Журнал «Вестник Ассоциации психиатров Украины» (01) 2013

По структуре тразодон является антидепрессантом, который принадлежит к классу триазолоперидинов, т.е. препаратов, существенно отличающихся от присутствующих на фармакологическом рынке антидепрессантов как по химическому составу, так и по группе фармакологической классификации.

Тразодон был создан в Италии, в научно­исследовательской лаборатории «Анджелини Ресетч Лаборатори», в конце 60­х годов прошлого столетия (Silvestrini и др., 1968) и по своим свойствам считается антидепрессантом комплексного действия, что до сих пор являлось несвойственным для препаратов данной группы.

Если посмотреть на тразодон с точки зрения того, как давно он был создан и впервые появился на фармацевтическом рынке, то его, казалось бы, нельзя назвать современным лекарственным средством.

Тем не менее недавно обнаруженные его фармакологические свойства и факт устойчивости спроса на этот препарат ставят его в ряд антидепрессантов, которые соответствуют самым современным требованиям. Любопытным является тот факт, что 40 лет назад, работая над созданием абсолютно нового антидепрессанта, группа ученых, возглавляемая Silvestrini, руководствовалась гипотезой о существовании так называемой умственной боли, которая якобы возникает в состоянии депрессии. При этом было сделано предположение, что основные механизмы возникновения депрессии как формы проявления страдания или умственного расстройства аналогичны механизмам возникновения физической боли и связанных с ней ощущений. Таким образом, тот или иной фармацевтический препарат, предназначенный для повышения болевого порога, каким, например, является тразодон, может оказывать и антидепрессантное действие. И хотя безапелляционность этой гипотезы в наши дни уже вызывает сомнение, работа, проведенная учеными, увенчалась созданием такого антидепрессанта, который и сегодня не имеет равных по своим параметрам. Хотя это и не было известно в момент создания тразодона, его антидепрессантная активность, основанная на угнетении обратного захвата серотонина, его эффекты агониста и антагониста серотониновых рецепторов позволяют считать данный препарат предшественником современных мультифункциональных антидепрессантов. Тразодон стал моделью для создания ряда новых химических соединений, послуживших основой для производства последующих поколений антидепрессантных препаратов. Из этих препаратов нефозадон не смог по лечебным качествам превзойти своего предшественника и был запрещен к применению как в Европе, так и в США из­за своего гепатотоксического эффекта. Препарат «любазодон» был отбракован уже на второй стадии испытаний. Что же касается вилазодона, самого последнего из этих препаратов, то он хоть и был допущен к третьей стадии, уступает тразодону по своим характеристикам воздействия на рецепторы.

Фармакодинамика

По своим фармакологическим показателям тразодон относится к группе антагонистов серотонина (5­гидрокситриптофана) и ингибиторов обратного захвата серотонина. Из всех свойственных ему видов лечебного воздействия влияние тразодона на серотониновые рецепторы выражено сильнее по сравнению с угнетением обратного захвата серотонина. Он действует как антагонист на 5­гидрокситриптофановые 2А­рецепторы (K_i = 13 нМ/л) и, аналогично буспирону, как частичный агонист 5­гидрокситриптофановых 1А­рецепторов (K_d = 78 нМ/л). Он также обладает явно выраженным блокирующим эффектом воздействия на альфа­1­адренорецепторы (K_i = 39 нМ/л). Тразодон имеет более слабое воздействие на 5­гидрокситриптофановые 2А­рецепторы (K_i = 192 нМ/л) и на альфа­2­адренергические рецепторы (K_i = 405 нМ/л). Его способность ингибирования обратного захвата серотонина (K_i = 189 нМ/л) значительно ниже, чем у флуоксетина (K_i = 12 нМ/л) (Cusack и др., 1994; Richelson, 1994; Tatsumi и др., 1997). В связи с тем, что тразодон оказывает воздействие на серотониновые рецепторы, этот препарат был отнесен к числу полифункциональных антидепрессантов (Stahl, 2009).

Поскольку тразодон обладает неодинаковой степенью воздействия на те или иные рецепторы, преобладающее действие тразодона на тот или иной рецептор регулируется его дозировкой. При применении этого препарата в малых дозах проявляются только самые мощные связующие свойства, а эффекты, которые наблюдаются на участках с меньшей силой притяжения, проявляются при больших дозах. Тразодон, применяемый в дозах, близких к 50 мг, полностью насыщает 5­HT2A­рецепторы, в значительной степени блокирует альфа­1­адренергические локусы связывания, связывает только половину рецепторов гистамина­1 и мест обратного захвата серотонина. Этого оказывается достаточно для создания седативного и снотворного эффектов. Для получения антидепрессантного эффекта требуется суточная доза препарата по крайней мере в 150–300 мг, что позволяет создать полное насыщение переносчиков серотонина. По эффективности своего противодействия 5­HT2C­рецепторам тразодон сходен с миртазапином, целым рядом трициклических антидепрессантов и с агомелатином, который был создан совсем недавно. Воздействие тразодона на переносчики допамина и норадреналина настолько незначительно, что не имеет клинического значения. Непосредственные побочные эффекты тразодона в первую очередь вызваны его антагонизмом к альфа­1­адренергическим рецепторам. Активный метаболит тразодона (см. ниже) является причиной возникновения непрямых побочных эффектов.

Разница между тразодоном и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС)

В настоящее время известно более чем 14 подтипов рецепторов серотонина (Stahl, 2008). Теоретически СИОЗС способны воздействовать на все эти рецепторы. Однако все больше и больше исследований доказывают, что степень их воздействия на 5­HT1A­рецепторы эквивалентна терапевтическому (антидепрессантному и анксиолитическому) эффекту (Savitz и др., 2009). Нейтрализующее воздействие на другие серотониновые рецепторы вызывает побочные эффекты СИОЗС. Так, например, активизация 5­HT2A­рецепторов усиливает у пациента ощущение тревоги, а их блокирование способствует сохранению терапевтического эффекта (Celada и др., 2004). В благоприятных случаях 5­HT2A­ и 5­HT2C­рецепторы теряют чувствительность, а одновременно происходит и ослабление побочных эффектов. В случаях использования тразодона это происходит не всегда в связи с присущим 5­HT2A и 5­HT2C противодействующим эффектом. Таким образом, при использовании тразодона ингибирование обратного захвата серотонина, наблюдаемое при приеме антидепрессантной дозы, не связано с набором веса, сексуальной дисфункцией и повышением тревожного возбуждения. Многолетняя клиническая практика показала, что применение СИОЗС в сочетании с тразодоном уменьшает побочные эффекты от применения только СИОЗС.

Фармакокинетические свойства

Тразодон легко усваивается в желудочно­кишечном тракте организма. Максимальный уровень препарата в плазме крови достигается примерно через 1 час (3–4 часа для лекарственных форм с постоянным высвобождением препарата). Период полувыведения препарата составляет 5–9 часов (Catanese и Lisciani, 1970; Monteleone и Delrio, 1993). Тразодон на 89–95 % связывается с белками плазмы крови, в первую очередь с альбумином. Он метаболизируется в печени путем гидролиза и реакций окисления (Garattini, 1974), и 95 % его метаболитов выводятся из организма с мочой. Активным метаболитом тразодона является метахлорфенилпиперазин (mCPP). Цитохромный изофермент CYP3A4 трансформирует 20 % тразодона в mCPP (Rotzinger и др., 1998), период полувыведения которого продолжительнее, чем у тразодона (Caccia и др., 1981). MCPP действует как агонист в тех областях, где тразодон оказывает противоположное воздействие, т.е. в рецепторах 5­HT2A и 5­HT2C. Эффект воздействия такого активного метаболита на серотониновые рецепторы еще в большей степени сужает мультифункциональность тразодона (Conn и Saunders­Bush, 1987; Marék и др., 1992). Однако взаимодействие между этим препаратом и его активным метаболитом со временем изменяется ввиду того, что агонистическое воздействие mCCP на серотониновые рецепторы отмечается только на протяжении нескольких часов после приема таблетки, когда содержание тразодона в крови снижается. Клинически это может проявляться в возникновении специфического «похмельного» синдрома после вечернего приема тразодона. Курение приводит к снижению содержания тразодона в плазме крови, что свидетельствует об участии изофермента CYP1A2 в метаболизме (Ishida и др., 1995).

Эффективность тразодона

В 80­х годах прошлого столетия тразодон в США стал самым распространенным из всех используемых антидепрессантов, в первую очередь благодаря своей хорошей переносимости и снотворному эффекту (Bürke и Preskorn, 1995). Данные исследований показывают, что этот препарат может применяться при лечении депрессии у пожилых людей (Gershon, 1984), бессонницы, вызываемой СИОЗС (Nierenberg и др., 1994), остановки дыхания во сне (Salazar­Grueso, 1988), а также при лечении бензодиазепиновой лекарственной зависимости (Ansseau и De Roeck, 1993; Liebowitz и El­Mallakh, 1989). Тразодон использовали в клинической практике также вместо бензодиазепина для проведения продолжительного курса лечения (Rickels и др., 1999) и для успокоения возбужденных и агрессивно настроенных пациентов, страдающих деменцией (Sultzer и др.; 1997); для восстановления эректильной функции (Fink и др., 2003), при алкоголизме (Janiri и др., 1998) и хронической боли (Ventafridda и др., 1988).

До настоящего времени наиболее распространенной областью применения тразодона остается лечение глубокой, преимущественно однополюсной депрессии. В этом случае его назначают в дозах от 150 до 600 мг. Недавно были опубликованы результаты нескольких плацебо­контролируемых сравнительных исследований лечения однополюсной депрессии с применением тразодона в виде лекарственной формы с постоянным высвобождением препарата. В двойном слепом плацебо­контролируемом исследовании Sheehan и др. (2009) продемонст­рировали эффективность применения тразодона при упомянутом расстройстве в дозировке 150–375 мг, принимаемого в виде лекарственной формы с постоянным высвобождением препарата. Kasper и др. (2005) сравнили эффект от применения 20–40 мг пароксетина, а Munizza и др. (2006) — эффект от применения 50–100 мг сертралина с эффектом, полученным от применения 150–450 мг тразодона, принимаемого в виде лекарственной формы с постоянным высвобождением препарата. Что же касается общей картины ремиссии заболевания, большой разницы между сравниваемыми препаратами обнаружено не было, но оба исследования подтвердили, что тразодон обладает более высокой эффективностью при лечении сонливости (с использованием шкалы оценки депрессии Гамильтона). Побочные эффекты были слабовыраженными, а периодичность их проявления была близка к таковой, которая наблюдается при применении СИОЗС. Единственное различие между побочными эффектами заключалось в характере их проявления. Так, для тразодона наиболее характерными были побочные эффекты со стороны ЦНС, в то время как при применении СИОЗС чаще всего побочные эффекты отмечались со стороны желудочно­кишечного тракта. Авторы обеих публикаций пришли к выводу о том, что тразодон обладает необходимой эффективностью для лечения депрессии, связанной с серьезными нарушениями сна.

Применение тразодона способствует увеличению общей продолжительности сна за счет сокращения количества случаев пробуждения ночью и укороченной фазы быстрого сна. В определенной степени этот препарат косвенно смягчает воздействие фазы быстрого сна на психику человека, ослабляя таким образом фактор, который является одной из самых распространенных причин возникновения депрессии. В отличие от трициклических антидепрессантов тразодон не укорачивает спокойную четвертую фазу сна. Таким образом, благодаря своим благоприятным седативному и снотворному эффектам, которыми не обладает бензодиазепин, тразодон может использоваться при лечении состояния повышенной тревоги, которое сопровождается бессонницей, вызываемой депрессивным расстройством. Принимая во внимание характер воздействия тразодона на сон, этот препарат применяют (пока несанкционированно) и при лечении бессонницы недепрессивного происхождения, которая чаще всего наблюдается у пациентов с алкогольной и наркотической зависимостью, особенно в случаях их предрасположенности к злоупотреблению бензодиазепинами или бензодиазепиноподобными снотворными препаратами. Тразодон также можно применять для лечения нарушения сна в посттравматический период. Обычная доза тразодона при его применении в качестве снотворного препарата составляет от 25 до 150 мг. Этот препарат назначают и при лечении состояний возбуждения у пациентов с деменцией. В этом случае его доза составляет от 50 до 150 мг. Тразодон также эффективен для уменьшения стресса и тревоги, связанных с состоянием общего беспокойства, в дозах более 250 мг. Кроме того, тразодон усиливает эректильную функцию. При суточной дозе этого препарата, составляющей 150–200 мг, он способствует увеличению размера мужского полового органа в состоянии эрекции и продлению времени ее сохранения. Следует отметить, что после появления на рынке ингибиторов фосфодиэстеразы количество случаев использования тразодона в этих целях существенно сократилось.

Применение тразодона в качестве снотворного средства, вероятно, является наиболее распространенной областью его несанкционированного использования в клинической психофармакологии. «Несмотря на неоднозначность суждений, несанкционированное использование препарата не обязательно означает, что его применение является нежелательным» (Stahl, 2009, с. 539). Это может свидетельствовать о том, что производители не сочли целесообразным обратиться за официальным рекомендательным документом по применению данного препарата в соответствии с его назначением, несмотря на то, что такой документ является обязательным для всех медицинских инстанций. Нам, практикующим психиатрам, следует помнить, что любое медицинское учреждение обязано основываться на стандартах, утвержденных официальными государственными инстанциями, специализирующимися в соответствующей области деятельности, а не на мнениях финансовых или политических кругов (несмотря на постоянные попытки склонить к обратному) (Stahl, 2009, с. 540). Производителям фармацевтической продукции не разрешается никоим образом рекламировать лекарства, не утвержденные государственными органами здравоохранения к применению и не включенные в национальный протокол лечения того заболевания, для которого оно предназначено предприятием­изготовителем. При этом не допускается применение каких­либо ограничительных мер по отношению к медицинскому работнику, который применяет в своей профессиональной деятельности препарат при наличии достаточно убедительных сведений о результатах его применения.

Ярким примером этого является тразодон. Как снотворный препарат он представляет собой самый популярный предмет судебных разбирательств в США, стране­родоначальнике подобных споров, возникающих, несмотря на то, что инструкцию к применению тразодона производитель препарата не утвердил в Национальном агентстве США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (the US Food and Drug Administration). И несмотря на то, что препарат еще не успел пройти плановых исследований, все же полученный от его применения фармакодинамический эффект на фоне результатов его применения в клинических условиях доказывает, что, даже являясь снотворным средством, тразодон не вызывает привыкания и зависимости, а также не обладает какими­либо недопустимыми противопоказаниями.

С высокой степенью вероятности можно рассматривать тразодон и как альтернативу нейролептикам первого и второго поколений при лечении органических психосиндромов, характерных для тревожных состояний. Известно также, что в случаях, когда спутанность сознания, связанная с возбужденным поведением, возникает у пациентов, страдающих слабоумием, применение нейролептиков второго поколения не только не предусмотрено требованиями Национального фонда страхования здоровья, но и не оговаривается заводом­изготовителем в инструкции по применению препарата. Поскольку сочетанная заболеваемость слабоумием и депрессией значительна, применение тразодона для лечения многих тревожных состояний у пожилых людей не только клинически обосновано, но и может быть нормативно одобрено.

Переносимость тразодона

Влияние препарата на эрекцию редко (1 : 10 000 — 1 : 6) приводит к приапизму, когда эрекция становится болезненной и длится более 3 часов. Обычно такое состояние наблюдается в первые 4 недели лечения, но в некоторых случаях оно отмечалось в течение 1,5 года после начала лечения. Данное состояние может наблюдаться независимо от дозировки препарата; если у пациента наблюдается болезненная и продолжительная эрекция на протяжении более чем 1 часа, ему следует обратиться к врачу и прервать применение препарата. К более частым, чем приапизм, побочным эффектам относятся: седативный эффект, головокружение, ортостатическая гипотензия, головная боль, тошнота и сухостью во рту (Haria и др., 1994).

Могут также возникать проблемы со зрением, проявляющиеся в виде эффекта последовательного образа. Ортостатическая гипотензия может возникать в тех случаях, когда пациент принимает препарат на пустой желудок или одновременно с антигипертензивными препаратами.

Применение тразодона не связано с возникновением каких­либо побочных эффектов антихолинергического свойства, но в отдельных случаях может вызывать проблемы со зрением, задержку мочи и запор. В отличие от большинства антидепрессантов этот препарат не приводит к прибавке в весе. Редко сообщалось об аритмогенном эффекте тразодона у больных с заболеваниями сердца. Также редко наблюдались и случаи нейтропении. Риск возникновения эпилептических припадков, вызванных применением тразодона, незначителен. Следует с осторожностью применять тразодон пациентам с печеночной и почечной недостаточностью. Препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Передозировка тразодона

При передозировке препарата значительно повышается частота возникновения и тяжесть описанных выше побочных эффектов. Отмечаются выраженная гипотензия, сильный седативный эффект и атаксия. Большинство проявлений интоксикации тразодоном проходит без осложнений. Смертельные случаи при передозировке наблюдаются редко (De Meester и др., 2009). Какой­либо антидот для применения при передозировке тразодона отсутствует. При передозировке тразодона проводят симптоматическую и поддерживающую терапию. Кроме того, как и в случаях передозировки при применении других препаратов, в больнице проводят мероприятия общей детоксикации (промывание желудка, форсированный диурез).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Как уже отмечалось ранее, тразодон при одновременном применении с антигипертензивными препаратами вызывает гипотензию. Хотя не сообщается о случаях гипертензивного криза во время терапии тразодоном нарушений сна, вызванных ингибиторами моноаминоксидазы (МАО), его эффект угнетения обратного захвата серотонина усиливается при высоких дозах антидепрессантов и может сочетаться с эффектом ингибиторов МАО, увеличивая риск возникновения серотонинового синдрома. Препарат взаимодействует с карбамазепином, повышая его содержание в крови, в то время как уровень тразодона в крови снижается. Тразодон может увеличивать уровень дигоксина и фенитоина в крови. С осторожностью может назначаться вместе с варфарином. Ингибиторы CYP3A4 увеличивают концентрацию основных метаболитов тразодона и mCPP, таким образом повышают риск mCPP­связанных побочных эффектов (седативный эффект, головная боль, тошнота).

Способ применения и дозы

Как правило, начальная доза обычной формы препарата (с немедленным высвобождением) составляет 50 мг перед сном и может увеличиваться на 50 мг через каждые 2 дня. Такое контролируемое назначение обеспечивает более низкие пиковые концентрации препарата в плазме крови и более «гладкий» его уровень в крови. При этом начальная доза может составлять 75 мг и в соответствии с указанными выше рекомендациями увеличиваться на 75 мг через каждые 2 дня. Терапевтическая доза варьирует от 150 до 600 мг. При применении препарата в виде таблеток с немедленным высвобождением лекарственного вещества терапевтическую дозу следует разделить на два или три приема в день в соответствии с переносимостью препарата пациентом. При применении препарата в виде таблеток с постоянным высвобождением лекарственного вещества терапевтическую дозу следует принимать один раз в день перед сном. Часто практикуется то, что после достижения дозы в 300 мг врач задерживает последующее увеличение дозы. Для пожилых людей максимальная переносимая доза составляет от 300 до 400 мг ежедневно. Молодые пациенты лучше переносят более высокую дозу — 600 мг.

Заключение

Тразодон является фармацевтическим препаратом, который относится не только к группе антидепрессантов и ингибиторов обратного захвата серотонина, но и представляет собой некий особый препарат даже внутри своей собственной группы благодаря своим многофункциональным эффектам, проявляющимся через оптимальный рецепторный спектр. В психофармакологии в общем подходе к терапии может отмечаться сдвиг от прежнего предпочтения молекул с «чистым» четко ограниченным рецепторным профилем в сторону предпочтения препаратов с более широким диапазоном действия. В этом отношении можно провести некоторую аналогию между тразодоном и антипсихотиком клозапином, терапевтический эффект которого был также связан с комплексным рецепторным профилем. Это было причиной, по которой данный препарат стал эталоном для дальнейшего развития нейролептиков.

При лечении монополярной депрессии безвредность и переносимость тразодона близки к таковым СИОЗС. При этом состоянии эффективная суточная доза составляет 150–600 мг. Согласно инструкции завода­изготовителя не допускается увеличение суточной дозы препарата свыше 300 мг, допустимой только в неотложных случаях. В Венгрии таблетки с постоянным высвобождением лекарственного препарата продаются в дозировке 75 мг и 150 мг. До появления ингибиторов обратного захвата серотонина тразодон был самым востребованным препаратом данной группы в некоторых странах. Причиной сужения области применения этого препарата послужило то, что считается его преимуществом перед другими препаратами в лечении депрессии у пациентов, страдающих состоянием тревоги: некоторые пациенты не переносили седативные эффекты тразодона в дневное время. По этой причине тразодон был вынужден уступить свою лидирующую позицию флуоксетину. После некоторого периода невостребованности его начали назначать чаще для лечения нарушений сна и сексуальных расстройств, связанных с приемом ингибиторов обратного захвата серотонина. На практике, там, где тразодон был принят и хорошо известен, врачи стали использовать тразодон в сочетании с антидепрессантами из группы СИОЗС, что давало удовлетворительный результат. Одной из причин такого комбинированного подхода явилось подавление побочных эффектов СИОЗС через блокаду 5­HT2­рецепторов. Другой причиной явилось усиление антидепрессантного эффекта. В дозах, превышающих 150 мг, тразодон увеличивает экспрессию гена и ответ аденилатциклазы на 5­HT1A­рецепторе (Subhash и др., 2002), а этот рeцептор, как уже было сказано выше, играет важную роль в развитии антидепрессантного эффекта.

В Венгрии назначение бензодиазепиновых анксиолитиков не имеет таких ограничений, какие наблюдаются во многих других странах мира. Несомненно, бензодиазепины имеют выраженный эффект зависимости (Griffith и Johnson, 2005), поэтому их замещение препаратами, которые не вызывают ни привыкания, ни зависимости, в некоторых случаях может быть клинически обоснованным. Если депрессия отсутствует, такое использование тразодона считается несанкционированным, но его применение в лечении депрессивных состояний, осложненных нарушениями сна, не только доказывает эффективность этого препарата, но и одобрено предприятием­производителем.