Журнал «Вестник Ассоциации психиатров Украины» (02) 2012

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, примерно 4–5 % населения земного шара страдает депрессиями, при этом риск развития большого депрессивного эпизода составляет 15–20 %.

Депрессия является хроническим рецидивирующим заболеванием, причем повторные эпизоды возникают примерно у 60 % больных. В 15 % наблюдений пациенты, страдающие депрессией, совершают суицидальные попытки, что составляет примерно 60 % от всех попыток самоубийства. Процент этот чрезвычайно высок, и смертность при депрессивных расстройствах лишь немного уступает этому показателю при сердечно­сосудистых заболеваниях. По американским прогнозам, за 2010–2030 гг. депрессии, рост которых происходит в геометрической прогрессии, выйдут на 1­е место в мире по распространенности, обойдя сердечно­сосудистые заболевания.

18–20 апреля в г. Судаке состоялась XIV Международная конференция «Возрастные аспекты неврологии», на которой были рассмотрены вопросы совершенствования диагностики и принципы эффективной терапии депрессий.

С докладом «Особенности диагностики и лечения депрессий у пациентов с хроническими цереброваскулярными заболеваниями» выступила профессор кафедры психологии и педагогики Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, д.м.н. Е.А. Хаустова (УкрНИИ социальной и судебной психиатрии и наркологии, г. Киев).

Общая концепция терапии депрессий в последние годы видоизменяется и в существенной мере опирается на смену поколений антидепрессантов, на появление разнообразных немедикаментозных методов лечения больных депрессиями. Новые терапевтические средства побуждают иначе оценивать возможности и организационные формы терапии депрессий, чем 20–30 лет назад. Современная стратегия терапии депрессий претерпела значительные изменения, поэтому представляется оправданным выделить этапы ее формирования.

В 50–60­е годы XX века уделялось внимание клиническому изучению антидепрессантов в качестве средств купирующей обрывающей терапии депрессий (преимущественно меланхолических форм). В 70­е годы начался новый этап развития, включающий сравнительное изучение эффективности антидепрессантов, определение принципов дифференцированной терапии с учетом спектра их психотропной активности, а также разработку методов преодоления терапевтической резистентности. В 80­е годы уточнялось место нелекарственных методов терапии, в частности ЭСТ, депривации сна. Велась разработка принципов комбинированной терапии (психофармакотерапия, нелекарственные методы биологической терапии, психотерапия). Разрабатывались принципы профилактической психофармакотерапии. В 90­е годы начался этап установления приоритета безопасности терапии, рассматривались ее этические и правовые аспекты. Произошло смещение акцентов в направлении амбулаторной терапии, организации лечебной помощи в первичной медицинской сети. Стали использоваться фармакоэпидемиологические и фармакоэкономические подходы. К 2001 году наметилась новая тенденция в формировании восстановительного лечения, устранение симптомов стало только одной задачей терапии, а целью лечения — восстановление исходного уровня социального функционирования. Особое внимание уделяется восстановлению когнитивных функций. Ведется поиск новых организационных форм помощи, в том числе ориентированных на семью, сообщество (Краснов В.Н.).

При выборе антидепрессантов в лечении больных с депрессией и сопутствующими цереброваскулярными заболеваниями наряду с тяжестью депрессии и терапевтической эффективностью необходимо учитывать следующие критерии:

— наличие неврологического расстройства;

— минимальный риск взаимодействий с другими лекарственными средствами;

— хорошая переносимость;

— благоприятный профиль побочных эффектов (ПЭ);

— отсутствие риска привыкания;

— нейротропная активность.

Так, например, необходимо учитывать целый ряд особенностей при выборе того или иного антидепрессанта для лечения больных с сопутствующими цереброваскулярными заболеваниями:

— ТЦА, МАО назначает только специалист по психическому здоровью;

— СИОЗС не назначают пациентам, принимающим НПВС, из­за повышенного риска развития желудочно­кишечных кровотечений. В этом случае рекомендованы миансерин, миртазапин, моклобемид или тразодон;

— СИОЗС с осторожностью используют у пациентов, принимающих аспирин. В качестве безопасной терапии предпочтительно назначение тразодона или миансерина.

На I этапе лечения депрессий используют монотерапию: СИОЗС, бупропионом, тразодоном или венлафаксином. При наличии лечебного эффекта терапию выбранным препаратом продолжают. Если лечение, проводившееся на этапе монотерапии, не завершается редукцией аффективных расстройств и наступлением ремиссии, показана смена препарата — второй этап лечения. Выбор нового антидепрессанта происходит в пределах психотропных средств со сходным механизмом действия. При отсутствии положительных результатов показан переход от первых двух этапов, на которых применяется монотерапия, к третьему этапу (комбинированная терапия), предусматривающему сочетанное применение психотропных средств. Выбор антидепрессантов производится из классов, не применявшихся на I или II этапах, либо используют их комбинацию, например ТЦА + СИОЗС. При отсутствии эффекта на IV этапе показана ЭСТ, а на V — другие средства.

При выборе класса антидепрессантов учитывают их воздействие на нейротрансмиттеры (5НТ, NE, DA), диагноз пациента, симптомы­мишени, требующие коррекции, наличие побочных эффектов у препарата, а также опыт предыдущего лечения. Возможно усиление потенцирования эффективности антидепрессанта пиндололом, литием, препаратами щитовидной железы, эстрогенами. Важной задачей является правильное сочетание фармакологического и нейрохимического эффектов с назначением другого антидепрессанта. Используют стратегию сочетания действий, например применение средства, действующего одновременно на несколько трансмиттеров (ИОЗСН), либо учитывают внутримолекулярное сочетание с целью воздействия на различные вторичные медиаторы или внутриклеточные сигнальные пути (SARI).

Тразодон (Триттико) — первый и единственный антидепрессант класса SARI, представленный в Украине, обладающий уникальным многофункциональным рецепторным профилем и двойным механизмом действия (Maj et al., 1979; Stefanini et al., 1976 г.). Он является антагонистом рецепторов серотонина и ингибирует обратный захват серотонина. В малых дозах — 50–150 мг — тразодон блокирует только определенный подтип серотониновых рецепторов 5НТ2А, в меньшей степени альфа­1­адренорецепторы и гистаминовые Н1­рецепторы. За счет этого сочетанного механизма действия реализуется анксиолитический и гипнотический эффект тразодона (он составляет около 10 % механизма действия). При увеличении дозы препарата от 150 до 600 мг к механизму действия тразодона присоединяется ингибирование обратного захвата серотонина и антагонизм в отношении 5НТ2С­рецепторов, играющих более важную роль в реализации антидепрессивных эффектов, чем блокада 5НТ2А­подтипа. Благодаря данному полифункциональному влиянию на рецепторный профиль реализуется мощный антидепрессивный эффект тразодона (рис. 1).

Новые данные свидетельствуют о том, что блокада рецепторов 5НТ2А, индуцируемая тразодоном, приводит к усилению продукции дофамина и норадреналина и, как следствие, к усилению антидепрессивной активности. Это проявляется в снижении демотивации, ангедонии и апатии, а также в улучшении когнитивных функций и настроения. Терапевтический диапазон тразодона составляет от 50 до 600 мг/день, двукратный прием назначают с дозы 150 мг/день. Для обеспечения эффективности и безопасности препарата рекомендовано амбулаторно 150 мг/день с последующей титрацией до 400–450 мг/день. В условиях стационара назначение начинают со 150 мг/день с возможной титрацией до максимальной дозы 600 мг/день. Длительность терапии составляет 6 недель. Как правило, первичный антидепрессивный эффект тразодона отмечается на 1­й неделе, значимый антидепрессивный ответ — на 2­й неделе его применения.

Тразодон (Триттико) имеет высокий профиль эффективности. В многочисленных исследованиях было установлено, что тразодон более эффективен, чем плацебо, и сопоставим по антидепрессивной эффективности с целым рядом других антидепрессантов, таких как имипрамин, амитриптилин, флуоксетин, венлафаксин, мапротилин, бупропион, сертралин, флувоксамин и миансерин, пароксетин и др., но при этом превосходит их по восстановлению архитектуры и качества сна (табл. 1).

Одним из многочисленных исследований, подтверждающих высокую антидепрессивную эффективность тразодона, является сравнительное рандомизированное двойное слепое исследование тразодона замедленного высвобождения и сертралина при лечении больных с большим депрессивным расстройством с целью определения эффективности и безопасности их применения. В исследовании приняли участие 122 больных в возрасте 19–64 лет. В течение 6 недель 62 пациента получали лечение тразодоном по 150–450 мг/день, 60 — сертралином по 50–100 мг/день. Оценка эффективности проводилась по шкале депрессии Гамильтона, шкале депрессии Монтгомери — Асберга, а также по числу больных, реагировавших на лечение и считающихся достигшими состояния ремиссии.

Выявлено, что тразодон и сертралин проявили одинаково высокую эффективность в лечении депрессии. На 42­й день терапии доля больных с ответом на терапию тразодоном составила 74,2 %, а сертралином — 62,7 %. Достигли ремиссии 59,7 % больных, принимавших тразодон, и только 40,2 % больных, принимавших сертралин. Анализ по шкале HAM­D (тревожность/соматизация, нарушение когнитивной функции, сна) показал снижение балла: при терапии тразодоном –12,9 б. и –11,5 б. — при лечении сертралином. По шкале MADRS cоответственно –16,5 и –15,0 б.

Профиль переносимости в обеих группах отражал различие в фармакологических свойствах обоих антидепрессантов: побочные эффекты были выражены слабо, при лечении тразодоном они составили около 42 %, преимущественно со стороны ЦНС, сертралином — 43 %, в основном со стороны желудочно­кишечного тракта.

Данное исследование показало, что после 6­недельного периода лечения тразодон и сертралин практически одинаково снижали симптомы депрессии и обеспечивали ремиссию данного заболевания (рис. 2). При этом тразодон достоверно превосходил сертралин в устранении нарушений сна.

Наиболее изучено негативное влияние депрессии на течение цереброваскулярной болезни. Показано, что депрессия повышает риск развития когнитивных сосудистых нарушений, повторного инсульта даже после контроля других факторов риска (гипертоническая болезнь, диабет, гиперлипидемия, ишемическая болезнь сердца, курение).

Как правило, развитие острой церебральной ишемии запускает каскад патологических биохимических реакций, в итоге вызывающих повреждение и гибель нейронов. Современные патогенетические представления позволили предположить схему «ишемического каскада» на основе их причинно­следственных связей.

1. Снижение мозгового кровотока и уровня кислорода.

2. Выброс глутамата.

3. Внутриклеточное накопление ионов кальция.

4. Активация внутриклеточных ферментов.

5. Повышение синтеза оксида азота (II), развитие оксидантного стресса.

6. Экспрессия генов раннего развития.

7. Отдаленные последствия ишемии: реакции местного воспаления, повреждение гематоэнцефалического барьера, эндотелия микрососудов.

8. Некротическая смерть клетки и апоптоз (генетически запрограммированная смерть).

Механизм действия таких антидепрессантов, как тразодон, венлафаксин, дезипрамин, позволяет использовать их в качестве защиты от индуцированных ишемических изменений; пока успешные результаты были получены в опытах на мышах.

Способность мозга адаптироваться к изменениям внешней среды, то есть нейропластичность, осуществляется посредством функциональных и микроструктурных изменений в мозговой ткани. Такие факторы, как психотравмирующая ситуация, возраст, окружающая среда, соматические заболевания, стресс, наследственность, нейротрофические факторы, гормоны, лекарственные препараты, способны отрицательно воздействовать на нее, вызывать перемежающуюся гипоксию.

Перемежающаяся гипоксия относится к цереброваскулярным заболеваниям неуточненного генеза. Ее появление может привести к ряду негативных процессов в организме:

— образованию частиц реактивного кислорода (ROS) и апоптозу;

— генерации фактора, активирующего тромбоциты (PAFR), активации в пресинаптических нейронах и, как следствие, интенсивному высвобождению глутамата и эксайтотоксичности;

— индукции гена экспрессии циклооксигеназы­2, влиянию на метоболизм арахидоновой кислоты, синтезу простагландинов Н2 и Е2 и гибели нервных клеток;

— экспрессии цитокинов воспаления — интерлейкина­1­бета, фактора некроза опухоли альфа и IL­бета;

— индукции моноаминоксидазы, апоптозу уязвимых нейронов в отделах мозга, связанных с бодрствованием и когнитивной функцией.

Тразодон может эффективно влиять на разные этапы перемежающейся гипоксии, устраняя ее.

В последние годы васкулярная депрессия выделяется в самостоятельный вариант аффективных расстройств у лиц пожилого возраста. Она возникает на фоне ишемических изменений в субкортикальных отделах головного мозга, ввиду чего ее более корректно называют субкортикальной ишемической васкулярной депрессией. Развитие депрессивной симптоматики ассоциировано с обнаружением изменений в медиальных орбитальных областях префронтального кортекса. Васкулярная депрессия отличается от других вариантов аффективной патологии у пожилых рядом признаков:

— депрессия впервые возникает после 60 лет;

— характерно наличие АГ и/или ТИА или васкулярной патологии, требующей хирургического вмешательства;

— ассоциирована с депрессивной идеацией, психомоторной ретардацией, когнитивной дисфункцией, проявляющейся в подчеркнутой исполнительности, с хорошим ответом на терапию антидепрессантами;

— на МРТ отмечается повышение интенсивности сигнала в глубоких отделах белого вещества в левой фронтальной области и левой скорлупе.

Лечение тразодоном показано пациентам с васкулярной депрессией.

Один из важных факторов в лечении депрессии на ранних этапах — это хороший сон, являющийся стимулом соблюдения лечебного режима, повышения активности в дневное время, полного устранения бессонницы и улучшения прогноза заболевания. Тразодон эффективен при нарушениях сна: увеличивает его длительность и качество (уменьшает количество ночных и ранних пробуждений), облегчает процесс засыпания, уменьшает фазу быстрого сна (Saletu­Zylharz, 2001, рис. 3).

Узкие рандомизированные исследования доказали эффективность тразодона при лечении первичной инсомнии у пациентов с депрессией. В исследовании участвовал 301 человек. Группа плацебо составляла 103 пациента, тразодона — 98, золпидема — 100. Двухнедельное исследование продемонстрировало значительное улучшение показателей: задержки засыпания и продолжительности сна в группе тразодона и золпидема по сравнению с плацебо.

Мишенью воздействия тразодона является деменция. В 1987 году Mavissakalian et al. доказали эффективность тразодона в дозе 300 мг/день у пациентов с паническими расстройствами и агорафобией. В 1990 году Fudge установил, что данный препарат значительно улучшает объективные параметры памяти. По данным Cassano, 2000 г., тразодон успешно редуцирует психомоторное возбуждение, агрессивное поведение у пациентов.

Триттико назначают при возбудимости у пациентов с деменцией. Терапию проводят в течение 9 недель, в дозировке не более 350 мг/день (титрование дозы начинают с 50 мг). Применение Триттико у пациентов с лобно­височной деменцией приводит к заметному снижению возбуждения, депрессии, раздражения и нарушения пищевого поведения.

В 1999 г. Rickels исследовал воздействие тразодона на симптомы воздержания от бензодиазепина. Были сделаны выводы, что его назначение в течение 1 года в дозе от 100 до 300 мг/сут обеспечивает снижение доз бензодиазепина с последующим отказом от него в 67 % случаев, что позволяет эффективно лечить пациентов с бензодиазепиновой зависимостью.

Clouse в 1987 г. доказал эффективность тразодона в лечении хронических болевых синдромов.

Для Триттико характерен быстрый и выраженный противотревожный эффект, причем начиная с первых дней терапии. В двойном слепом плацебо­контролируемом рандомизированном исследовании была показана эффективность и хорошая переносимость тразодона при генерализованном тревожном расстройстве, в котором приняли участие 230 пациентов (K. Rickels, 1993). Пациенты были разделены на 3 группы. 1­я группа принимала имипрамин 143 мг/сут, 2­я группа — тразодон 225 мг/сут и 3­я группа — диазепам 26 мг/сут. После 8 недель терапии умеренное или существенное улучшение своего состояния отметили 73 % пациентов из группы имипрамина, 69 % — из группы тразодона, 66 % — из группы диазепама и только 47 % принимавших плацебо (рис. 4).

Исследование подтвердило, что тразодон обладает высокой эффективностью и значительно лучшей переносимостью в сравнении с другими препаратами, а быстрота развития противотревожного эффекта позволяет обойтись без бензодиазепинов или свести их применение к минимуму (рис. 4).

 Механизм антагонизма к рецепторам 5НТ2А у тразодона обеспечивает улучшение сексуальной функции при депрессии: повышает сексуальное влечение, сексуальное возбуждение и эректильную функцию (Kurt U. et al., 1994).

Профиль безопасности тразодона представляется весьма благоприятным. Побочные эффекты обычно исчезают в течение первых недель лечения и проявляются в основном в виде повышенной сонливости, что связано с антагонизмом к рецепторам 5НТ2А и Н1. Антагонизм к альфа­1­адренорецепторам обусловливает возможность возникновения ортостатической гипотензии и редко (1 : 10 000) приапизма. Тразодон не имеет кардио­ и гепатотоксичности, благодаря чему может длительно применяться в лечении депрессий, состояний тревоги, нарушений сна с депрессией и без, а также нарушений сексуальной функции у мужчин и женщин.

Важным условием эффективного и безопасного применения Триттико является правильная схема титрования дозы. В 1–3­й дни назначают по 50 мг вечером для улучшения качества сна. На 4–6­й дни доза составляет 100 мг вечером для достижения анксиолитического эффекта. На 7–14­й дни — по 150 мг вечером, с 15­го дня — сохранение дозы либо увеличение ее до 300 мг, что обеспечивает антидепрессивный эффект препарата.

Таким образом, благодаря широте клинико­фармакологических эффектов и комплексному мультифункциональному влиянию на рецепторный профиль, Триттико открывает новые возможности не только в лечении депрессии (в том числе васкулярной), тревоги и нарушений сна, но и в лечении болевого синдрома, а также коррекции психоэмоционального состояния пациентов с лобно­височной деменцией. В итоге тразодон можно рассматривать как своеобразный и перспективный антидепрессант нового поколения в повседневной практике психиатра и невролога.

Подготовила

Татьяна Чистик