Международный неврологический журнал 5(15) 2007

Дайджест докладов 23-го ежегодного конгресса Европейского комитета по лечению и исследованиям в области рассеянного склероза (23rd Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis — ECTRIMS), 11–14 октября, 2007, Прага, Чехия

Споры по поводу относительной эффективности и переносимости глатирамера ацетата (Копаксона^®) и интерферонов-бета (ИФН-β) — препаратов первой линии в иммуномодулирующей терапии ремиттирующего рассеянного склероза (РРС), похоже, подходят к концу благодаря результатам нескольких прямых сравнительных испытаний. Получены новые доказательства того, что Копаксон^® столь же эффективен в краткосрочной перспективе лечения РРС, как и существующие на сегодняшний день формы ИФН-β1а и ИФН-β1b.

Результаты исследования REGARD

REGARD (Rebif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease) — это 96-недельное рандомизированное многоцентровое многонациональное открытое исследование, в котором сравнивали эффективность и безопасность ИФН-β1а, вводимого подкожно по 44 мкг три раза в неделю, и Копаксона^®, применяемого подкожно по 20 мг ежедневно. Общее количество пациентов — 764 человека, диагноз РРС которым был установлен согласно критериям W.I. McDonald. Критерием включения в исследование было наличие не менее одного обострения за 12 месяцев до начала исследования. Неврологи, оценивающие состояние пациентов по EDSS, не были информированы о том, какое именно лечение получает данный пациент. Всем участникам была проведена МРТ головного мозга в начале исследования, а группа из 416 пациентов (60 %) в дальнейшем проходила МРТ-обследование каждые 6 месяцев. Оценки по EDSS (в среднем 2,34), как и другие характеристики пациентов, были сходными в обеих группах.

Время до первого обострения — основной изучаемый показатель — достоверно не отличалось в 2 группах: 495 и 432 дня для ИФН-β1а и Копаксона^® соответственно (коэффициент риска (КР) 0,943; P = 0,643). Кривые выживаемости (по методу Каплана — Мейера) были очень похожими на протяжении 96 недель исследования, — резюмировал Dr. D.D. Mikol, director, Multiple Sclerosis Clinic, assistant professor, который делал заключительный доклад REGARD study group по исследованию (рис. 1).

Второй исследуемый параметр — количество активных Т2-очагов на одного пациента при одном МРТ-исследовании — не отличался достоверно в двух группах: 0,7 и 0,8 для ИФН-β1а и для Копаксона^® соответственно (P = 0,178). Также исследовали такой параметр, как средняя частота обострений, который тоже был сходным в обеих группах: 0,3 и 0,29 для ИФН-β1а и для Копаксона^® соответственно (P = 0,828).

Предварительный анализ 6 подгрупп выявил достоверные различия в пользу ИФН-β1а в группе пациентов, показатель по EDSS которых был ниже среднего в данном исследовании — 2,34, (отношение рисков 0,648; P = = 0,022). Однако эти результаты были подвергнуты критике во время обсуждения. Во-первых, было отмечено, что данные этой подгруппы некорректны для мультипликативности — статистической процедуры, позволяющей экстраполировать полученные результаты. Во-вторых, если, согласно этому анализу, эффективность ИФН-β1а выше у пациентов с показателями EDSS < 2, то, продолжив этот анализ для пациентов с показателями EDSS > 2, получаем результат, когда эффективность Копаксона^® выше, чем эффективность ИФН-β1а.

Непредвиденных побочных эффектов на протяжении исследования REGARD не было ни в одной из групп. В то же время из 374 пациентов группы ИФН-β1а, у которых определялись антитела к ИФН в конце исследования, 102 больных (27,3 %) имели высокие титры нейтрализирующих антител (НАТ), а 125 (33,7 %) были НАТ-позитивными хотя бы один раз на протяжении исследования. У достоверно большего числа пациентов, получавших ИФН-β1а, отмечались гриппоподобный синдром (P < 0,001), головные боли (P < 0,001), миалгии (P = 0,014) и подъемы уровня аминотрансфераз в крови (P = 0,002). В группе Копаксона^® чаще имели место реакции в месте введения: зуд (P < 0,001), отек (P < 0,001), уплотнение (P = 0,005). Всего в ходе исследования от лечения Копаксоном^® отказались 13,6 % пациентов, тогда как от терапии ИФН-β1а — 20,9 %.

Результаты исследования BECOME

BECOME (Betaferon vs Copaxone in MS with Triple-Dose Gadolinium and 3-T MRI Endpoints) — исследование, в котором сравнивали МРТ-эффекты бетаферона и Копаксона^® при РС при использовании тройной дозы парамагнитного контраста и 3-тесловых МР-томографов на протяжении 24 месяцев.

BECOME было первым сравнительным рандомизированным исследованием, в котором сравнивали влияние на МРТ-параметры Копаксона^® и ИФН-β, в данном случае — ИФН-β1b. В исследовании участвовало 75 пациентов с РС, которые были разделены на 2 группы: 1-ю группу составили пациенты, которые получали ИФН-β1b по 250 мкг подкожно через день; пациенты 2-й группы получали Копаксон^® по 20 мг подкожно ежедневно. Ежемесячно всем участникам исследования проводили МРТ-исследования на протяжении 24 месяцев испытания. Все МРТ были проведены на одном 3-тесловом томографе по одному протоколу. Снимки читались одним нейрорадиологом, который не был извещен о том, какое именно лечение получает тот или иной пациент. Во время каждого МРТ подсчитывалось количество старых очагов, которые накапливали контраст, и число новых Т2-очагов. Их сумма на каждом снимке и являлась основным исследуемым параметром — комбинированные активные очаги (КАО).

Среднее число КАО в месяц и количество новых контрастируемых очагов (НКО) на одном снимке были вторичными исследуемыми параметрами. Дополнительными изучаемыми параметрами были: изменения неврологических функций по EDSS и MSFC, которые оценивались каждые 3 месяца; изменения когнитивных функций, определяемые при использовании нейрокогнитивного тестирования в начале исследования, на 6, 12, 24-м месяце и в случае развития обострения. Все клинические оценки проводились неврологами, которым не было известно о том, какое именно лечение получал тот или иной пациент.

В начале исследования все параметры в обеих группах пациентов были сходными. Подсчет очагов на протяжении 24 месяцев не показал статистически достоверной разницы между группами, хотя в абсолютных числах результаты исследования были в пользу Копаксона^®. Так, среднее количество КАО на один снимок было 0,62 в группе Копаксона^® и 0,78 — в группе ИФН-β1b (среднее стандартное отклонение 1,75 (2,76) и 2,67 (5,14) в группах Копаксона^® и ИФН-β1b соответственно). В группе Копаксона^® у 9 пациентов (23 %) не выявлено новых очагов, а в группе ИФН-β1b — у 6 (17 %). Среднее количество КАО в месяц также достоверно не отличалось по группам, но опять же в группе Копаксона^® среднее число составило 0,38, а в группе ИФН-β1b — 0,60 (среднее стандартное отклонение 1,27 (2,32) и 1,67 (2,84) в группе Копаксона^® и ИФН-β1b соответственно). Среднее число новых контрастируемых очагов (НКО) составило 0,75 для Копаксона^® и 1,19 для ИФН-β1b (среднее стандартное отклонение 0,84 (1,64) и 1,09 (1,80) соответственно). 10 пациентов (26 %), принимавших Копаксон^®, и 7 пациентов (19 %) группы ИФН-β1b не имели новых контрастируемых очагов (рис. 2, 3).

При ежемесячном подсчете КАО было выявлено их достоверное снижение в первые 2 месяца в группе ИФН-β1b, а не Копаксона^®. Однако это было единственной достоверной разницей между группами. Ни один из клинических параметров (частота обострений, показатели EDSS, MSFC) не отличался в группах. В обеих группах отмечено достоверное снижение частоты обострений (с 2 до 0,3 в год), и только у 10 % пациентов из каждой группы отмечено прогрессирование заболевания по EDSS. Исследователи пришли к выводу: данные исследования BECOME свидетельствуют о том, что представление о превосходстве ИНФ-β над Копаксоном^® относительно уменьшения активного воспаления при РС является преувеличенным.

Выводы

Таким образом, на 23-м ежегодном конгрессе Европейского комитета по лечению и исследованиям в области рассеянного склероза (ECTRIMS) были представлены результаты прямых сравнительных исследований Копаксона^® с ИФН-β, которые свидетельствуют о том, что:

1. Клиническая эффективность Копаксона^® при его применении в стандартном лечебном режиме (20 мг подкожно ежедневно) относительно снижения частоты обострений, увеличения продолжительности ремиссий подобна клинической эффективности максимальной дозы ИФН-β1а — 44 мкг подкожно три раза в неделю.

2. Эффективность Копаксона^® у пациентов с ремиттирующим РС с оценкой EDSS > 2 баллов выше по сравнению с ИФН-β1а.

3. Копаксон^® при его применении по стандартной схеме (20 мг подкожно ежедневно) оказывает такое же влияние на МРТ-параметры (число активных очагов, появление новых Т2-очагов) и такую же клиническую эффективность (снижение частоты обострений, уменьшение степени инвалидизации по EDSS и MSFC, накопление когнитивного дефицита) при ремиттирующем РС, как и ИФН-β1b при применении его в дозе 250 мкг подкожно через день.

P.S. Исследование BEYOND

BEYOND (Betaferon Efficacy Yielding Outcomes of a New Dose) — большое рандомизированное многоцентровое многонациональное исследование, в котором изучалась эффективность новой дозы ИФН-β1b — 500 мкг (подкожно через день) по сравнению со стандартной дозировкой ИФН-β1b (250 мкг подкожно через день) и со стандартной дозировкой Копаксона^® (20 мг подкожно ежедневно). В исследовании принимали участие 2244 пациента с ремиттирующим РС из многих стран мира, в том числе и из Украины. Пациенты были разделены на 3 группы, одна из которых получала 500 мкг ИФН-β1b подкожно через день, вторая — 250 мкг ИФН-β1b подкожно через день, третья — Копаксон^® 20 мг подкожно ежедневно. Исследовался риск возникновения обострения и время до подтвержденного увеличения оценки по EDSS.

29.10.2007 опубликован официальный пресс-релиз, согласно которому «не выявлено статистических преимуществ 500 мкг ИФН-β1b в сравнении с 250 мкг ИФН-β1b и с Копаксоном^®. Риск возникновения обострения был одинаковым во всех трех группах».

За весь период наблюдения (3,5 года) частота обострений снизилась на 79 % у пациентов, которые получали ИФН-β1b в дозе 500 мкг, на 78 % — у больных, принимавших ИФН-β1b в дозе 250 мкг и на 79 % — у принимавших Копаксон^®.

Отказ пациентов от лечения в рамках исследования составил: 19 % при применении ИФН-β1b в дозе 500 мкг, 13 % при применении ИФН-β1b 250 мкг и 17 % — Копаксона^®.

Таким образом, по предварительным результатам исследования эффективность и безопасность Копаксона^® такая же, как и ИФН-β1b, в том числе ИФН-β1b в двойной дозировке.