Журнал «Здоровье ребенка» 6(9) 2007

Введение

Бронхиальная астма (БА) является актуальной проблемой современной педиатрии в связи с прогрессированием распространенности и ростом числа тяжелых форм течения у детей [8]. Среди этиологических и патогенетических факторов развития бронхиальной астмы определенная роль отводится нарушениям нейроэндокринной регуляции организма, осуществляемой гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой. Состояние стресс-реакции вызывает усиление активности гипофиза, что в свою очередь, активизирует кору надпочечников и включает гормональный механизм защиты. Активация гормональных регуляторов при аллергическом воспалении не всегда вызывает соответствующие изменения в органах-мишенях, но неизменно включается в иммунологические механизмы адаптации [4, 7]. Таким образом, нейроиммунноэндокринная интеграция является первым звеном реакции организма при стрессе в целом и при аллергическом воспалении в частности. Известно, что контроль деятельности гипоталамо-гипофизарного комплекса ЦНС осуществляет посредством нейротрансмиттеров — биогенных аминов, опиоидных нейропептидов, гипоталамических и гипофизарных гормонов [3, 4]. Эндогенным опиоидам, в частности β-эндорфину, принадлежит важная роль в процессах адаптации к стрессу. Гипофиз признан центральным регулятором эндокринной функции организма [1, 2]. Основные гормоны аденогипофиза играют ключевую роль в процессе физиологического созревания организма, подразумевающего и становление репродуктивной функции [1–3]. Необходимо отметить, что отличием эндокринного статуса детей и подростков является незрелость системы «гипоталамус — гипофиз — половые железы и органы-мишени», незавершенность развития нейрогуморальной регуляции эндокринных желез, степень выраженности механизмов отрицательной обратной связи и чувствительности половых желез к гонадотропным гормонам [3, 6]. Поэтому неблагоприятное влияние экзо- и эндогенных факторов в период становления репродуктивной системы может повлечь за собой ее функциональную неполноценность. В свою очередь, неотъемлемым фактом является включение половых гормонов центрального и периферического звеньев в механизмы адаптационных реакций. Установлен также половой диморфизм течения данных реакций, не изученный, однако, при бронхиальной астме.

Для физиологичного течения периода полового созревания характерной чертой является этапность нейрогормональных изменений, начинающихся еще до клинических проявлений процесса [1, 2, 6]. Процесс становления репродуктивной системы длительный и многофазный, и в среднем с 8-летнего возраста (у мальчиков в среднем с 10 лет) идет активация полового созревания с поэтапным появлением вторичных половых признаков и изменениями гормонального статуса. Условно выделяют два периода созревания репродуктивной системы: препубертатный и пубертатный. Согласно данным литературы, периодом перехода от препубертата к пубертату является возраст 12 лет [1, 2, 5]. Именно с 12 лет происходит существенная перестройка функциональной активности гипофизарно-надпочечниково-гонадного комплекса с увеличением продукции гонадотропных гормонов и стероидогенной активности гонад. Основной гормональной характеристикой пубертата становится качественное изменение гипоталамо-гипофизарно-гонадных взаимоотношений в системе отрицательных и положительных обратных связей. Исходя из этого, были сформированы две возрастные группы: 7–11 лет (фаза препубертата) и 12–16 лет (фаза пубертата). Хронический психоэмоциональный стресс и нейроэндокринная дезинтеграция, имеющие место при БА, несомненно, влияют на функциональное состояние гипофизарно-гонадной системы у детей в период репродуктивного созревания [3, 6, 8]. В связи с влиянием генетических, фенотипических и нейроэндокринных факторов на течение данного заболевания интересными становятся вопросы особенностей нейроэндокринных взаимоотношений при БА в зависимости от пола, длительности и периода болезни.

Цель исследования: изучение нейроэндокринных взаимоотношений и полового созревания у детей, страдающих бронхиальной астмой.

Материалы и методы

Обследовано 133 ребенка в возрасте от 7 до 16 лет в фазе обострения и ремиссии БА. Дети были разделены по полу и возрасту на 2 группы: первая — дети от 7 до 11 лет, вторая — дети от 12 до 16 лет. Клинически первая группа соответствовала фазе препубертата, вторая — фазе пубертата. Контрольную группу составили 28 здоровых детей.

Всем детям проводились клинико-анамнестическое обследование, оценка стадии полового развития (по половой формуле).

Изучение адаптационного потенциала проводилось путем определения концентрации адренокортикотропного гормона (АКТГ), β-эндорфина в сыворотке крови методом двухступенчатого иммуноферментного анализа с использованием тест-систем производства Sangui BioTech, Inc., USA, и Biomerica, USA, и кортизола методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем ООО «Хема-Медика», Москва. Исследовались образцы сыворотки крови с добавлением ЭДТА, которые хранились в замороженном состоянии при температуре –20 °С. Концентрация АКТГ выражалась в пг/мл, β-эндорфина — в нг/мл, кортизола — в нмоль/л.

Изучение функциональной активности гипофизарно-гонадной системы проводилось путем определения уровней фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), пролактина, тестостерона и эстрадиола в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем ООО «Хема-Медика», Москва. Образцы сыворотки хранились в замороженном состоянии при температуре –20 °С. Концентрация тестостерона и эстрадиола выражалась в нмоль/л, ЛГ — в МЕ/л, пролактина и ФСГ в мМЕ/л.

Статистическая обработка полученных данных проводилась при помощи пакета программ для обработки данных Excel и Statistika v.6 для работы в Windows. Для оценки достоверности полученных результатов в сравниваемых группах использовались методы параметрической статистики (с вычислением t-критерия Стьюдента). Для оценки степени взаимосвязей применяли коэффициент корреляции (R, r) — параметр, характеризующий степень линейной взаимосвязи между выборками.

Результаты и их обсуждение

Среди обследованных детей 103 ребенка находилось в фазе обострения заболевания (70 мальчиков и 33 девочки) и 30 детей — в фазе ремиссии БА (22 мальчика и 8 девочек). Средняя длительность заболевания в младшей возрастной группе составила для девочек 6,11 года, для мальчиков — 5,7 года; в старшей возрастной группе она составила для девочек 8,4 года, для мальчиков — 9 лет. Оценка развития вторичных половых признаков осуществлялась по половой формуле с вычислением балла полового развития. Далее полученные баллы сопоставлялись с нормативными для данного возраста. Половая формула для мальчиков: Р + Ах + L + V + F, где Р — оволосение лобка, Ах — оволосение подмышечной впадины, L — рост щитовидного хряща, V — изменение тембра голоса, F — оволосение лица. Половая формула для девочек: Ма + Р + Ах + Ме, где Ма — развитие молочной железы, Р — оволосение лобка, Ах — оволосение подмышечной впадины, Ме — становление менструальной функции. Каждый признак оценивался по 4-балльной системе. Средние баллы полового развития в группе здоровых детей соответствовали возрастным нормам. Средние баллы полового развития в группах мальчиков и девочек, страдающих БА, также соответствовали возрастным нормам. Адекватная хронология этапов появления и степени развития вторичных половых признаков, свидетельствующая о физиологичности полового созревания, отмечалась у большинства обследуемых детей. У некоторых детей констатировали лишь вариант задержки темпов полового созревания — состояние, при котором вторичные половые признаки появляются в положенные сроки, но развиваются медленно либо их появление вовсе приостанавливается, у девочек не наступает менархе. В группе мальчиков задержку темпов полового созревания мы отмечали у 9 детей (10,7 %) старшего возраста, в группе девочек — у 4 детей (9,7 %) старше 12 лет.

С целью оценки изменений гормональных показателей репродуктивной системы у детей, страдающих бронхиальной астмой, были определены аналогичные показатели в группах здоровых детей, что отражено в табл. 1.

Таким образом, с возрастом, при переходе от препубертата к пубертату, отмечалось повышение уровня гонадотропных гормонов как у мальчиков, так и у девочек (достоверное (р < 0,05) повышение ФСГ с возрастом у девочек и достоверное повышение ЛГ (р < 0,05) с возрастом у мальчиков). Пролактин повышался у девочек, но снижался у мальчиков, и эти изменения не были достоверными. Половые стероиды также закономерно изменялись с возрастом: в обеих группах отмечалось достоверное (р < 0,05) снижение высокого уровня андрогенов. Динамика уровня эстрогенов тоже была закономерной: снижение с возрастом в группе мальчиков (р < 0,05) и рост в группе девочек. Нами отмечены высокие цифры тестостерона в младшей возрастной группе, более выраженные у мальчиков. Известно, что для препубертатного периода характерно наличие высокого уровня адреналовых андрогенов в организме как мальчиков, так и девочек. Считают, что андрогены надпочечников, воздействуя на уровне гипоталамуса прямо или путем превращения в эстрогены, стимулируют созревание гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. В период пубертата половым стероидам гонадного происхождения (главным образом эстрогенам) принадлежит модулирующая роль в гипоталамо-гипофизарно-гонадном взаимодействии по принципу отрицательной обратной связи. Поэтому мы отмечаем закономерное снижение андрогенов надпочечников и постепенный рост уровня гонадотропных гормонов с переходом фазы препубертата в пубертат. Внутрисистемные корреляционные связи удалось обнаружить в группе девочек: выявлены положительные связи ФСГ и ЛГ (r = 0,90; р = 0,037), пролактина и ЛГ (r = 0,90; р = 0,037), пролактина и эстрадиола (r = 0,90; р = 0,037). Это согласуется с данными литературы о синхронности роста уровня гонадотропных гормонов и стимулирующем влиянии пролактина на стероидогенез.

Изучение уровня гонадотропных гормонов и половых стероидов у детей с БА выявило значительные изменения в обеих возрастных группах в сравнении со здоровыми детьми, что отражено в табл. 2.

Как видно из данных табл. 2, у девочек и мальчиков 7–11 лет отмечалось повышение уровня ФСГ (3,11 ± 0,66 и 4,11 ± 1,57 мМЕ/л соответственно), достоверное в группе девочек, уровни ЛГ и пролактина практически не отличались от показателей здоровых детей, уровни тестостерона по сравнению с показателями здоровых детей были достоверно (р < 0,05) снижены у мальчиков и повышены у девочек. Изменения уровня эстрадиола в данных группах не носили достоверного характера. В возрастной категории 12–16 лет по сравнению с показателями здоровых детей отмечалась тенденция к повышению ФСГ у мальчиков (до 4,73 ± 0,82 мМЕ/л), достоверное (р < 0,05) повышение ЛГ в группе девочек (19,39 ± 5,10 МЕ/л). Отмечалось также достоверное повышение уровня пролактина как у мальчиков, так и у девочек 12–16 лет (соответственно 393,13 ± 20,06; 427,38 ± 58,88 мМЕ/л) в сравнении с показателями здоровых детей. Тестостерон имел разнонаправленную динамику в группах мальчиков и девочек: достоверно снижен у мальчиков и достоверно повышен у девочек (р < 0,05). Эстрадиол оказался достоверно сниженным (р < 0,05) в группе девочек 12–16 лет.

Были определены также различия в содержании половых гормонов у детей, страдающих БА, в разные периоды заболевания (табл. 3).

Как видно из данных табл. 3, у мальчиков и девочек, страдающих БА, отмечается рост гонадотропных гормонов с возрастом как в период обострения, так и в стадии ремиссии, что соответствует данным здоровых детей для ФСГ и ЛГ (наличие скачка половых гормонов). В группе мальчиков и девочек 7–11 лет отмечалось достоверное повышение уровня ЛГ (соответственно 3,13 ± 0,54; 13,60 ± 6,30 МЕ/л, р < 0,05) в период обострения. Данный факт рассматривался нами как стрессиндуцированный рост данного гормона в период обострения. В группах мальчиков и девочек 12–16 лет отмечалось достоверное снижение уровня пролактина в период обострения (соответственно 334,14 ± 30,26; 378,33 ± 76,23 мМЕ/л, р < 0,05). Показатели пролактина в период обострения отражали недостаточную адаптацию к стрессу у данных больных. Высокие показатели данного гормона в период ремиссии свидетельствовали о восстановлении адаптационного потенциала у детей, страдающих БА. В отношении периферических стероидов обнаружены следующие особенности: у мальчиков, страдающих БА, отмечалось достоверное снижение уровня тестостерона в период обострения в младшей возрастной группе (35,12 ± 11,14 нмоль/л), эстрадиол реагировал на фазу обострения, и его уровень был выше у мальчиков младшей возрастной группы. У девочек уровень тестостерона выше в стадии ремиссии и практически не отмечались его колебания с возрастом, уровень эстрадиола также был выше в периоде ремиссии, но с возрастом отмечалось его снижение в обе фазы процесса, достоверное (р < 0,01) лишь в старшей возрастной группе.

Таким образом, гормональный дисбаланс в гипофизарно-гонадном комплексе у детей, страдающих БА, выражался в отсутствии закономерного повышения с возрастом полоспецифических стероидов у мальчиков и девочек: у девочек отмечались достоверно повышенные уровни тестостерона, но сниженные уровни эстрадиола, у мальчиков же, наоборот, уровни эстрадиола были достоверно выше, а тестостерона ниже в старшей возрастной группе, чем у девочек. Отмечалось повышение уровней гонадотропных гормонов и пролактина в возрасте 12–16 лет по сравнению с показателями здоровых детей. Данный факт отражал включение гипофизарных гормонов в адаптационные процессы в организме детей, страдающих БА.

С целью изучения адаптационного потенциала у обследуемых детей определяли плазменные уровни АКТГ, β-эндорфина и кортизола. Данные отражены в табл. 4.

Как видно из данных табл. 4, в период обострения повышена активность центральных компонентов адаптации, а именно АКТГ (70,46 ± 25,82 пг/мл в младшей возрастной группе, 36,67 ± 8,28 пг/мл — в старшей), β-эндорфина (соответственно 1,24 ± 0,48 и 0,73 ± 0,04 нг/мл). Кортизол в период обострения был достоверно ниже, чем в стадии ремиссии, в обеих возрастных группах. В период ремиссии наблюдалась обратная динамика исследуемых гормонов: снижение уровня АКТГ, достоверное в группе 7–11 лет, и β-эндорфина, достоверное в обеих возрастных группах, кортизол же достоверно повышался в исследуемых группах. Данная динамика отражала недостаточный уровень адаптации к стрессу в условиях обострения заболевания, в стадии ремиссии адаптационный потенциал восстанавливался, уровень β-эндорфина при этом не отличался от показателя здоровых детей.

Внутрисистемный корреляционный анализ позволил выявить в группе мальчиков 7–11 лет обратные корреляционные связи ФСГ и тестостерона (r = –0,56; р = 0,037) и ЛГ и эстрадиола (r = –0,57; р = 0,034), что свидетельствует об ингибирующем влиянии повышенного уровня стероидов на секрецию гонадотропинов, и прямую корреляционную связь тестостерона и эстрадиола (r = 0,92; р = 0,000), что свидетельствует о превращении тестостерона в эстрадиол в организме. В группе мальчиков 12–16 лет мы обнаружили лишь обратную корреляционную связь пролактина и тестостерона (r = –0,73; р = 0,000), что свидетельствует об ингибирующем влиянии высокого уровня тестостерона на выработку пролактина. Корреляционные связи обнаружены и у девочек 12–16 лет: сохраненная, как и у здоровых девочек, прямая взаимосвязь ЛГ и пролактина (r = 0,75; р = 0,020) и выявленная обратная взаимосвязь ЛГ и тестостерона (r = –0,83; р = 0,005). Последняя свидетельствует об отрицательном влиянии высокого уровня тестостерона на ЛГ, то есть о включении тестостерона в механизмы регуляции гипофизарно-гонадного комплекса у девочек с БА.

Корреляционный анализ межсистемных отношений гипофизарно-надпочечникового и гипофизарно-гонадного комплексов выявил в младшей возрастной группе девочек достоверную обратную линейную взаимосвязь ЛГ и кортизола (r = –0,95; р = 0,007), пролактина и кортизола (r = –0,96, р = 0,015) и эстрадиола и кортизола (r = –0,99; р = 0,002), что соответствует гормональным взаимоотношениям фазы препубертата, и прямую линейную взаимосвязь тестостерона и кортизола в младших возрастных группах мальчиков и девочек (r = 0,98, r = 0,84 соответственно). В старшей группе девочек выявлена прямая корреляционная связь между ЛГ и β-эндорфином (r = 0,9; р = 0,001) и обратная — между пролактином и β-эндорфином (r = –0,87; р = 0,002). Наличие прямой корреляционной зависимости ЛГ и β-эндорфина позволяет объяснить компенсаторно высокий уровень ЛГ на фоне низкого уровня β-эндорфина у девочек и подтвердить включение ЛГ в механизмы адаптации.

Таким образом, нейроэндокринные изменения при БА у детей характеризовались в период обострения выраженной реакцией центрального и слабой реакцией периферического звеньев адаптации, а именно увеличением уровня гипофизарных гормонов, β-эндорфина и снижением уровня кортизола и полоспецифических стероидов. В период ремиссии нейроэндокринные изменения имели обратную динамику, а именно снижение уровня гипофизарных гормонов (кроме пролактина), β-эндорфина и повышение уровня кортизола и полоспецифических стероидов. Данные факты свидетельствует о нейроэндокринной дезинтеграции и снижении адаптационного потенциала в период обострения БА и восстановлении его в период ремиссии заболевания. Невысокий процент нарушения процессов полового созревания у данных детей подтверждает, по нашему мнению, включение гормонов гипофизарно-гонадного звена в механизмы адаптации с отсутствием соответствующих изменений в органах-мишенях.

Выводы

1. У детей, страдающих БА, имеются нарушения в системе нейроэндокринной регуляции, затрагивающие гипофизарно-надпочечниково-гонадные взаимоотношения, обусловленные течением основного заболевания.

2. Включение гонадотропных гормонов и половых стероидов в механизмы адаптации к стрессу у детей, страдающих БА, определяет изменение их плазменных уровней в зависимости от возраста, длительности заболевания и активност патологического процесса.