Газета «Новости медицины и фармации» 2(206) 2007

Продолжение. Начало в № 18 (200), 2006 г.

Раздел 5

Неоадъювантная селективная внутриартериальная полихимиотерапия: клинические особенности хода заболевания и  эффективность лечения больных раком молочной железы

В настоящее время особую актуальность имеет разработка новых методов лечения больных с первично-неоперабельным РМЖ. Несмотря на достигнутые успехи в синтезе новых, более селективных и активных противоопухолевых препаратов и усовершенствования оперативного вмешательства, данная группа пациенток имеет наименее благоприятный прогноз (В.И. Борисов, Э.К. Сарибелян, 1998; Э.С. Герштейн, Н.Э. Кушлинский, 1998; E. Mrozek, C.L. Sharpiro, 2005). Удаление молочной железы при местно-распространенном процессе продолжительное время считалось невозможным. И только в последние десятилетия появились работы, доказывающие целесообразность выполнения оперативных вмешательств при опухолях больших размеров. В настоящее время программы лечения таких форм заболевания предусматривают обязательное проведение полихимиотерапии в неоадъювантном режиме (S. Yokoyama et al. 1994; K. Doi et al., 2000; T. Ohchi et al., 2000, A.F. Schott et al., 2005).

Неоадъювантная полихимиотерапия преследует достижение таких целей: уменьшение объема первичной опухоли, уменьшение размеров и количества пораженных лимфатических узлов, увеличение числа хирургических вмешательств, элиминацию отдаленных микрометастазов, увеличение безрецидивной и общей выживаемости, изучение факторов прогноза (патоморфоза опухоли, индекса апоптоза, Bcl–2, Ki–67) и в зависимости от этого — планирование адъювантного лечения (A. Decensi et al., 2003; Q. Yang et al., 2003; L. Ollivier et al., 2005).

Считается, что такая терапия позволяет выполнить органосохраняющее лечение у больных с опухолями свыше 3 см в диаметре (Q. Yang et al., 1990). Комбинация неоадъювантной полихимиотерапии с дальнейшей органосохраняющей операцией и лучевой терапией может быть эффективной и безопасной альтернативой для тех женщин, которые отказываются от радикальной мастэктомии (A. Ishikawa et al., 1993; A. Fornasiero et al., 2001; G. Fountzilas et al., 2005). Считается общепринятым, что органосохраняющие операции можно выполнять пациенткам со ІІIб и III стадиями РМЖ, которые положительно ответили на индукционную химиотерапию (Т. Шох, 1994; Я.В. Шпарик, 1996; A. Serra Garcia, 2004). Существует мысль о возможности выполнения органосохраняющих операций при узловых формах местно-распространенного РМЖ после неоадъювантного химиолучевого лечения (Н.А. Огнерубов с соавт., 1996; L. Mehreen, A. Khanam, 2005).

Неоадъювантная полихимиотерапия в комплексном лечении больных РМЖ направлена на уменьшение биологической активности опухолевых клеток как в основном очаге, так и в отдаленных субклинических метастазах, на создание благоприятных условий для проведения лучевой терапии и оперативного вмешательства, на снижение вероятности ятрогенного метастазирования. Сочетание неоадъювантной полихимиотерапии с лучевой терапией по радикальной программе усиливает местно-регионарный эффект, обеспечивая в 69 % случаев возможность выполнения хирургического вмешательства (Э.Г. Важенин и соавт., 1995). Кроме того, авторы не отмечали рецидивы заболевания через 5 лет у 73,3 % больных пременопаузального возраста и у 53,1 % больных репродуктивного возраста.

По данным разных авторов, количество курсов неоадъювантной полихимиотерапии при лечении РМЖ колеблется от 1 до 6, составляя наиболее часто 3 (Э.Б. Кампова-Полевая, 1989; В.П. Демидова, Д.Д. Пак, 1993; Г.В. Бондарь и соавт., 1995; В.В. Карасева и соавт., 1996; Л.В. Майзюк, 1996; Ч.К. Мустафин, 1996; В.Ф.  Семиглазов, 1998; В.В. Птушкин и соавт., 2003; M. Alassas et al., 2005). Такой разброс в рекомендованном количестве курсов, на наш взгляд, обусловлен разнообразием применяемых химиотерапевтических средств, способов и режимов введения препаратов, а также достигаемым эффектом.

На сегодняшний день насчитывается более 30 разных схем полихимиотерапии (Л.В. Майзюк, 1996), учитывающих органотропность препаратов и индивидуальную чувствительность опухоли (E.O. Hanrahan et al., 2005). При отсутствии возможности определения чувствительности опухоли к химиопрепаратам в схемы лечения включают средства, которые действуют на разные фазы клеточного цикла.

Использование неоадъювантной полихимиотерапии обеспечивает снижение активности периферической зоны опухоли и возможности удаления основного источника рассеивания опухолевых клеток. Все это позволяет закончить программу комплексного лечения проведением адъювантных курсов полихимиотерапии, обеспечить снижение числа послеоперационных осложнений и высокое качество жизни больных (В.Э. Норманский, 1993; М.А. Красильников и соавт., 1993; Э.Б. Кампова-Полевая, А.А. Пароконная, 1996; Д. Маккэй, 1998; L.A. Carey et al., 2005). При этом следует помнить, что агрессивная полихимиотерапия резко снижает иммунитет, который увеличивает частоту послеоперационных осложнений, а развитые на этом фоне метастазы значительно хуже поддаются лечению (В.И. Тарутинов, 1998).

Селективная внутриартериальная полихимиотерапия в неоадъювантном режиме нами была проведена у 260 (63,4 %) пациенток в возрасте от 27 до 72 лет с первично-неоперабельным (Т₄B_a-d) РМЖ. Средний возраст больных данной группы составил 50,99  ±  2,3 лет. Основной удельный вес 76,9 % (интервальная оценка 71,6 % < D < 81,8 %) в этой группе приходился на женщин трудоспособного возраста — от 30 до 55 лет (табл. 1). Наименьшими были группы больных в возрасте до 29 лет и старше 70 лет.

Несмотря на запущенные стадии злокачественного процесса в молочной железе у женщин данной группы исследования, преобладающее их большинство (71,9 %) было взято под наблюдение в первые 12 месяцев с момента выявления первых симптомов заболевания. Давность заболевания от одного до двух лет отмечена у 33 женщин (12,7 %). В сроки развития заболевания более 5 лет за предоставлением специализированной медпомощи обратились лишь 3,1 % женщин.

У всех 260 женщин исследуемой группы диагностирована IIIb стадия заболевания. У преобладающего числа пациенток (54,6 %) опухолевый рост сопровождался наличием вторичного отека молочной железы, прорастанием в кожу или сателлитными метастатическими узлами на коже в зоне опухоли. У 25,4 % женщин опухолевый процесс распространялся на анатомические структуры передней грудной стенки. В 11,9 % наблюдений перечисленные симптомы опухолевого роста сочетались между собой, а в 8,1 % диагностирована воспалительная форма рака.

Оценка состояния репродуктивной системы выявила сохраненную менструальную функцию у 117 (45,0 %) женщин данной группы наблюдения. Нарушения менструального цикла разной степени выраженности и продолжительности отмечены более чем у половины больных — в 143 (55 %) случаях (табл. 2), причем только в 4 из них эти нарушения классифицированы нами как пременопауза. Продолжительность менопаузы до 5 лет отмечена у большинства (42,6 %) пациенток, от 5 до 10 лет — в 19,6 % случаев, более 10 лет — в 19,2 % наблюдений.

Из особенностей генитального статуса следует подчеркнуть, что до поступления в стационар у 10 пациенток менопауза была ятрогенной вследствие перенесенных раньше надвлагалищных ампутаций матки с придатками, а у 4 — экстирпаций матки с придатками по поводу фибромиом матки. Еще у 4 женщин были выполнены операции на придатках матки по поводу доброкачественных новообразований (кисты, внематочная беременность, воспалительные процессы).

С целью обеспечения полной антиэстрогенной блокады у 72 (61,5 %) из 117 больных с сохраненной менструальной функцией лечение начато с двусторонней тубовариэктомии и внутриартериальной полихимиотерапии, причем оба вмешательства выполнялись одномоментно после определения рецепторов эстрогенов и прогестерона в материале, полученном при толстоигольной трепан-биопсии опухоли до начала лечения. Показанием к выполнению данного вмешательства стала выявленная в опухолях гиперэкспрессия рецепторов эстрогенов и прогестерона.

Сопутствующая соматическая патология диагностирована у 47,3 % пациенток данной группы. Распределение больных по характеру сопутствующей патологии представлено в табл. 3. Преобладающими по частоте в этой группе были заболевания легких, сердца и сосудов (28,1 %), к которым относили хронические неспецифические заболевания легких, ишемическую болезнь сердца, атеросклеротический аортокардиосклероз, гипертоническую болезнь, стенокардию, патологию венозных сосудов конечностей. Следующими по частоте встречаемости были сахарный диабет (5,8 %) и заболевания женской половой сферы (5,4 %). Гастроэнтерологическая патология (хронический холецистит, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, хронический колит и др.) отмечены у 2,3 % больных, ожирение — у 3,5 % женщин. Другие соматические заболевания диагностированы нами у 2,3 % пациенток данной группы наблюдения.

В данной группе больных первичный очаг опухоли одинаково часто встречался как в правой (137 пациенток — 52,7 %), так и в левой (123 пациенток — 47,3 %) молочных железах. При первичном стадировании процесса установлена преобладающая локализация опухолевого очага в верхне-наружном квадранте (59 случаев). Поражение всей молочной железы зарегистрировано у 70 пациенток. Значительно реже очаг опухолевого роста располагался в центральном секторе (33 случая) и на границе верхних (32 случая) или внешних (23 случая) квадрантов. В 15 наблюдениях опухоль локализовалась в верхне-внутреннем квадранте, в 10 — на границе нижних квадрантов и в 9 — в нижне-наружном квадранте. Локализация опухоли в нижне-внутреннем квадранте и на границе внутренних квадрантов отмечена лишь у 5 и 4 пациенток соответственно.

Характерные для опухолевого процесса изменения формы и положение соска наблюдали у 111 больных (42,7 %). Наиболее часто, в 71 случае (27,3 %), сосок был втянутый, его деформация отмечена у 36 (13,9 %) пациенток, а язвы разной степени выраженности — лишь у 4 (1,5 %) больных.

Следует также отметить и разную внутригрупповую вариабельность размеров первичного опухолевого очага, которая, по данным объективного обследования и рентгеновской маммографии, колебалась от 3 до 15 см. Этот параметр был одним из основных при формировании индивидуальной программы комплексного лечения, поскольку эффективность неоадъювантной внутриартериальной полихимиотерапии оценивалась нами наряду с исчезновением кожных симптомов лимфостаза и по динамике изменения размеров первичной опухоли.

Проведенные наблюдения в регистрации ожидаемого эффекта от проведенной неоадъювантной внутриартериальной полихимиотерапии позволили распределить пациенток по размерам первичной опухоли на две группы:

— до 5 см в диаметре;

— более 5 см в диаметре.

В представленной группе больных опухолевой очаг размером до 5 см был выявлен лишь у 43 (16,5 %) пациенток, более 5 см — у 196 (75,4 %). У 21 (8,1 %) больной определить размеры первичного очага не представлялось возможным вследствие наличия в них «воспалительной» формы рака.

Зачастую, в 194 (74,6 %) случаях, нами отмечены вторично-инфильтративная, отечно-инфильтративная, воспалительная формы рака (Т_4b-d). Опухоли с распространением на переднюю грудную стенку (Т_4а) были зарегистрированы у 66 (25,4 %) пациенток. Пальпаторно и визуально зарегистрированные признаки деструкции кожи в зоне опухолевого роста диагностированы у 36 (13,9 %) больных этой группы.

Распределение анализируемого контингента больных на группы по степени распространенности опухолевого процесса, соответственно с Международной классификацией TNM, представлено в табл. 4. У большинства пациенток, которые получали внутриартериальную полихимиотерапию в неоадъювантном режиме, отмечен критерий Т_4b.

Не менее важным прогностическим фактором является состояние регионарных лимфатических узлов. У 235 (90,4 %) больных данной группы при осмотре и пальпации регистрировали увеличение подмышечных лимфатических узлов, размеры которых колебались от 0,5 см до 8,0 см в диаметре. Единичные подмышечные лимфатические узлы (N₁) при первичном обзоре определялись у 103 (39,6 %) женщин. Конгломерат спаянных между собой подмышечных лимфатических узлов (N₂) — у 132 (50,8 %) пациенток. У 8 (3,1 %) женщин выявлены внутрикожные метастазы в зоне опухолевого роста. В протокол данного исследования не включались пациентки с поражением шейных и надключичных лимфатических узлов, а также пациентки с другими отдаленными метастазами (М₁).

Схема комплексного лечения больных первично-неоперабельным раком молочной железы

В соответствии с протоколом рандомизированного исследования, все пациентки после дообследования и стадирования процесса начинали комплексное лечение с внутриартериальной полихимиотерапии.

Учитывая изложенные в разделе 3 данного исследования топографоанатомические характеристики обоснования выбора путей катетеризации артериальных сосудов, использовали известные и оригинальные, разработанные нами, подходы к проведению внутриартериальной полихимиотерапии.

У 80 (30,8 %) пациенток катетеризацию подключичной артерии выполняли через ветви плечевой артерии, у 62 (23,9 %) — через грудоакромиальную артерию. Наиболее часто, у 118 (45,4 %) пациенток, применена разработанная нами методика катетеризации внутренней грудной артерии через верхнюю надчревную артерию.

Схема комплексного лечения больных предусматривала проведение до трех последовательных курсов неоадъювантной внутриартериальной полихимиотерапии по модифицированной нами схеме CMF. Продолжительность каждого курса составляла 9 суток. По нашим данным, наиболее оптимальным является введение химиопрепаратов по принципу: «один день — один препарат». При этом каждый день в режиме беспрерывной продолжительной инфузии с использованием дозаторов лекарственных веществ ДШ-07 (Белоруссия) или UN2/50 (Болгария) вводили 1/3 курсовой дозы каждого препарата. Внутриартериальное введение химиопрепаратов осуществляли таким способом:

— 1 день — циклофосфан 800 мг;

— 2 день — метотрексат 40 мг;

— 3 день — фторурацил 1000 мг;

— 4 день — циклофосфан 600 мг;

— 5 день — метотрексат 40 мг;

— 6 день — фторурацил 750 мг;

— 7 день — циклофосфан 600 мг;

— 8 день — метотрексат 40 мг;

— 9 день — фторурацил 750 мг.

Интервалы между курсами внутриартериальной полихимиотерапии составляли 3 недели.

При разработке данного режима введения химиопрепаратов нами учитывались общеизвестные параметры: величина дозы, интенсивность дозы, курсовая и суммарная дозы. Курсовая доза отвечала расчетной и не превышала рекомендованную в отечественной практике. В случаях развития побочных эффектов или осложнений в виде проявлений местной и системной токсичности 3–4-й степени дозы редуцировали или временно прерывали курс терапии.

Контроль за клиническим течением заболевания и эффективностью лечения осуществляли через 3 недели после окончания очередного курса внутриартериальной полихимиотерапии. Регрессию опухолевого очага и зон регионарного метастазирования оценивали клинически, а также с использованием ультразвукового и маммографического исследовательских приемов.

Три курса полихимиотерапии получили все женщины, которым была выполнена катетеризация внутренней грудной артерии через верхнюю надчревную. На наш взгляд, особый интерес представляет тот факт, что катетер для внутриартериальных инфузий находился в сосудистом русле без угрозы развития витальных осложнений у этих пациенток три и более месяца, на протяжении которых осуществлялась программа комплексного лечения.

Проведение трех курсов внутриартериальной неоадъювантной полихимиотерапии не смогли реализовать ни у одной из пациенток с катетеризацией подключичной артерии через мышечные ветви плечевой и грудоакромиальную артерии. Лечебная программа прекращена у этих больных после проведения одного или двух курсов внутриартериальной полихимиотерапии по причине развития местных осложнений в виде плекситов, ангиоспазмов и ишемии конечности разной степени выраженности. В группе больных с неоадъювантным видом лечения нами проведено 536 курсов внутриартериальной полихимиотерапии. Наибольшее их количество — 354 (66,0 %) — приходилась на пациенток с катетеризацией внутренней грудной артерии через верхнюю надчревную. У женщин с катетеризацией подключичной артерии через мышечные ветви плечевой артерии всего проведено 99 (18,5 %) курсов, а через грудоакромиальную ветвь — 83 (15,5 %).

Необходимость и целесообразность использования схем эндокринной терапии у этих больных диктовались современными взглядами на экспрессию рецепторов стероидных гормонов в опухолевых клетках.

У женщин с сохраненной менструальной функцией выполняли толстоигольную трепан-биопсию опухоли или подмышечных лимфатических узлов и определяли наличие в опухолевых клетках рецепторов эстрогенов и прогестерона с помощью иммуногистохимического метода. У 72 (61,5 %) пациенток с сохраненной менструальной функцией и выявленной гиперэкспрессией рецепторов эстрогенов и прогестерона (ER⁺PR⁺) лечение начинали с двусторонней тубовариэктомии. Полную антиэстрогенную блокаду обеспечивали назначением в послеоперационном периоде тамоксифена в дозе 20 мг в сутки. Хирургическая абляция яичников сочеталась с одновременной катетеризацией артериального сосуда. Курсы неоадъювантной полихимиотерапии начинали на вторые-третьи сутки после хирургического вмешательства.

У 45 (38,5 %) больных с выявленным отсутствием экспрессии половых гормонов (ER^-PR^-) антиэстрогенную терапию не проводили. Пациенткам в менопаузе рекомендовали прием тамоксифена по общепринятой схеме на протяжении пяти лет.

После проведения курсов внутриартериальной неоадъювантной полихимиотерапии и достижения полной или частичной регрессии опухолевого и метастатического очагов в схему комплексного лечения включали лучевую терапию.

В соответствии с общепринятыми рекомендациями, у всех 260 больных исследуемой группы была проведена лучевая терапия в режиме классического фракционирования дозы: на молочную железу — СОД 45–50 Гр, на над‑, подключичную, парастернальную и подмышечную зоны — СОД 37,5–40 Гр.

Сочетание селективной внутриартериальной неоадъювантной полихимиотерапии в комбинации с лучевой терапией и гормонотерапией у пациенток исследуемой группы позволило в 83,5 % (78,7 % < D < 87,7 %) случаев перевести опухолевый процесс в операбельное состояние.

У 217 (83,5 %) пациенток выполнены разные виды радикальных хирургических вмешательств (табл. 5). В характере оперативных вмешательств преобладали операции Холстеда — 70,0 %, что объяснялось первичной распространенностью опухолевого процесса. Следует отметить, что данный вид мастэктомии преимущественно использовался нами в период с 1989 по 1991 годы. Уже начиная с 1992 года удельный вес радикальных мастэктомий по Холстеду составлял 36,5 %. Современные взгляды на этиопатогенез РМЖ и применение комплексных методов лечения с включением неоадъювантной селективной внутриартериальной полихимиотерапии позволили нам с 1992 года расширить показания к выполнению функционально-сохраняющих модифицированных хирургических вмешательств по Пейти и Маддену даже при местнораспространенном РМЖ. Удельный вес данных вмешательств составил 63,5 %.

Нами также выявлена тенденция к уменьшению объема радикальных хирургических вмешательств в зависимости от вида катетеризированных артерий (табл. 6).

Хронологически на этапах разработки хирургических доступов к артериям, кровоснабжающим молочную железу, и развития методологии проведения неоадъювантной внутриартериальной полихимиотерапии в период с 1989 по 1991 годы наиболее часто использовались нами для катетеризации подключичной артерии ветви плечевой артерии и грудоакромиальная артерия. Если у данных пациенток удельный вес радикальных мастэктомий по Холстеду составил 92,2 % (86,9 % < D < 96,4 %), то, начиная с момента активного внедрения в клиническую практику катетеризации внутренней грудной артерии через верхнюю надчревную, удельный вес калечащих хирургических вмешательств у пациенток, получавших неоадъювантную внутриартериальную полихимиотерапию в бассейне внутренней грудной артерии, составил 38,2 % (28,4 % < D < 48,5 %).

Выявленная нами закономерность подтверждена анализом видов хирургических вмешательств при РМЖ в Донецком областном противоопухолевом центре за последние 10 лет (табл. 7). За этот период времени было выполнено 4934 операции. Из приведенных данных видно, что прослеживается тенденция к увеличению удельного веса функционально-сохраняющих и органосохраняющих операций. Если в 1992 году удельный вес мастэктомий по Холстеду составил 24,5 %, по Пейти — 53,8 %, а по Маддену — всего 12,6 %, то в 2002 году мастэктомии по Холстеду выполнены лишь у 4,5 % пациенток, по Пейти — у 15,3 % больных, а по Маддену — у 68,9 % женщин. Количество радикальных квадрантэктомий с лимфатической диссекцией за данный срок наблюдения было приблизительно одинаковым.

Послеоперационная летальность после радикальных мастэктомий составила 0,9 % (0,1 % < D < 2,2 %). Причинами двух летальных исходов стала тромбоэмболия легочной артерии. Причем следует отметить, что у одной пациентки уже при поступлении в стационар был диагностирован тромбоз глубоких вен голени, а у другой выявлен на аутопсии варикоз венозных сплетений малого таза.

Ранние послеоперационные осложнения диагностированы у 53 (24,4 %, 19,0 % < D < 30,3 %) пациенток. Структура и частота осложнений в целом отвечали специфике и сложности вмешательств. Наиболее часто, у 34 женщин, отмечалась лимфорея. Следующими по частоте были местные осложнения — краевой некроз кожных лоскутов (5 женщин) и нагноение послеоперационной раны (9 пациенток). Обострение хронической бронхо-легочной патологии выявлено у 4 пациенток.

Наибольшее количество послеоперационных осложнений (83,0 %) регистрировалось нами в группе пациенток, которым выполнена радикальная мастэктомия по Холстеду. Удельный вес послеоперационных осложнений у больных, которые перенесли модифицированные мастэктомии по Пейти и по Маддену, составил лишь 17,0 %. Нами также выявлена зависимость развития послеоперационных осложнений от вида катетеризированной артерии. Так, наибольшее их количество — 34,3 % (23,7 % < D < 45,7 %) — регистрировалось в группе больных, которым неоадъювантная внутриартериальная полихимиотерапия проводилась через ветви плечевой артерии. У пациенток с катетеризацией подключичной артерии через ее грудоакромиальную ветвь удельный вес послеоперационных осложнений составил 25,9 % (15,5 % < D < 37,8 %), а у больных с катетеризацией внутренней грудной артерии через верхнюю надчревную; диагностировано наименьшее количество осложнений — 15,7 % (9,0 % < D < 24,0 %, отличие статистически значимое, p = 0,025), что обусловлено, на наш взгляд, угнетением сапрофитной флоры с помощью внутриартериального введения антибиотиков широкого спектра действия.

Более детальное описание распространенности опухолевого процесса получено при патогистологическом исследовании операционных препаратов (табл. 8).

В подавляющем большинстве случаев (89,9 %) нами выявлены разные варианты инфильтрирующих карцином. Внутрипротоковый рак выявлен в 4,1 % случаев. Другие, так называемые особые гистологические, варианты карцином (тубулярный, аденокистозный, папиллярный, медуллярный и слизистый раки) зарегистрированы всего у 5,9 % больных. В 14,7 % случаев при гистологическом исследовании операционного материала выявлен частичный лечебный патоморфоз, а в 9,7 % — полный лечебный патоморфоз. Таким образом, частота полных и частичных морфологических регрессий опухоли составила в данной группе наблюдения 24,4 % (19,0 % < D < 30,3 %).