Журнал «Травма» Том 14, №3, 2013

Лечение болевого синдрома в послеоперационном периоде, несмотря на разнообразие анальгезирующих средств, остается достаточно актуальной проблемой в клинической практике [5]. Основной проблемой для врача является выбор препарата. Подход к выбору лекарственного средства должен быть строго индивидуальным,с учетом множества факторов, таких как тяжесть оперативного вмешательства, возраст пациента, его соматический статус и пр. [3]. Операции в травматологии и ортопедии отличаются большим разнообразием. Наиболее актуальной проблемой в данной области медицины является подбор адекватного средства обезболивания после наиболее травматичных вмешательств, таких как эндопротезирование крупных суставов или остеосинтез при переломах длинных трубчатых костей. При этом следует учитывать такие факторы, как эффективность, переносимость препарата, осложнения, фармакокинетика и экономическая эффективность [39]. Одним из перспективных анальгетиков, который на сегодняшний день еще недостаточно широко используется в отечественной ортопедии и травматологии для купирования острого болевого синдрома, является флупиртина малеат, выпускающийся под торговой маркой Катадолон^®.

Флупиртин — это неопиоидный анальгетик без жаропонижающих и противовоспалительных свойств [7, 10]. Он представляет собой уникальный класс в группе рекомендованных ВОЗ обезболивающих средств и впервые был разрешен к применению в Германии на национальном уровне в 1989 году. Этот препарат является одним из наиболее предпочтительных анальгетиков для лечения болевого синдрома при травмах и заболеваниях опорно­двигательного аппарата в некоторых европейских странах [32, 38].

Флупиртин — селективный активатор калиевых каналов нейронов, механизм действия которого уникален, поскольку такого рода эффектом (SNEPCO — selective neuronal potassium channel opener) не обладает ни один другой препарат, что открывает широкие возможности для его применения [11, 18]. Анальгетический эффект флупиртина, по­видимому, связан с его центральным действием, а именно блокадой N­метил­D­аспартатного (NMDA) рецептора [30]. Он не действует на обычные места связывания NMDA­рецепторов, такие как глицин, полиамины или магний. Существует доказательство того, что флупиртин может подавить открытие NMDA­каналов, действуя в качестве окислителя [13]. Поэтому флупиртин особенно применим в ситуациях, когда необходимо полностью купировать боль. Спектр действия флупиртина включает обезболивание, расслабление мышц и нейропротекцию [14, 33, 37]. Флупиртин — в первую очередь анальгетик, который эффективен при любой боли, сочетающейся с мышечным напряжением [28]. Поскольку миорелаксация при применении флупиртина достигается за счет торможения передачи возбуждения на вставочные нейроны и мотонейроны, мышечный тонус снижается только в области болевого очага [19, 20, 29]. Поэтому применение этого препарата не ассоциируется с возникновением генерализованной мышечной слабости и прочих побочных эффектов, характерных для других групп лекарственных препаратов, применяемых при болевом синдроме [15, 38[. Это особенно важно при применении препарата у пациентов после тяжелых ортопедических операций [31].

Нейропротекторное действие флупиртина связано с тем, что он, препятствуя хронизации боли, предупреждает апоптоз нервных клеток [26, 33, 35].

Флупиртин хорошо сочетается с другими лекарственными средствами, при его применении не возникает угнетения центральной нервной системы (ЦНС) [32]. Исследования показали, что, кроме выраженного обезболивающего эффекта, применение флупиртина ассоциируется со значительным улучшением сна, что крайне важно для полноценного восстановления пациента после оперативного вмешательства. Это связано с нормализацией фаз сна вследствие способности данного препарата снижать боль [19, 34].

Клинические исследования доказали его хорошую переносимость пациентами. Фармакокинетика препарата была исследована как на пациентах с заболеваниями печени, так и на здоровых индивидуумах.

Флупиртина малеат легко растворяется в воде и быстро всасывается в желудке. После назначения одной дозы флупиртина 100 или 200 мг здоровым добровольцам выяснилось, что пиковая концентрация в плазме (C_max) достигается в течение 15–30 минут, составляя приблизительно 0,8 и 2,0 мг/л, и сохраняется в течение 2 часов (T_max) после введения. Плазменные концентрации флупиртина были линейно связаны с разовой дозой, которая может составлять от 50 до 300 мг. При ректальном введении флупиртина малеата в дозе 150 мг максимальная концентрация в плазме сохраняется около 5 часов после введения. Биодоступность по сравнению с внутривенным введением 80 мг флупиртина тартрата составила 100 % для пероральной дозы и 72,5 % — для ректальной. То есть пероральное применение флупиртина равняется внутривенному по эффективности, что значительно упрощает использование препарата как для пациента, так и для медицинского персонала. Не наблюдалось накопления препарата в плазме после перорального приема 100 мг флупиртина 2 раза в день в течение 28 дней [3].

Таким образом, флупиртин — современный неопиоидный обезболивающий препарат центрального действия, сочетающий в себе анальгетический, миорелаксирующий, нейропротекторный эффект и хорошую переносимость.

Однако его использование за пределами Европы было ограничено из­за несоответствия эмпирического применения наркотиков подтверждающим доказательствам. Как следствие, Немецкое общество боли заказало независимым исследовательским институтам проведение анализа всех имеющихся данных рандомизированных контролируемых исследований (в том числе некоторых еще не опубликованных). В 1985 году Galasko с соавторами провели исследование эффективности и безопасности флупиртина для купирования болевого синдрома в послеоперационном периоде [12].

В исследование были включены 66 пациентов старше 18 лет после плановых (в том числе повторных) реконструктивных операций на тазобедренном суставе. Проводилось сравнение эффективности флупиртина малеата (100–200 мг) и пентазоцина (50–100 мг), принимаемых внутрь, для обезболивания пациентов после эндопротезирования тазобедренного сустава. Пентазоцин является пероральным опиоидным анальгетиком и относится к бензоморфанам. В исследовании использовалась принятая в клинике премедикация, интраоперационная анальгезия и анестезия. В течение первых 24 часов после операции применяли принятую в клинике анальгезию, в большинстве случаев это были парентеральные наркотические анальгетики. Через 24 часа после операции пациенты, участвующие в исследовании, начинали получать один из препаратов. Монотерапия указанными препаратами проводилась со 2­го по 5­й послеоперационный день. Если по каким­либо причинам пациент не мог принимать препараты внутрь, он исключался из исследования. В обеих группах было примерное равно число пациентов (флупиртин — 6, пентазоцин — 5), выбывших из исследования из­за недостаточной эффективности или появления симптомов, связь которых с принимаемыми препаратами сомнительна.

Данные о времени, прошедшем от приема препарата до наступления анальгезии, представлены в табл. 1. Для флупиртина было отмечено уменьшение времени с 52,7 до 32,5 мин в течение 4 дней исследования. Для пентазоцина, наоборот, отмечено небольшое увеличение этого времени — с 42,4 до 48,5 мин. Тем не менее ни в один из дней исследования разница времени между двумя группами не была статистически значимой.

Практически равное количество пациентов в обеих группах (табл. 2) сообщили о полной анальгезии после приема исследуемых препаратов (альтернативная ситуация — частичная анальгезия). Между группами не выявлено статистически значимых различий.

Каждый день пациентов спрашивали, удовлетворены ли они действием препарата. Большее количество положительных отзывов получено от принимавших флупиртин, хотя и не было отмечено статистически значимых различий (табл. 3).

Показатели скорости и полноты анальгезии были сходными в обеих группах во все дни исследования, не было отмечено статистически значимых различий. Большинство пациентов по окончании исследования высказало удовлетворение от применяемой анальгезии в целом, причем в группе флупиртина таких было больше (85–95 %), чем в группе пентазоцина (67–79 %). Из побочных эффектов чаще всего встречались головокружение/предобморочное состояние, причем различие в группах (пентазоцин — 23 %, флупиртин — 3 %) было статистически значимым. Отмечено небольшое количество других побочных эффектов, но их связь с принимаемыми препаратами в большинстве случаев неясна.

Результаты исследования указывают на сопоставимую анальгетическую эффективность флупиртина и пентазоцина у больных после ортопедических операций [4]. Применение флупиртина более предпочтительно с точки зрения меньшего количества побочных эффектов со стороны ЦНС [16].

В результате исследования не выявлены статистически значимые различия или стойкая тенденция в анальгетической эффективности флупиртина и пентазоцина. Изменение подходов к сравнению эффективности (вся выборка или в зависимости от назначаемого препарата) также дало примерно одинаковые результаты для обеих групп.

Пентазоцин оказался менее благоприятным с точки зрения переносимости, вызывая большее количество побочных эффектов со стороны ЦНС, в том числе головокружение, которое встречалось статистически значимо чаще. Другие побочные эффекты примерно поровну встречались в обеих группах. Количество пациентов, выбывших из исследования в связи с побочными эффектами, приписываемыми препаратам, примерно равно в обеих группах.

Количество пациентов, в целом удовлетворенных действием препарата, было больше в группе флупиртина, но статистически эти различия не значимы.

Данное исследование имело целью не всесторонне оценить эффективность обоих анальгетиков, а сравнить их. С этой точки зрения флупиртин доказал применимость в тех же клинических ситуациях, что и пентазоцин, но с меньшим количеством побочных эффектов со стороны ЦНС [21].

Флупиртина малеат доступен в капсулах по 50 и 100 мг для приема внутрь и в ректальных суппозиториях по 75 и 150 мг. Обычная доза для взрослых составляет одну капсулу 100 мг или один суппозиторий 150 мг 3–4 раза в день (максимум 6 доз ежедневно). Но после реконструктивных операций на крупных суставах и вмешательств на длинных трубчатых костях разовую дозу препарата целесообразно увеличить до 200 мг, а в отдельных случаях — и до 300 мг, которые являются оптимальными по эффективности при выраженном бо­левом синдроме (рис. 1) [17]. Продолжительность лечения не должна превышать 8 дней.

В другом двойном слепом исследовании в параллельных группах флупиртина малеат в дозе 100 мг сравнивался с дигидрокодеином в дозе 60 мг при пероральном применении в послеоперационном периоде. Единственным существенным различием в побочных эффектах были повышенная частота депрессии у пациентов, получающих флупиртин, и сонливость у тех, кто получал дигидрокодеин [27]. Такая же картина наблюдалась при сравнении флупиртина с трамадолом [22, 23]. Таким образом, применение флупиртина было столь же эффективным и приемлемым, как пентазоцина, трамадола и дигидрокодеина, при лечении послеоперационной боли, но вызывало меньше побочных эффектов, присущих наркотическим анальгетикам [31].

Что касается побочных эффектов препарата, то следует иметь в виду, что при приеме в дозе 100 и 200 мг может наблюдаться незначительное увеличение систолического артериального давления (АД) [1]. У пожилых здоровых людей, он, как сообщается, может быть причиной временной слабости, головокружения и вялости, в то время как у пациентов с нарушением функции почек — вызывать легкое временное головокружение и головную боль [12].

Открытое рандомизированное исследование показало, что флупиртин лучше переносился по сравнению с диклофенаком, что было документально подтверждено с помощью ФГДС [23, 25]. По эффективности же применения прием флупиртина сопоставим с приемом диклофенака, но, опять же, без присущих последнему побочных эффектов [24].

Сравнительная характеристика флупиртина, опиоидов и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) представлена в табл. 4.

Выводы

Таким образом, в многочисленных исследованиях флупиртин показан как эффективный анальгетик для лечения острых болевых состояний, например послеоперационной боли и травматического повреждения. Данный препарат столь же эффективен, как опиоиды, диклофенак, напроксен, кетопрофен и парацетамол. У него отсутствует противовоспалительный эффект, что ограничивает его использование при воспалительных состояниях, таких как ревматизм и остеоартрит, но это позволяет избежать осложнений со стороны ЖКТ, которые характерны для НПВП. Он хорошо переносится, имеет мягкие побочные эффекты. В отличие от опиоидов не оказывает никакого влияния на дыхание и не вызывает физической зависимости. Доказательства эффективности флупиртина получены в ходе клинических испытаний, что делает возможным его использование в европейских странах в течение более 2 десятилетий. За это время препарат занял уникальное и важное место в управлении болью.