутрисосудистых и капиллярных изменений. Наиболее достоверными были сдвиги в 3-й группе наблюдения (p < 0,01). При сравнении динамики показателей, произошедшей у больных к концу второй недели, выявлено, что существенных различий между группами не наблюдается. В конце 8-й недели отмечалась лишь достоверная разница между показателями микроциркуляции у лиц 3-й группы в сравнении с лицами 1-й и 2-й групп. Так, индексы сосудистых и внутрисосудистых изменений в группе лиц, получавших комбинацию ИАПФ + антагонист кальция, были соответственно на 27,4 % и 33,3 % ниже, чем в группе больных, получавших только ИАПФ (p < 0,01). Конечный индекс периваскулярных изменений в 3-й группе также существенно отличался от аналогичного показателя в 1-й и 2-й группах (p < 0,01). Достоверной разницы в динамике индекса капиллярных изменений между группами не выявлено. Анализируя полученные результаты, можно отметить, что терапевтический эффект при использовании комбинации препаратов ЛОПРИЛ + АМЛОДИЛ был минимален на начальных этапах терапии (2 недели), но к концу 8-й недели превышал таковой в группе лиц, получавших монотерапию. Показательно, что параметры центральной гемодинамики претерпевали существенные изменения лишь в 3-й группе. Улучшение реографических показателей может происходить как за счет непосредственного воздействия медикаментозной терапии на стенку мозговых артерий, так и за счет снижения системного АД и опосредованного улучшения показателей тонуса сосудов. При изучении микроциркуляции выявлена достоверная положительная динамика во всех трех группах. Причем в 3-й группе степень улучшения показателей существенно отличалась от 1‑й и 2-й групп, что может свидетельствовать о выраженном влиянии комбинации ЛОПРИЛ + АМЛОДИЛ на артериолярную часть сосудистого русла. Использование тестируемых препаратов на протяжении всего периода наблюдения не было сопряжено с развитием побочных эффектов, а удобная форма выпуска и длительный период полувыведения позволили существенно улучшить показатели комплайенса.

Выводы

1. Комбинированная терапия препаратами ЛОПРИЛ (в суточной дозе 20 мг) и АМЛОДИЛ (в суточной дозе 5 мг) позволяет достичь стойкого антигипертензивного эффекта у лиц с тяжелыми формами АГ через 2 недели у 57 % и 55 % пациентов соответственно. Достижение целевого уровня АД через 8 недель терапии наблюдалось у 69 % больных в группе лизиноприла и 73 % в группе амлодипина.

2. Комбинированное применение лизиноприла и амлодипина позволяет достичь целевого уровня АД у 53 % пациентов уже на 2-й неделе терапии и у 93 % — в конце исследования.

3. Указанная комбинация препаратов проявляет свою максимальную терапевтическую активность на артериолярном участке сосудистого русла больных гипертонической болезнью, оказывая положительное влияние на сдвиги в показателях периваскулярных сосудистых, внутрисосудистых и капиллярных изменений.

4. Хорошая переносимость препаратов и отсутствие нежелательных эффектов на протяжении всего курса терапии позволяют повысить приверженность больных к лечению и рекомендовать ЛОПРИЛ и АМЛОДИЛ для широкой клинической практики.