Международный неврологический журнал 5(15) 2007

Противоэпилептические препараты (ПЭП) — это основное звено лечения эпилепсии. Принятие решения об их назначении основывается на тщательной оценке соотношения между вероятностью дальнейших приступов и риском развития побочных эффектов лечения. Целью лечения эпилепсии ПЭП является полное устранение судорог при наличии минимальных побочных эффектов. Это достигается у 50–70 % пациентов при условии правильного выбора ПЭП и соответствующей терапевтической дозы. Она изменяется в зависимости от типа приступов и эпилептического синдрома.

Рациональная политерапия* неизбежно назначается 30–50 % пациентов, у которых неэффективна монотерапия. Решение назначить политерапию должно приниматься после обсуждения возможных причин неэффективности монотерапии. При фокальной эпилепсии необходимо тщательно проанализировать следующие причины, которые часто обусловливают изменение диагноза (генуинные эпилептические приступы? какой тип приступов?):

— у пациентов нет эпилептических приступов;

— у пациента имеется и генуинная эпилепсия, и неэпилептические приступы;

— у пациента имеются генерализованные приступы и отсутствуют фокальные приступы;

— ПЭП, применяющиеся в качестве монотерапии, не оказывают эффекта при лечении отдельных типов приступов или малоэффективны;

— отсутствует комплайенс, т.е. пациент либо отказывается принимать препарат, либо забывает принять его, либо принимает ПЭП, не соблюдая назначенную дозу.

При назначении политерапии второй препарат добавляется к препарату первой линии, у которого показана возможная, но недостаточная эффективность и переносимость при монотерапии. Дополнительное применение нового ПЭП совместно с 1–3 другими ПЭП, которые были частично или полностью неэффективны или вызвали ухудшение состояния больного, является сложной задачей для врача при лечении пациента. Выбор второго, а иногда и третьего ПЭП зависит от многих факторов, таких как эффективность, побочные эффекты, взаимодействия с другими препаратами и механизм действия (табл. 1). Политерапия с применением более чем 3 препаратов не рекомендуется, так как побочные эффекты становятся более выраженными, с незначительным улучшением контроля приступов.

Из старых ПЭП карбамазепин, фенитоин, вальпроат и фенобарбитал (в порядке важности и предпочтения) являются наилучшими как для моно-, так и для политерапии, особенно когда идет речь о соотношении цена / качество.

Карбамазепин — это золотой стандарт в лечении фокальных приступов у более чем 70 % пациентов (у 10 % пациентов отмечается идиосинкразия). Вальпроат, золотой стандарт в лечении генерализованной эпилепсии, является малоэффективным при фокальных приступах, особенно у женщин. Фенитоин, который по эффективности равен карбамазепину, используется реже из-за хронической токсичности. Фенобарбитон и примидон, которые менее эффективны, практически не применяются в развитых странах из-за оказания побочных эффектов на когнитивную сферу.

Что касается новых ПЭП, консенсус, включая недавние рекомендации American QS & TTA, установил, что все они предназначены для вспомогательной терапии рефрактерной фокальной эпилепсии с вторично-генерализованными тонико-клоническими приступами (ГТКП) или без них.

Предлагается применять габапентин, ламотриджин, тиагабин, топирамат, окскарбазепин, леветирацетам и зонисамид в качестве вспомогательной терапии у пациентов с рефрактерной фокальной эпилепсией.

Рекомендации врача, включающие альтернативные препараты без определения их приоритетности, на практике являются недостаточными. Важный клинический вопрос: в каком порядке должны назначаться новые ПЭП в зависимости от преимуществ?

Идеальным профилем для ПЭП, применяющихся при политерапии, являются:

— эффективность;

— низкая частота побочных эффектов;

— отсутствие фармакокинетического взаимодействия;

— возможность удачного сочетания с препаратами с разными механизмами действия;

— минимальная необходимость мониторинга лабораторных показателей;

— настолько малая, насколько возможно, необходимость титрации.

Таким образом, порядок приоритета новых вспомогательных ПЭП устанавливается следующими факторами.

1. Выраженность эффективности. Эффективность препарата проявляется в степени его контроля за приступами и, если возможно, отказом от приема сопутствующих ПЭП без утраты контроля за приступами, в некоторых случаях даже улучшением этого контроля (табл. 1, рис. 1). Отсутствие приступов является конечной, часто достижимой целью лечения, и оно должно оцениваться определенным образом в любых рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) и формировать формальные практические рекомендации.

2. Безопасность и переносимость. Они включают в себя побочные эффекты и особенно такие, которые могут быть серьезными и превосходить любой из положительных эффектов, достигнутых при уменьшении количества приступов (табл. 1, 2; рис. 1). Топирамат является наихудшим из всего спектра ПЭП из-за множества тяжелых побочных эффектов.

3. Взаимодействие с другими противоэпилептическими препаратами, фармакокинетика, фармакодинамика, которые особенно нежелательны при политерапии (табл. 1, 3, 4). Рост числа сопутствующих ПЭП и фармакодинамическое взаимодействие могут вызвать развитие токсических реакций. Наоборот, их уменьшение может увеличить число и ухудшить течение приступов, создав порочный круг в ведении этой патологии. За исключением леветирацетама и габапентина у всех других ПЭП иногда проявляются нежелательные взаимодействия друг с другом. Ламотриджин является одним из наихудших новых ПЭП с этой точки зрения. Необходимо применять разные дозировки и титрационные схемы в случае комбинированного приема с индукторами печеночных ферментов и комбинации с вальпроатом. Сочетанное назначение карбамазепина с ламотриджином усиливает профиль побочных эффектов каждого препарата в результате фармакодинамических взаимодействий.

4. Различные механизмы действия совместно действующих ПЭП (табл. 5). Взаимодействия противоэпилептических препаратов друг с другом могут быть дополняющими, антагонистическими и синергическими. ПЭП со сходным механизмом действия чаще всего дополняют эффекты друг друга, в то время как при сочетании ПЭП с различными механизмами действия они могут быть синергистами. Обзор клинических исследований подтвердил, что сочетание блокаторов Na-каналов с препаратами, усиливающими ГАМКергическую нейротрансмиссию, или с препаратами с комплексным механизмом действия чаще более эффективно, чем сочетанное применение двух блокаторов Na-каналов. Маловероятно, что ПЭП при его комбинации с другим ПЭП, имеющим сходный механизм действия, эффективен, и более вероятно, дает дополнительные побочные эффекты. Леветирацетам имеет уникальный механизм действия (рис. 2).

5. Необходимость в уменьшении количества лабораторных обследований (табл. 6) Прежде всего это относится к мониторингу концентрации ПЭП в сыворотке, а также уровня сочетающихся с ПЭП препаратов. Он может быть отличным от нормы, например, при сочетании ламотриджина или топирамата с карбамазепином, а также, вторично, необходимы исследования показателей крови или другие тесты, которые помогут выявить возможность побочных эффектов препарата, таких как гипонатриемия при приеме окскарбазепина, метаболический ацидоз при приеме окскарбазепина, метаболический ацидоз при приеме топирамата и зонизамида. Применение большего количества лабораторных обследований может привести к уменьшению комплайенса, большим финанасовым затратам и другим неудобствам для пациента.

6. Необходимость в максимальном ограничении титрования (табл. 6). Очень медленное титрование может обусловить учащение приступов, которые могут привести к травмам. Леветирацетам и габапентин практически идеальны с этой точки зрения, при том что их начальная доза часто эквивалентна предельно допустимой дозе. Наоборот, ламотриджин и топирамат хуже в том плане, что требуется применение низких доз в течение 6–8 недель и медленное титрование для достижения необходимой терапевтической концентрации.

Принимая во внимание все эти параметры, леветирацетам гораздо лучше, чем другие новые ПЭП (табл. 1–6; рис. 1).

Леветирацетам

— Высокоэффективен и более предпочтителен по соотношению «ответ — отсутствие реакции» по сравнению с каким-либо другим новым ПЭП (рис. 1, табл. 1). Он уменьшает частоту простых и комплексных фокальных приступов и демонстрирует специфическое уменьшение вторичных ГСП. Более того, в РКИ труднокупируемых фокальных эпилептических приступов наибольший процент прекращения приступов достигался с помощью леветирацетама (9 %) по сравнению с другими новыми ПЭП (0–5 %). В наибольшей первично-третичной когорте из 811 пациентов с хронической эпилепсией, принимающих леветирацетам, почти у половины пациентов удалось достичь уменьшения частоты приступов на ≥ 50 %, с достижением прекращения приступов в 1/5 случаев.

2/3 пациентов получали леветирацетам длительное время до достижения вышеописанного эффекта. Нужно отметить, что прекращения приступов добились у 120/654 (18 %) пациентов с криптогенной или симптоматической фокальной эпилепсией и у 15/68 (22 %) пациентов с генерализованной эпилепсией. У 46 пациентов достигли возможности проведения монотерапии леветирацетамом, и у 26 из них прекратились приступы через 2–35 месяцев (в среднем через 11 месяцев).

— Очень важно, что это один из ПЭП с минимальным числом побочных эффектов.

— Одобренная начальная доза 1000 мг/сут. часто является терапевтической.

— У него нет взаимодействий с другими препаратами. Он не влияет на другие ПЭП в клиническом выражении, и, наоборот, другие препараты не нарушают фармакокинетику леветирацетама.

— У него новый механизм действия, который отличается от всех других старых и новых ПЭП (рис. 2).

— При его применении необходимость в проведении лабораторных исследований минимальна.

25-летнюю женщину прооперировали по поводу фармакорезистентной фокальной эпилепсии как следствия каверномы в левой височной области в возрасте 21 года. Улучшений не было: у нее продолжались комплексные фокальные приступы с частотой 4 р./нед. Несмотря на комбинированное лечение всеми возможными ПЭП, раз в месяц развивался ГСП. Ситуация изменилась после назначения леветирацетама.

В настоящее время приступов у пациентки не отмечается, и она даже получила водительские права; пациентка принимает по 1500 мг леветирацетама в сутки и карбамазепин, снижая его дозировку до 200 мг 2 р./сут. (случай описан проф. Ж.В.А.С. Сендер).

Далее представлен список новых ПЭП в порядке значимости.

1. Ламотриджин — один из наилучших ПЭП относительно развития побочных эффектов со стороны когнитивной сферы, но он показал низкую эффективность в РКИ у рефрактерных пациентов с фокальными приступами. Частые реакции идиосинкразии, которые редко являются фатальными, представляют собой реальную угрозу. Другими значимыми нежелательными эффектами являются взаимодействия с другими препаратами, например гормональными контрацептивами, и неблагоприятные эффекты у беременных при определенной плазменной концентрации (табл. 4) и медленном титровании (табл. 6).

2. Топирамат, кроме своей высокой эффективности, характеризуется частыми и иногда серьезными побочными эффектами, такими как нефролитиаз, открытоугольная глаукома, гипогидроз, метаболический ацидоз, снижение веса и нарушения речи. Метаболический ацидоз у детей может вызывать нарушение роста и последующего формирования костной массы при длительном применении. У него наихудшая переносимость среди ПЭП, выявленная по данным сравнительных РКИ (рис. 1). Кроме того, отмечаются взаимодействия с другими лекарственными средствами, например с гормональными контрацептивами.

3. Окскарбазепин является препаратом выбора среди ПЭП при монотерапии и одним из новых ПЭП, одобренных FDA к применению у детей. Однако окскарбазепин не показывает выраженного эффекта при сочетании с карбамазепином и фенитоином из-за взаимодействий с этими препаратами и развития дополнительных побочных эффектов.

4. Габапентин показал низкую эффективность в РКИ (рис. 1), и клинический опыт применения габапентина у многих эпилептологов, в том числе и у нас, неудачный.

Терапевтическая эффективность габапентина невысокая по сравнению с другими ПЭП, количество пациентов, у которых был достигнут эффект от применения габапентина, невелико, в том числе при применении высоких дозировок. У пациентов с тяжелой фокальной эпилепсией эффекта от применения препарата практически нет.

5. Зонисамид: один из наиболее применяемых в Японии, но у него выражено взаимодействие с другими препаратами. Некоторые его побочные эффекты, такие как гипогидроз и гипертермия или синдром Стивенса — Джонсона, являются значительно выраженными. Нефролитиаз выявляли у 4 % пациентов в исследованиях, проводимых в США.

6. Тиагабин: применялся для лечения ургентного бессудорожного эпилептического статуса у большого числа пациентов. Его роль состоит, возможно, в лечении тяжелых форм фокальной эпилепсии, при которой сочетания других ПЭП были неэффективны. Он противопоказан при первично-генерализованных приступах.

7. Вигабатрин: применение его при всех видах эпилепсии, кроме синдрома Веста, очень ограничено из-за высокого риска необратимых нарушений полей зрения. Тиагабин и вигабатрин — два ГАМКергических препарата, которые противопоказаны при первично-генерализованных приступах. Они индуцируют (не лечат) абсансы и абсансный эпилептический статус.

8. Прегабалин. Наверное, слишком рано делать какие-либо заключения о роли прегабалина в лечении фокальной эпилепсии. Однако очень часто отмечается увеличение массы тела (ожидают уменьшение использования вальпроатов из-за этого побочного эффекта и инициирования предрасположенности к поликистозу яичников); лечение ургентных миоклонических судорог габапентином не является многообещающим.

Увеличение массы тела выявляется, по данным РКИ, даже при недлительном приеме прегабалина. В одном из таких РКИ отмечали увеличение массы тела от исходной до конечной за 12 недель при увеличении дозы: на 0,5 кг масса тела увеличилась при приеме 50 мг препарата в сутки в исследуемой группе и на 2,28 кг — при приеме дозы 600 мг/сут. в исследуемой группе (12,4 % пациентов). В будущих РКИ планируется установить, насколько увеличивается масса тела при длительном приеме прегабалина.

Промиоклоническое действие прегабалина дискутабельно. 4 из 19 пациентов (21 %) с резистентными фокальными приступами продемонстрировали миоклонические судороги в РКИ при сочетании прегабалина с другими ПЭП. Хотя прегабалининдуцированные миоклонии отмечались редко (2 % пациентов), по данным других РКИ (2 % пациентов с фокальными приступами), нужно применять этот препарат с осторожностью при генерализованной эпилепсии (при которой миоклонии часто доминируют) или лучше обозначить узкий противоэпилептический спектр прегабалина относительно габапентина.

* Слово «рациональная» применяется в сочетании с «политерапия», для того чтобы показать, что она может быть иррациональной и небезопасной, если диагноз поставлен неверно и не учтены показания / противопоказания к назначаемому ПЭП. Переход от политерапии к монотерапии также может быть рациональным. ↑