Международный неврологический журнал 5(15) 2007

Великим позитивом є усвідомлення українськими неврологами факту, що пацієнти, які перенесли транзиторну ішемічну атаку (ТІА) або інсульт, мають підвищений ризик розвитку наступного інсульту. Повторні інсульти небезпідставно вважаються головною причиною ускладненого перебігу цереброваскулярного захворювання (ЦВЗ), у тому числі формування прогресуючого когнітивного дефіциту та деменції, та високої смертності. Епідеміологічні дослідження допомогли ідентифікувати фактори ризику та детермінанти повторного інсульту, а результати клінічних досліджень склали основу для створення рекомендацій, спрямованих на зниження цього ризику. Оскільки більшість інсультів є церебральними інфарктами, дані рекомендації сфокусовані на профілактиці ішемічного інсульту або ТІА (різниця між ТІА та ішемічним інсультом стала менш важливою в останні роки, оскільки в обох випадках більшість із превентивних підходів до їх лікування збігається). Сьогодні вважають, що ТІА — це епізод раптової неврологічної дисфункції, викликаний фокальною мозковою дисгемією або ішемією сітківки, із клінічними симптомами, тривалістю менше години і без доказів утворення інфаркту на КТ або МРТ. ТІА — найважливіша детермінанта інсульту, ризик розвитку якого перевищує 10,5 % у подальші 90 діб, найбільш вірогідно в перший тиждень після ТІА [5].

До головних установлених факторів розвитку повторного інсульту належать: артеріальна гіпертензія та/або порушення функціонування ренін-ангіотензинової системи (толерантності до ангіотензинперетворюючого ферменту?), наявність цукрового діабету, підвищений рівень холестерину та низка дисліпідемій, зміни агрегантних властивостей крові та, очевидно, патологія судинної стінки й ендотелію. Комбінація цих та деяких інших факторів складає композитну причину ЦВЗ. Вплив на окремі компоненти є не тільки профілактичним, а й етіо-тропним лікуванням ЦВЗ.

Які ж раціональні терапевтичні стратегії можуть бути обрані з огляду на їх спрямованість, сумісність один з одним, доступність та довготривалу ефективність і переносимість?

І. Артеріальний тиск. Гіпертонічна хвороба (ГХ) є найбільш поширеним неінфекційним захворюванням у світі; вона не лише складає значну частку в структурі хвороб серцево-судинної системи, але і є найважливішим фактором, що сприяє розвитку та прогресуванню атеро-склерозу, ішемічної хвороби серця, гострого порушення мозкового кровообігу. У минулі роки медикаментозна терапія була спрямована на зниження артеріального тиску до 160/95 мм рт.ст., сьогодні ж відомо, що ризик розвитку серцево-судинних ускладнень статистично вірогідно зростає в чоловіків і жінок із рівнем АТ навіть

129/84 мм рт.ст. порівняно з особами, які мають оптимальний («ідеальний»?) рівень АТ менше 120/80 мм рт.ст. Цей ризик ще більше зростає в осіб із високим рівнем так званого нормального підвищеного АТ 130–139/85–89 мм рт.ст. порівняно з тими, хто має оптимальний рівень АТ [5]. Залежність ризиків є майже лінійною стосовно рівнів АТ, що націлює в довгостроковій перспективі на досягнення щонайменшого індивідуального тиску.

Існує тісний взаємозв’язок між систолічним та діа-столічним артеріальним тиском та ризиком ішемічного інсульту. Аналіз рандомізованих контрольованих досліджень підтверджує, що зниження АТ призводить до зменшення ризику інсульту приблизно на 30–40 %. У звіті Об’єднаного національного комітету з профілактики, виявлення, дослідження та лікування підвищеного артеріального тиску (JNC-7) модифікації стилю життя відведене особливе місце в структурі лікувальних заходів при гіпертензії. Зниження ж систолічного АТ пов’язується ще й зі зниженням ваги тіла [5].

Корекція ваги тіла. Деякі дослідження показали, що абдомінальне ожиріння більшою мірою, ніж загальне, асоціюється з ризиком інсульту. Клінічно абдомінальне ожиріння проявляється як збільшенням об’єму талії в чоловіків понад 102 см (40 дюймів), у жінок — понад 88 см (35 дюймів). У жодному з досліджень не доведено, що зниження ваги тіла призводить до зменшення виникнення повторних інсультів, однак воно вірогідно зменшує артеріальний тиск, глікемію натще, рівень ліпідів плазми та підвищує фізичну витривалість пацієнта [5]. Багата фруктами та овочами дієта, така як середземномор-ська, сприяє контролю ваги тіла й зниженню ризику інсульту, інфаркту міокарда та смерті.

Дієтичні заходи. Дієта, багата маслиновою олією, рибою та овочами, знижує рівні фібриногену, С-реактивного білка (СРБ) та інших маркерів запального процесу серцево-судинного ризику. Можливо, саме через це середземноморська дієта характеризується кардіопротективним ефектом. На черговій науковій сесії Американ-ської кардіологічної асоціації (Орландо, Флорида) були подані результати обстеження 3000 відносно здорових жителів Афін, які двічі (2000, 2001 рр.) брали участь в анкетуванні з питань дієти. Згідно з результатами опитування, 24 % чоловіків та 36 % жінок дотримувались середземноморської дієти. У досліджуваних визначалися концентрація СРБ, фібриногену та гомоцистеїну у плазмі крові. Було доведено, що в цих людей вірогідно знизився рівень фібриногену (з 328 до 312 мг/дл) і гомоцистеїну (з 14 до 12 мг/дл). За ствердженням фахівців, зменшення концентрації зазначених запальних маркерів асоціюється зі зниженням ризику серцево-судинних подій. Також відомо, що антиоксиданти-поліфеноли, що знаходяться в маслиновій олії та червоному вині, є інгібіторами експресії молекул ендотеліальної адгезії. Саме з цим може бути пов’язаний їх антиатерогенний протективний ефект. Стосовно алкоголю слід зауважити, що дозволяється невелике або помірне його вживання: 2 або менше умовні порції алкоголю на добу для чоловіків та 1 для невагітних жінок. Стосовно паління висновки є однозначними — необхідно позбутися цієї звички й уникати пасивного паління.

Фізична активність. В огляді дослідження фізичної активності чітко вказано, що особи з помірною або високою фізичною активністю мають нижчу частоту інсульту порівняно з особами з незначною фізичною активністю. Помірна активність сприяла зниженню ризику в чоловіків та жінок на 20 %, висока — на 27 %. Поясненням цього факту може служити формування при фізичній активності тенденції до зниження ваги тіла, збільшення вазодилатації, покращання толерантності до глюкози, що, нарешті, призводить до ремодуляції судинної системи. А в довгостроковій перспективі — до зниження АТ і, що найважливіше, діапазону його коливань.

Медикаментозна корекція АТ. Незважаючи на те що більшість даних із різних джерел підтверджують важливість лікування гіпертензії при первинній про-філактиці серцево-судинних захворювань у цілому та інсульту зокрема, існує обмежена інформація щодо корекції підвищеного АТ при вторинній профілактиці в пацієнтів з інсультом або ТІА. На зниженні АТ при вторинній профілактиці інсульту та інших судинних подій сфокусований системний огляд, у якому проаналізовані результати 7 опублікованих незмішаних рандомізованих клінічних досліджень за участю 15 527 пацієнтів з ішемічним інсультом, ТІА або внутрішньомозковим крововиливом, включених у дослідження в період від 3тижнів до 14 місяців після первинної події та дослі-джуваних протягом 2–5 років. У жодному з досліджень не оцінювалися нефармакологічні методи лікування. Терапія антигіпертензивними препаратами асоціювалася з вірогідним зниженням усіх повторних інсультів, інфарктів міокарда та всіх судинних подій з подібною, хоча й невірогідною тенденцією до зниження фатального інсульту або смерті від судинних причин. Важливо, що подібні результати та тенденції спостерігалися в дослідженнях, у які були включені також і пацієнти без артеріальної гіпертензії [5].

Чи є доцільним застосування інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту у вигляді монотерапії? При аналізі антигіпертензивної терапії показане вірогідне зниження частоти повторних інсультів при застосуванні діуретиків та комбінації діуретиків з інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ), але не при використанні β-блокаторів або лише одних ІАПФ. Тому питання пріоритету якогось певного класу антигіпертензивних препаратів або окремого представника класу для використання в пацієнтів після перенесеного ішемічного інсульту залишається невирішеним. Більшість дискусій сьогодні присвячена ролі ІАПФ. До-слідження PROGRESS було розроблено для перевірки ефектів різноманітних гіпотензивних режимів, включаючи використання ІАПФ, у 6105 пацієнтів, які перенесли інсульт або ТІА в попередні 5 років. Результати до-слідження свідчать, що найбільш виражене та статистично значиме зниження ризику повторного інсульту та великих судинних подій (ішемічної хвороби серця) на 43 і 40 % відповідно притаманне саме комбінованій терапії (ІАПФ + діуретик), при цьому зниження АТ відбулося в середньому на 12/5 мм рт.ст. При використанні лише одного ІАПФ ефект був відсутнім. У звіті JNC-7 було зроблено висновок: «Частота повторного інсульту знижується при використанні комбінації ІАПФ та тіазидних діуретиків» [1–3].

З огляду на особливості фармакокінетики та фармакодинаміки сучасний представник групи інгібіторів АПФ лізиноприл є пріоритетним у лікуванні пацієнтів з ознаками ураження органів-мішеней, явищами нефропатії, серцевої недостатності, при поєднанні ГХ із цукровим діабетом. Лізиноприл — єдиний представник групи ІАПФ, рекомендований для прийому один раз на добу. Він являє собою готову лікарську форму, що не потребує додаткової біотрансформації. Метаболічна нейтральність дозволяє рекомендувати лізиноприл для лікування пацієнтів із проявами метаболічного синдрому та ожирінням.

Однією з ефективних у клініці вважається комбінація, що складається з лізиноприлу та тіазидного діуретика — гідрохлортіазиду. Дослідження HYVET показало зниження частоти розвитку інсульту у хворих віком понад 80 років [4]. Завдяки високому рівню фармакокінетичних та фармакодинамічних характеристик та міцній доказовій базі лізиноприл вважається представником ІІІ покоління ІАПФ, він привернув до себе широку увагу клініцистів. На сьогодні ринок моноскладових генеричних представників лізиноприлу представлений чималою кількістю лікарських форм, але фіксована комбінація лізиноприлу та діуретика, яка має, згідно з сучасними даними, більш активний вплив на патогенетичні аспекти становлення та прогресування цереброваскулярної патології, представлена лише декількома виробниками. Не останню роль у виборі терапії та прогнозуванні майбутньої прихильності до неї пацієнта відіграє співвідношення «якість/ціна». Саме в цьому контексті увагу спе-ціалістів привертає продукція європейської компанії Bosnalijek, що є виробником препаратів Лоприл (лізиноприл 5, 10, 20 мг) та Лоприл Н (лізиноприл 10, 20 мг + 12,5 мг гідрохлортіазиду), які вже встигли довести свою високу ефективність у багатьох клінічних апробаціях та багатоцентрових дослідженнях [1–3].

У якому випадку призначається гіпотензивна терапія? Пацієнтам, які перенесли ішемічний інсульт або ТІА, рекомендоване призначення гіпотензивної терапії після завершення гострого періоду та стабілізації стану хворого з метою запобігання повторному інсульту та іншим судинним подіям. Оскільки позитивний ефект поширювався як на пацієнтів з артеріальною гіпертензією в анамнезі, так і нормотоніків, ці рекомендації стосуються всіх випадків ішемічного інсульту або ТІА. Абсолютний рівень АТ та його зниження не встановлені й повинні бути індивідуалізовані.

II. Рівень холестерину та дисліпідемія. Під час курації пацієнтів з ішемічним інсультом або ТІА та підвищеним рівнем загального холестерину (135 мг/дл), коморбідною ІХС або атеросклерозом варто дотримуватися американських рекомендацій NСЕР ІІІ (Національна навчальна програма з холестерину), що включають модифікацію способу життя, дієтичні заходи та медикаментозні підходи. Гіперхолестеринемія та гіперліпідемія сьогодні не є чітко та однозначно встановленими прямими факторами ризику інсульту. Проведені дослідження ви-явили лише слабкий позитивний зв’язок між рівнем холестерину та можливістю виникнення ішемічного інсульту. Зниження ризику розвитку інсульту, показане в до-слідженнях з використанням статинів, стосувалося лише нефатальних інсультів. Дані останніх клінічних дослі-джень дали підстави припускати, що в осіб з ІХС статини можуть зменшувати також і ризик розвитку інсульту. Отримані результати перевищили очікування, пов’язані з впливом статинів виключно на рівень холестерину,

оскільки стосувалися осіб як з гіперхолестеринемією, так і з нормальним рівнем холестерину та ліпідів, тому було зроблено припущення про наявність інших механізмів впливу на судинну стінку, зокрема про протизапальний ефект [5]. Внаслідок цього з’явилися рекомендації про призначення лікування статинами пацієнтів з ішемічним інсультом або ТІА можливого атеросклеротичного походження, але без попередніх показань до терапії статинами (нормальний рівень холестерину, відсутність коморбідного захворювання коронарних артерій, ознак атеро-склерозу).

III. Вплив на агрегантні властивості крові. У результаті численних досліджень було встановлено, що 4 антитромбоцитарні препарати — аспірин, тиклопедин, клопідогрель та дипіридамол — знижують ризик ішеміч-ного інсульту після перенесеного інсульту або ТІА та в наш час дозволені до використання FDA при цих станах. За даними аналізу 21 рандомізованого дослідження, у яких порівнювали антитромботичну терапію з плацебо у 18 270 пацієнтів, які раніше перенесли інсульт або ТІА, перша асоціювалася зі зниженням відносного ризику нефатального інсульту на 28 % та фатального — на 16 %. На вибір специфічного антитромбоцитарного препарату для призначення відразу ж після перенесеного ішемічного інсульту або ТІА можуть впливати кілька факторів. Коморбідні захворювання, побічні ефекти, а також вартість лікування впливають на вибіру на користь аспі-рину, комбінації аспірину з дипіридамолом або клопі-догрелю. Аспірин — більш дешевий препарат, і це впливає на довготривалу прихильність пацієнтів до нього. Він використовується в дозі 50–325 мг/добу. У випадку, коли в пацієнта виникли ішемічні цереброваскулярні події, незважаючи на прийом аспірину, не існує доказів, що збільшення дози препарату забезпечить додатковий ефект. Навіть невелика перевага в плані зниження ризику судинних подій при використанні комбінації аспірину з дипіридамолом повільного вивільнення або клопідогрелю може робити їх економічно більш вигідними стосовно широкої соціальної перспективи порівняно з аспірином. Для пацієнтів, які не переносять аспірин через алергію чи шлунково-кишкові побічні явища, клопідо-грель може бути обгрунтованим вибором. Комбінація аспірину з дипіридамолом повільного вивільнення може викликати в деяких хворих головний біль на початку лікування; комбінація аспірину з клопідогрелем може бути прийнятна для пацієнтів із нещодавніми проявами гост-рого коронарного синдрому або після процедури судинного стентування. Однак ця комбінація підвищує ризик кровотечі й не рекомендується сьогодні хворим з інсультом або ТІА.

Отже, короткі рекомендації стосовно запобігання повторним ішемічним інсультам або ТІА полягають у призначенні всім пацієнтам незалежно від рівня AT та холестерину і ліпідів препаратів ІАПФ у поєднанні з тіазидними діуретиками, статинів та антитромботичної терапії. Така стратегія має багатовекторне спрямування, але її успіх цілком залежить від того, наскільки послідовно вона буде застосовуватись лікарем та пацієнтом.