Газета «Новости медицины и фармации» 2(206) 2007

Конспект врача

Геморрагические лихорадки — группа острых арбовирусных инфекций, общей чертой которых является вазотропность возбудителя. Объединенные в эту группу болезни патогенетически характеризуются развитием универсального васкулита с последующим поражением различных органов и систем. Для геморрагических лихорадок свойственно развитие выраженной температурной реакции и интоксикации, на фоне которых развивается геморрагический синдром. Геморрагические лихорадки являются природно-очаговыми заболеваниями. Резервуаром вирусов в природе служат различные млекопитающие, в основном грызуны.  

К арбовирусным инфекциям, распространенным в России, относится геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС).

Введение

В соответствии с характером передачи человеку инфекции выделяют 3 группы геморрагических лихорадок: клещевые, комариные и контагиозные. К настоящему времени описано 16 форм геморрагических лихорадок.

Классификация геморрагических лихорадок (М.Чумаков, 1977, с дополнениями)

I. Контагиозные геморрагические лихорадки:

1) геморрагическая лихорадка с почечным синдромом;

2) боливийская геморрагическая лихорадка;

3) аргентинская геморрагическая лихорадка;

4) лихорадка Ласа;

5) лихорадка Марбурга;

6) лихорадка Эбола;

7) бразильская лихорадка;

8) венесуэльская лихорадка.

II. Клещевые лихорадки:

1) крымская геморрагическая лихорадка;

2) омская геморрагическая лихорадка;

3) Кьясанурского леса болезнь.

III. Комариные лихорадки:

1) лихорадка Денге;

2) желтая лихорадка;

3) лихорадка Чикунгунья;

4) лихорадка долины Рифт;

5) карельская лихорадка.

В России официальной регистрации подлежат три нозологические формы: геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, крымская и омская геморрагические лихорадки. Наибольшее распространение в нашей стране имеет ГЛПС, которая регистрируется на 61 из 88 административных территорий. Наиболее активные очаги находятся на Урале и в Поволжье.

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом  — это острая арбовирусная природно-очаговая болезнь, протекающая с лихорадкой, интоксикацией, геморрагическим и почечным синдромами.

Данное заболевание регистрировалось  на Дальнем Востоке еще в 1913 г. Впервые описано как эндемический геморрагический нефрозонефрит в 1935 г. В. Тарганской. В 50-е годы ГЛПС выявлена в Московской, Ленинградской областях, на Урале, в Поволжье.  Наибольшая распространенность инфекции отмечается в Китае, затем следуют Россия, Япония и ряд стран (около 15) Западной и Восточной Европы. В 1982 г. по решению ВОЗ зарегистрировано самостоятельное нозологическое заболевание — геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. 

Этиология

В 1944 г. А.Смородинцев установил вирусную природу ГЛПС. В 1976 г. южнокорейский вирусолог Хо Ван Ли выделил из легочной ткани мышей вирус Hantaan (по названию реки на корейском полуострове). В дальнейшем сходные вирусы выделены в Финляндии, США, России и других странах. Возбудители ГЛПС — сферические РНК-содержащие хантавирусы,  d = 85–110 нм. Известно около 20 серотипов хантавирусов, среди них 4 вызывают ГЛПС у человека (семейство: Bunyaviridae; род: Hantavirus; серотипы: Hantaan, Puumala, Dubrava, Seoul).

Вирус Hantaan циркулирует в природных очагах Дальнего Востока России, Кореи, Китая, Японии. Вирус Puumala обнаружен в европейской части России, Финляндии, Швеции, Франции, Бельгии. Вирус Dubrava встречается на Балканах. Вирус Seoul распространен повсеместно.

Интересно отметить, что с 1990 г. в США регистрируется заболевание, вызываемое хантавирусами, в местах обитания оленьих хомячков. Болезнь известна под названием «хантавирусный кардиопульмональный синдром». Основные клинические признаки  —  лихорадка, пневмония, слабовыраженные геморрагический и почечный синдромы. Летальность достигает 60 %. Основная причина смерти —  кардиогенный шок. Возбудителем болезни является вирус Каньона Муэрто из семейства Bunyaviridae, рода Hantavirus.

Хантавирусы относительно устойчивы во внешней среде. Длительно сохраняются при низких температурах. Быстро инактивируются при t > 37°C и pH < 5,0.

Эпидемиология

ГЛПС — типичный зооноз.

Источник инфекции — около 80 видов млекопитающих, в основном мышевидные грызуны, которые обычно переносят инфекцию в латентной форме. При этом они выделяют вирус с мочой и фекалиями во внешнюю среду. Передача инфекции от грызуна грызуну осуществляется гамазовыми клещами, блохами. Очаги инфекции локализуются в долинах рек; на берегах озер; в зонах смешанных и таежных лесов, перемежающихся с вырубками и болотами. Основные резервуары инфекции на Дальнем Востоке:  полевая мышь, рыжая полевка, лесная азиатская мышь, в Сибири — сибирский лемех, рыжая полевка, в Европейской части России — рыжая полевка.

Пути передачи инфекции: воздушно-пылевой (основной), контактный, алиментарный. У здоровых лиц далее ротовой полости вирус не должен распространяться, так как возбудитель инактивируется при pH < 5. Алиментарный путь заражения возможен у лиц со сниженной кислотностью желудочного сока (хронический анацидный гастрит, хронический алкоголизм и др.).

Примером воздушно-пылевого пути передачи инфекции является заболевание учительницы и 20 школьников ГЛПС в сентябре 2001 г. в одной из районных школ на юге Кировской области (Вятские Поляны) через 20 дней после сухой уборки пола, где были сухие фекалии грызунов. В Малмыжском районе  области в одной из школ проводили субботник,  после которого заболел 21 человек: повысилась температура тела до 38–39°С,    появились одутловатость и гиперемия лица, боли в мышцах ног и поясницы, некоторые  ученики отметили снижение диуреза.

Восприимчивы к ГЛПС люди любого возраста, но чаще болеют мужчины 20–50 лет. Горожане в последние годы составляют 50–70 % среди заболевших.  Заражение часто происходит при посещении леса, работе на садово-огородном участке. К группе риска относятся лесозаготовители, охотники, геологи.

Характерна летне-осенняя сезонность. Более половины случаев регистрируется с июня по декабрь. Многолетними наблюдениями установлена 3–4-летняя цикличность эпидемического процесса. Это связано с репродукцией грызунов и развитием среди них эпизоотий.

Распространенность инфекции на территории Российской Федерации определяется климатогеографическими зонами (хвойные и лиственные леса). Наибольшее число случаев ГЛПС регистрируется в зоне широколиственных  лесов Поволжья и Урала. Локализованные в них природные очаги инфекции характеризуются наиболее высоким уровнем инфицированности населения к хантавирусам (от 4 до 12 %). Более низкий уровень естественного иммунитета (2–4 %) выявляется на территориях, занятых сосновыми и дубово-липовыми лесами. К таким областям относятся Московская, Тверская, Ярославская и другие. Минимальные показатели иммунной прослойки зафиксированы в зоне лесостепей с березовыми и осиновыми лесами (Восточная Сибирь), что объясняется ее крайне скудным кормовым материалом для грызунов, являющихся природным резервуаром хантавирусов.

Патогенез

Основными входными воротами инфекции является легочная ткань. Цитопатическим действием вирусы не обладают. Затем вирусы выходят в кровяное русло, развивается вирусемия, что клинически проявляется общетоксическими явлениями и лихорадкой.

Вирусы тропны к эндотелию сосудов. Наблюдается системное поражение артериол, капилляров, венул с развитием воспалительных и деструктивно-некробиотических процессов во всех оболочках сосудов. Кроме прямого деструктивного действия на стенку сосудов, вирусы вызывают повышение активности гиалуронидазы с деполяризацией основного вещества сосудистой стенки, что является одной из важных причин повышения проницаемости сосудов. Вирусы оказывают влияние и на обмен серотонина, вызывая значительное уменьшение его концентрации в крови. Это сопровождается расслаблением гладкой мускулатуры периферических сосудов и, следовательно, снижением артериального давления. Низкое содержание серотонина в крови больных сочетается с высоким уровнем гистамина. Это усиливает депрессорный эффект серотонина. Высвобождение гистамина способствует также повышению проницаемости сосудов. В результате повреждения сосудистой стенки развивается плазморея, уменьшается объем циркулирующей крови, повышается ее вязкость, что приводит к тромбообразованию. Повышение капиллярной проницаемости в сочетании с ДВС-синдромом ведет к геморрагическому синдрому.

Наибольшие изменения развиваются в почках, надпочечниках и гипофизе, где обнаруживаются отечно-деструктивные процессы в сосудах всех калибров. Наблюдаются кровоизлияния и очаги некроза вокруг тромбированных мелких сосудов  в гипоталамусе и гипофизе.  Поражение сосудов диэнцефальной области проявляется  гипофизарно-ренальным синдромом. В почках происходит сдавление отеком канальцев и собирательных трубочек — развивается десквамативный нефроз.

В патогенезе кровоточивости играет роль и резкое угнетение фибринолиза. Повышение уровня антифибринолизинов в крови обусловлено как возбуждением парасимпатической нервной системы, так и относительным увеличением эритроцитов в результате сгущения крови. Известно, что эритроциты, как интактные, так особенно и разрушенные, выделяют антифибринолизины.

Итак, морфологическая основа патологического действия вирусов при ГЛПС — это поражение стенки мелких сосудов, снижение их тонуса, повышение проницаемости, вследствие чего развивается серозно-геморрагический отек межуточной ткани в различных органах и тканях.

Клиника

Инкубационный период длится 10–45 дней, в среднем 2–4 недели. Заболевание характеризуется цикличностью со сменой 4 периодов: лихорадочного, олигурического, полиурического и реконвалесценции (табл. 1). Характерно острое начало болезни с повышения температуры тела уже в первые сутки болезни до 38–40°С. В начальный период, продолжительность которого обычно не превышает 1 недели, больные предъявляют жалобы на головную боль, слабость, боли в пояснице, мышечные боли, жажду и сухость во рту, появление «тумана» перед глазами. Возможны кровоизлияния в склеры, геморрагии на слизистой оболочке мягкого неба.

В олигурический период геморрагический синдром достигает максимальных проявлений. Отмечаются носовые кровотечения и образования гематом в местах инъекций. Петехиальная сыпь чаще появляется в подмышечных областях, верхней части груди, в тяжелых случаях — на нижних конечностях. Следует отметить, что, несмотря на снижение температуры тела, в период разгара состояние больных ухудшается. Появляются или усиливаются боли в пояснице и животе, снижается диурез. Однако отеки не развиваются.  Может быть гепатомегалия.

С 10–12-го дня болезни в большинстве случаев развивается полиурический период. Суточный диурез может достигать 5–6 л. Выявляется гипоизостенурия.

Период реконвалесценции начинается с 20–22-го дня болезни и продолжается в среднем 6 месяцев. Общее состояние больных улучшается, диурез нормализуется. При легкой степени тяжести заболевания трудоспособность восстанавливается через месяц, среднетяжелой — через 6 месяцев, тяжелой — астенизация может отмечаться в течение всей жизни.

Критерий тяжести болезни — выраженность интоксикационного, геморрагического,  почечного синдромов.

Легкая степень: температура повышается до 38 °С в течение 3–4 дней, характерны умеренная головная боль, кратковременные нарушения зрения, единичные геморрагии, тромбоцитопения не ниже 150 х 10⁹/л, снижение диуреза до 700 мл, протеинурия до 1 г/л,  мочевина повышена до 10 ммоль/л, креатинин — до 0,2 ммоль/л.

Среднетяжелая степень: лихорадка (39–40°С) в течение 5–6 дней, выраженная головная боль, нечастая рвота, возможны признаки инфекционно-токсического шока 1-й степени, множественные геморрагии на слизистых и коже, олигурия до 4–5 дней, протеинурия — 1–3 г/л, мочевина — 10–15 ммоль/л, креатинин — 0,2–0,7 ммоль/л.

Тяжелая степень: высокая лихорадка в течение 7 дней и более,  отмечаются интенсивная головная боль, частая рвота, шок 2–3-й степени, множественные кровоизлияния и кровотечения, тромбоцитопения — менее 100 х 10⁹/л, мочевина крови — более 15 ммоль/л, креатинин — свыше 0,7 ммоль/л.

Клинические особенности заболевания в зависимости от возбудителя

Западный вариант хантавируса (Puumala) вызывает относительно доброкачественное течение болезни. Тяжелые формы не превышают 10%. Геморрагический синдром и олигоанурия выявляются примерно у 1/3 заболевших. Летальность — около 1%. Вирус Puumala преимущественно распространен в европейской части России.

Заболевание, вызываемое восточным вариантом вируса (Hantaan),  характеризуется развитием тяжелых форм болезни в 40 % случаев, развитием у большинства больных геморрагического синдрома и острой почечной недостаточности с летальностью до 8 %. Вирус Hantaan встречается в основном в сельских районах Дальнего Востока и обусловливает развитие более  тяжелых форм болезни по сравнению с Puumala.

Серотип Seoul вызывает патологический процесс, характеризующийся ацикличностью, атипизмом, преобладанием легких (до 40 %) и среднетяжелых форм, развитием респираторного синдрома и гепатита у большинства больных. Данный вариант хантавируса чаще выявляется у горожан Дальнего Востока.

Диагностика

При диагностике ГЛПС необходимо учитывать следующее:

1. Эпиданамнез: возможность контакта с грызунами в течение месяца (посещение леса, работа в саду и т.д.).

2. Клинические данные: острое начало. Высокая температура в течение недели, гиперемия кожи лица и шеи, геморрагический синдром. Появление симптомов острой почечной недостаточности на фоне снижения температуры тела.

3. Общеклинические лабораторные данные:

а) общий анализ крови — лейкопения (лихорадочный период) с последующим нейтрофильным лейкоцитозом, тромбоцитопенией и появлением плазматических клеток (олигурический период);

б) общий анализ мочи —   преходящая протеинурия, стойкая гипоизостенурия.

4. Серологические исследования: РНИФ, РИА, РПГА в парных сыворотках.

Антитела появляются в конце 1-й недели заболевания, достигают максимальных концентраций к концу 2-й недели и циркулируют в крови в течение 5–7 лет и более.

Дифференциальная диагностика

Наиболее часто ГЛПС приходится дифференцировать с лептоспирозом, гриппом и другими ОРВИ, энтеровирусной инфекцией, клещевым энцефалитом, острым пиелонефритом, острым гломерулонефритом, геморрагическим васкулитом.

ГЛПС и лептоспироз являются природно-очаговыми заболеваниями. Проведение дифференциального диагноза между этими двумя нозологиями нередко представляет большие трудности. Общие признаки: сходный эпиданамнез, острое начало с озноба и гипертермии, гиперемия кожи лица и шеи, миалгии, боли в пояснице, почечный и геморрагический синдромы. Однако при ГЛПС почечная патология развивается при снижении температуры тела на 4–7-й дни болезни. При лептоспирозе симптомы поражения почек появляются с первых дней болезни. При ГЛПС по мере нарастания диуреза относительная плотность мочи снижается до 1002–1004 и остается на этих цифрах длительное время, что нетипично для лептоспироза. При ГЛПС сыпь геморрагическая, при лептоспирозе возможно развитие не только петехиальной, но и точечной, розеолезной, эритематозной экзантемы. Для ГЛПС в отличие от лептоспироза не характерно развитие желтухи. При ГЛПС  имеет место двухфазное изменение общего анализа крови, при лептоспирозе на протяжении всего заболевания выявляется нейтрофильный лейкоцитоз.

Клинический пример ГЛПС с первоначальным диагнозом ОРВИ.

Больной Б., 49 лет (житель Кирово-Чепецка), заболел остро.  Температура повысилась до 38 °С, появились боли в горле, сухой кашель, головная боль. Вызвал участкового врача, который поставил диагноз «ОРВИ». Больной получал симптоматическое лечение. На 6-й день болезни состояние пациента ухудшилось: t 39 °С, тошнота, двукратная рвота, сильная головная боль, судорожная готовность, гиперемия слизистых оболочек мягкого неба и дужек. С диагнозом «ОРВИ, тяжелая форма» больной госпитализируется в инфекционное отделение центральной районной больницы. На 9-й день болезни температура тела снижается, но состояние больного остается тяжелым. Выявляется положительный симптом поколачивания в поясничной области с обеих сторон, олигурия. Присоединяются рвота, судороги. Ставится диагноз «ГЛПС, олигурический период, тяжелая форма». Осложнение: отек мозга.  Проводится интенсивная терапия, однако на 10‑й день болезни пациент умирает. Диагноз «ГЛПС» подтвержден серологически (РНИФ) на 9-й день болезни.

Следует обратить внимание на следующие ошибки, допущенные при ведении больного: 1) не было  настороженности врачей в отношении ГЛПС; 2) ни участковым терапевтом, ни врачом стационара не собран эпиданамнез (за 25 дней до заболевания пациент ездил в лес за грибами); 3) неполный осмотр больного участковым врачом (в амбулаторной карте кожные покровы не описаны, живот и область почек не осмотрены); 4) плохое знание врачом поликлиники и ординатором районной больницы симптомов отека мозга, которые появились на 6-й день болезни: сильная головная боль, тошнота, рвота, судорожная готовность.

Таким образом, поздняя госпитализация, несмотря на раннее обращение больного за медицинской помощью (1-й день болезни), привела к поздней адекватной терапии, развитию осложнения (отек головного мозга) и летальному исходу на 10-й день болезни.  

Клинический пример, демонстрирующий необходимость проведения дифференциального диагноза ГЛПС с острым пиелонефритом, паранефритом.

Больной Р., 30 лет, проживающий в Вятско-Полянском районе Кировской области, заболел остро. Появились слабость, головная боль, озноб,  температура поднялась до 39°С. На 3-й день болезни стали беспокоить боли в пояснице, уменьшилось количество выделяемой мочи.  В течение недели сохранялась фебрильная лихорадка. Лечился самостоятельно, принимал аспирин без эффекта. На 8-й день болезни температура нормализовалась, но состояние ухудшилось. Из-за резких болей в области поясницы врачом скорой помощи госпитализирован в хирургическое отделение ЦРБ с диагнозом «острый гнойный паранефрит». Однако уже через сутки переведен в инфекционное отделение с подозрением на ГЛПС. В течение 3 дней проводилось лечение острой почечной недостаточности без эффекта (диурез оставался на уровне 170–190 мл при инфузионной терапии 1,5–2 л в сутки). Следует подчеркнуть, что в связи с отсутствием адекватного диуреза на 2-й день лечения необходимо было изменить схему терапии.  На 11-й день болезни переведен в отделение интенсивной терапии инфекционной больницы Кирова. Из эпиданамнеза: имеет садовый участок. В приемном покое инфекционного стационара больной предъявлял жалобы на слабость, головокружение, сухость во рту, сухой кашель, снижение диуреза, рвоту. Пациент заторможен. Отмечается гиперестезия кожных покровов. Менингеальные симптомы слабоположительные. Очаговых симптомов нет. Отмечается пастозность голеней и стоп. На коже груди — точечные геморрагии. В местах инъекций — синяки. Слизистые ротовой полости сухие. AД — 160/100 мм рт.ст. Частота дыхания — 30 в 1 минуту. При аускультации — дыхание жесткое, в нижних отделах — единичные влажные хрипы. Живот при пальпации мягкий, болезненный в верхних отделах. Печень выступает из-под края правой реберной дуги на 8 см (гепатомегалия является результатом развития отека легких). Диурез за сутки — 120 мл. Предварительный диагноз: ГЛПС, олигоанурический период, тяжелая форма. Осложнения: отек мозга, отек легких. Диагноз подтвержден серологически (РНИФ). Несмотря на адекватную терапию в течение 2 суток, прогрессировали явления острой почечной и дыхательной недостаточности, отека мозга. На 13-й день болезни произошла остановка сердца.

В данном случае причинами летального исхода следует считать позднее обращение больного,  развитие тяжелой формы с первых дней болезни, отсутствие адекватного лечения в первые 10 дней заболевания.

Лечение

Все больные подлежат госпитализации. Постельный режим назначается на периоды лихорадки и олигурии. Показан стол № 4. В олигурический период ограничиваются мясные и рыбные блюда.

Этиотропная терапия

1. Рибамидил 0,2 г per os 4 раза в сутки в течение первых 5 дней болезни. Рибавирин ингибирует синтез нуклеиновых кислот, избирательно накапливаясь в печени и почках.

2. Человеческий иммуноглобулин против ГЛПС: 6–3–3 мл в/м в течение 3 дней.

3. Препараты альфа-интерферона для парентерального (реаферон 2–3 млн МЕ/сут. п/к в течение 5 дней) и ректального  (виферон 1 млн МЕ per rectum 2 раза в сутки в течение 5 дней) применения.

4. Индукторы интерферона:

— амиксин — 0,125 г/сут. per os в течение 5 суток;

— йодантипирин — 0,2 г per os 3 раза в день в течение 5 суток.

Этиотропная терапия наиболее эффективна в первые 5 дней заболевания. Она показана при среднетяжелой и тяжелой формах болезни.

Патогенетическая терапия

1. Дезинтоксикационная терапия осуществляется введением 5–10% раствора глюкозы, полиионных растворов, коллоидов. Необходимо избегать чрезмерной регидратации. Объем вводимой жидкости не должен превышать количество суточной мочи более чем на 500 мл.

2. Нормализация проницаемости сосудистой стенки: перорально  или внутривенно назначают аскорбиновую кислоту, препараты кальция и др.

3. Улучшение микроциркуляции и почечного кровотока достигается введением внутривенно эуфиллина, внутримышечно дипиридамола,  папаверина и т.д.

4. Лечение ДВС-синдрома: гепарин, свежезамороженная плазма.

5. Обязательно проводится десенсибилизирующая терапия: дифенгидрамин, клемастин, прометазин и др.

6. Мочегонные средства: осмотические диуретики, салуретики (при наличии ответного диуреза).

7. Коррекция водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния.

Симптоматическая терапия включает в себя в основном мероприятия, направленные на купирование болевого синдрома, рвоты, бессонницы, нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы.

Если для лечения легких форм достаточно назначения постельного режима на 7–10 дней, пероральной дезинтоксикации (регидрон и др. до 1,5 л/сут.), аскорутина, клемастина, то при тяжелых формах необходима интенсивная терапия ДВС-синдрома, острой почечной недостаточности. Показаниями для проведения экстракорпорального гемодиализа являются: анурия в течение суток, калий крови > 6,0 ммоль/л, мочевина > 30 ммоль/л, креатинин > 0,7 ммоль/л.      

Исходы

1. Выздоровление.

2. Резидуальные явления (наблюдаются в течение 6 месяцев у 50–80 % реконвалесцентов):

а) постинфекционная астения;

б) почечные проявления (боли в пояснице, полиурия, пастозность лица, гипертония, сухость во рту);

в) поражения нервной и эндокринной системы (моно-, полиневриты, гипофизарная недостаточность);

г) постинфекционная кардиомиопатия (слабость, одышка, боли в сердце, тахикардия, глухость тонов, изменения на ЭКГ — снижение вольтажа, расщепление комплекса QRS).

Отдаленным последствием ГЛПС у больных, перенесших тяжелую форму болезни, может быть развитие хронического пиелонефрита.

Диспансеризация

Диспансерное наблюдение проводится в течение года. Ежеквартально осуществляется клиническое наблюдение с функционально-морфологическим исследованием почек (общий анализ мочи, анализ  мочи по Нечипоренко), осмотром окулиста, нефролога.