Газета «Новости медицины и фармации» Антимикробная терапия (223) 2007 (тематический номер)

Введение

Пневмония остается одним из наиболее распространенных инфекционных заболеваний, обусловливающим значительные сроки временной утраты трудоспособности.

В соответствии с современными представлениями, различают внебольничную, внутрибольничную (госпитальную, нозокомиальную), аспирационную пневмонии, а также пневмонии у лиц с тяжелыми дефектами иммунитета. Большинство случаев заболевания приходится на долю внебольничных пневмоний (ВП). Преобладающая часть пациентов, прежде всего, с нетяжелым течением заболевания, может лечиться амбулаторно. Препаратами выбора для пероральной терапии больных с нетяжелой ВП без сопутствующих заболеваний и модифицирующих факторов являются амоксициллин и макролиды [1].

Оптимальная длительность антибактериальной терапии (АБТ) больных с ВП в амбулаторных условиях точно не установлена. Согласно действующим рекомендациям лечение антибиотиками должно продолжаться в течение 3–5 дней после нормализации температуры тела, в таких случаях продолжительность лечения составляет, как правило, 7–10 дней [1]. Негативными последствиями длительной АБТ могут быть увеличение стоимости лечения, риск возникновения нежелательных лекарственных явлений, возрастание антибиотикорезистентности, снижение приверженности лечению (комплайентности).

Азитромицин — представитель 15-членных макролидов, обладает уникальными фармакокинетическими свойствами. Длительный период полувыведения, наличие противовоспалительных свойств, способность накапливаться внутри клеток и в очаге воспаления и сохранять там на протяжении многих суток концентрацию, превышающую минимальные подавляющие концентрации ключевых возбудителей ВП, позволяют сократить длительность АБТ. В настоящее время для лечения больных с нетяжелой ВП официально разрешены 3- и 5-дневные курсы лечения азитромицином. Однако исследований, посвященных сравнению эффективности и переносимости подобных курсов у амбулаторных больных с ВП, в отечественной литературе не найдено.

Целью данного исследования стало сравнение эффективности и переносимости трех- и пятидневных курсов лечения азитромицином у больных с нетяжелой ВП в амбулаторных условиях.

Материалы и методы

Данный проект организован по инициативе Украинской ассоциации за рациональное применение антибиотиков и является третьим в ряду исследований, посвященных сравнению эффективности различных режимов лечения больных с внебольничными пневмониями (СЭЛВП-3). Во избежание использования азитромицина, произведенного разными фармацевтическими компаниями, и, соответственно, получения результатов, которые было бы трудно (или невозможно) интерпретировать, в исследовании тестировался антибиотик одного производителя. В рамках сотрудничества с компанией «Esparma&Wockhardt» этим азитромицином стал препарат азивок.

В исследовании, проходившем в период с октября 2006 г. по июнь 2007 г., приняли участие сотрудники Харьковской медицинской академии последипломного образования и 6 амбулаторно-поликлинических учреждений г. Харькова.

Диагноз ВП устанавливали согласно инструкции по ВП у взрослых, утвержденной приказом Министерства здравоохранения Украины № 499 от 28.10.2003 г. [2]. Данная инструкция в части постановки диагноза ВП полностью совпадает с ныне действующим протоколом оказания помощи больным с ВП, введенным в действие приказом МЗ Украины № 128 от 19.03.2007 г. [1].

Диагноз ВП считался определенным при наличии очаговой инфильтрации легочной ткани (по данным рентгенологического исследования органов грудной клетки) и не менее 2 из нижеследующих признаков:

— острое начало заболевания с температурой тела > 38 °С;

— кашель с выделением мокроты;

— притупление звука/тупость при перкуссии, ослабленное, жесткое или бронхиальное дыхание, фокус звонких мелкопузырчатых хрипов и/или крепитация;

— лейкоцитоз (> 10 × 10⁹/л) или палочкоядерный сдвиг (> 10 %) [1].

Все больные обследовались по общепринятому плану. В перечень обязательных диагностических мероприятий входили: сбор жалоб и анамнеза заболевания, объективное исследование, включая осмотр, перкуссию и аускультацию легких, клинико-лабораторные (определение лейкоцитоза, к оличества нейтрофилов, СОЭ в периферической крови, клинический анализ мокроты) и инструментальные (рентгенологическое исследование о рганов грудной клетки) исследования. Предва рительная оценка эффективности производилась через 48–72 ч от начала терапии. В случаях снижения температуры тела ниже 37,5 °С или на > 1 °С по сравнению с исходной, уменьшения симптомов интоксикации и улучшения самочувствия пациента динамика заболевания расценивалась как позитивная. При недостаточном снижении температуры тела дальнейшая тактика лечения (госпитализация, изменение режима АБТ или продолжение прежней АБТ) оставлялась на усмотрение лечащего врача. Повторная оценка перечисленных выше симптомов и признаков производилась через 7 ± 1 сут. от начала лечения, завершающая — через 12 ± 2 сут. Всем больным после завершения АБТ рекомендовалась повторная рентгенография органов грудной клетки, однако в отличие от включения пациентов в исследование выполнение контрольного рентгенологического исследования не являлось строго обязательным, поскольку рассасывание инфильтрации в легких у части пациентов происходит в течение месяца и более даже в случаях достаточного клинического ответа на терапию.

Эффективность лечения оценивали по следующим критериям. Если через 12 ± 2 сут. от начала терапии клиническая симптоматика отсутствовала, результаты лечения расценивались как выздоровление. Данное заключение было справедливым как для случаев, когда инфильтрация легочной ткани, по данным контрольного рентгенологического исследования органов грудной клетки, рассосалась, так и для случаев, не подтвержденных контрольным рентгенологическим исследованием. Сохранение инфильтрации на рентгенограммах у больных, у которых пневмония клинически разрешилась, либо клинических симптомов/отклонений в лабораторных показателях у лиц, у которых инфильтрация легочной ткани рассосалась, расценивалось как улучшение. Самостоятельное прекращение пациентами приема исследуемого препарата, сохранение клинических симптомов/отклонений в лабораторных показателях у больных, которым не производилось повторное рентгенологическое исследование, назначение врачом другого антибактериального препарата или госпитализация, несмотря на положительную динамику симптоматики, трактовались как случаи, которые «невозможно оценить». Под клиническими неудачами понимали: 1) госпитализацию пациента в связи с неэффективностью первоначальной АБТ, клиническим ухудшением; 2) изменение АБТ во время лечения вне зависимости от причины (например, отмену исследуемого антибиотика в связи с появлением побочных эффектов, назначение другого антибиотика в связи с неэффективностью стартовой АБТ); 3) смерть пациента [3, с изменениями]. Клинические неудачи, а также случаи сохранения инфильтрации на рентгенограммах и клинических симптомов и/или отклонений в лабораторных показателях спустя 12 ± 2 суток от начала лечения расценивались как неудовлетворительные результаты терапии.

В соответствии с протоколом, в исследование включали больных с нетяжелой ВП без сопутствующих заболеваний и модифицирующих факторов. Критериями исключения из исследования были:

— возраст < 18 или > 60 лет;

— самостоятельный прием антибиотиков до обращения за медицинской помощью;

— наличие сопутствующих заболеваний: хроническая обструктивная болезнь легких, хроническая сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, хронический гепатит или цирроз печени, нарушения кишечного всасывания, сахарный диабет, опухоли любой локализации, цереброваскулярные, психические заболевания, алкоголизм, наркомания, иммунодефицитные состояния (включая терапию глюкокортикостероидами);

— лечение макролидными антибиотиками на протяжении последних 3 месяцев;

— несогласие больного с лечением дома или с лечением пероральными антибиотиками;

— наличие показаний для госпитализации: нарушения сознания, предполагаемая макроаспирация, одышка > 30 дыханий/мин; гипотензия (систолическое АД < 90 мм рт. ст. и/или диастолическое АД ≤ 60 мм рт. ст.), внелегочные «отсевы» инфекции (абсцесс мозга и др.), поражение двух и более долей легких, массивный плевральный выпот, деструкция легочной ткани/абсцедирование, лейкопения (< 4 × 10⁹/л) или лейкоцитоз (> 20 × × 10⁹/л); анемия (гемоглобин < 90 г/л);

— социальные показания (невозможность ухода за больным в домашних условиях).

Больных рандомизировали (методом конвертов) в одну из двух групп лечения азитромицином (азивок производства Esparma&Wockhardt) внутрь по 500 мг 1 раз в сутки на протяжении 3 дней (в дальнейшем — группа 3-дневного лечения) или внутрь 500 мг однократно в 1-й день и по 250 мг 1 раз в сутки со 2-го по 5-й дни лечения (в дальнейшем — группа 5-дневного лечения). Назначение других медикаментов (неантибиотиков: отхаркивающие, нестероидные противовоспалительные средства и т.д.) оставляли на усмотрение лечащего врача. Одновременный прием другого антибиотика (вместе с исследуемым) не допускался.

Результаты

В исследовании приняли участие 166 пациентов обоих полов. В силу разных причин (прежде всего неявки на один из контрольных визитов) из него выбыли 13 человек. Таким образом, окончательный анализ произведен по итогам лечения 153 больных, из которых было 70 мужчин и 83 женщины. Возраст пациентов колебался от 19 до 60 лет. Характеристика включенных в исследование больных представлена в табл. 1.

В соответствии с протоколом, в день включения в исследование (день «0») у пациентов определялись основные клинические и лабораторные параметры, которые представлены в табл. 2.

Динамика снижения температуры тела у больных в процессе лечения представлена на рис. 1. К моменту завершения исследования (через 12 ± 2 суток от начала терапии) температура тела снизилась до 36,5 ± 0,1 °C в группе 3-дневного лечения и до 36,5 ± 0,2 °C в группе 5-дневного лечения. Статистически значимые различия между группами отсутствовали (р = 0, t = 1).

Доля больных с кашлем в процессе лечения в сравниваемых группах представлена на рис. 2. В группе 3-дневного лечения количество больных с кашлем к концу исследования (12 ± 2 суткам) снизилось на 81,5 % (с 88,9 до 7,4 %), в группе 5-дневного лечения — на 90,1 % (с 94,4 до 4,3 %). Таким образом, ко времени завершения исследования количество больных с кашлем уменьшилось в обеих группах, причем статистически значимые различия между группами отсутствовали.

Характеристика мокроты, выделяемой больными на протяжении исследования, представлена на рис. 3. Количество больных, выделяющих мокроту, к 12 ± 2 суткам снизилось в группе 3-дневного лечения на 72,8 % (с 74,6 до 1,8 %), в группе 5-дневного лечения — на 86,7 % (с 86,7 до 0 %). Перед началом исследования в группе 3-дневного лечения не выделяли мокроту 25,4 % пациентов, в то время как в группе 5-дневного лечения таких больных было только 13,3 %. Спустя 48–72 ч от начала лечения количество больных, не выделяющих мокроту, в группе 3-дневного лечения по-прежнему превышало таковое в группе 5-дневного лечения: соответственно 16,4 % и 0 %. Однако спустя 7 ± 1 сут. от начала исследования количество больных, не выделяющих мокроту, в группе 3-дневного лечения (36,8 %) было уже меньшим, чем в группе 5-дневного лечения (56,2 %). Ко времени завершения исследования ни в одной из групп практически не осталось больных, которые бы продолжали выделять мокроту.

За время лечения изменялась и качественная характеристика мокроты. Уже через 48–72 ч от начала терапии среди обследованных резко сократилась доля пациентов со слизисто-гнойной и гнойной мокротой, а через 7 ± 1 сут. их практически не осталось.

Различия в качественных характеристиках мокроты, выделяемой больными на протяжении исследования в группах 3-дневного и 5-дневного лечения, являются, по-видимому, проявлениями случайности. Другим возможным объяснением этих фактов могут быть различия в неантибактериальной терапии пневмоний в группах вмешательства, а также индивидуальные различия в трактовке этого симптома со стороны группы исследователей.

Доля больных с притуплением перкуторного звука/тупостью при перкуссии, мелкопузырчатыми влажными хрипами или крепитацией при аускультации в процессе лечения в сравниваемых группах представлена на рис. 4–6, динамика показателей крови (число лейкоцитов и СОЭ) — в табл. 3. Статистически значимых различий в изученных показателях между группами 3-дневного и 5-дневного лечения не было.

Средняя продолжительность лечения по поводу ВП (то есть пребывания на больничном листе или на справке) в группе 3-дневного лечения составила 9,0 ± 2,2 сут., в группе 5-дневного лечения — 8,1 ± 1,5 сут. (различия статистически не значимы).

Все включенные в окончательный анализ пациенты соблюдали предписанный режим терапии. Нежелательные лекарственные явления (побочные эффекты) зарегистрированы у 2 человек (оба из группы 3-дневной терапии). У одного из них диарея развилась на 2-е сутки лечения, что потребовало отмены азитромицина. У второго пациента диарея развилась после приема последней дозы антибиотика, коррекция АБТ не производилась.

Эффективность лечения сравниваемыми режимами применения азитромицина (согласно заранее разработанным критериям) представлена в табл. 4. В группе 3-дневного лечения 55 человек (87,3 %) выздоровели. У 5 больных (7,9 %), у которых, по данным контрольного рентгенологического исследования органов грудной клетки, инфильтрация легочной ткани через 12 ± 2 сут. от начала лечения рассосалась, установлено улучшение: у 4 пациентов сохранялся кашель (в том числе у одного — с выделением слизистой мокроты), еще у 1 больного имели место отклонения в клинических анализах крови (лейкоцитоз > 9,0 × 10 9 /л). У 1 пациента (1,6 %) имела место клиническая неудача (развитие нежелательных лекарственных явлений (диареи) после приема последней дозы антибиотика). У 2 больных (3,2 %) результаты АБТ невозможно оценить: в 1 случае произведена замена антибиотика на 2-й день лечения в связи с развитием диареи, еще у 1 человека имели место отклонения в клинических анализах крови (лейкоцитоз > 9,0 × 10⁹/л), а повторное рентгенологическое исследование органов грудной клетки не производилось.

В группе 5-дневного лечения выздоровели 86 пациентов (95,6 %). Улучшение зарегистрировано у 4 человек (4,4 %), у которых, по данным контрольного рентгенологического исследования органов грудной клетки, инфильтрация легочной ткани через 12 ± 2 сут. от начала лечения рассосалась: у 2 больных сохранялся кашель, еще у 2 пациентов выявлены отклонения в клинических анализах крови (в обоих случаях — лейкоцитоз > 9,0 × 10⁹/л).

Обсуждение

Препаратами выбора для амбулаторного лечения больных с нетяжелой ВП без сопутствующих заболеваний и модифицирующих факторов являются амоксициллин и макролиды. Уникальные фармакокинетические свойства азитромицина — одного из двух новых макролидов — позволяют рассматривать его как, пожалуй, наиболее привлекательную альтернативу аминопенициллинам.

В исследованиях у больных с инфекциями нижних дыхательных путей (ИНДП) не выявлено достоверных различий при сравнении азитромицина с другими макролидами, пероральными пенициллинами и цефалоспоринами. Азитромицин, который назначался преимущественно в течение 3 (реже 5) дней, как по клинической (82–98 %), так и по бактериологической (52–100 %) эффективности не уступал препаратам сравнения, продолжительность лечения которыми составляла 7–10 дней [4].

Эффективность азитромицина в терапии ИНДП была неоднократно подтверждена в ходе рандомизированных клинических исследований (РКИ). По данным метаанализа 18 РКИ у больных с ВП (большинство исследований были открытыми, только 3 — двойными слепыми), лечение азитромицином по сравнению с другими антибиотиками (макролиды: эритромицин, кларитромицин, джозамицин, рокситромицин; пенициллины: пенициллин, амоксициллин/клавуланат; цефалоспорин цефаклор) значительно (более чем на треть) снижало риск клинических неудач: относительный риск (ОР) 0,63, 95% доверительный интервал (95% ДИ) 0,41–0,95 [5]. В то же время анализ результатов 3 двойных слепых РКИ, до- ступных на момент публикации метаанализа, не выявил превосходства азитромицина или препаратов сравнения: ОР 1,12, 95% ДИ 0,32–3,88. Заслуживает упоминания и хорошая переносимость азитромицина: только 0,7 % пациентов, получавших этот антибиотик по поводу ИНДП, прекратили прием препарата из-за возникновения нежелательных лекарственных явлений [5].

В недавнем метаанализе были проанализированы результаты 14 РКИ (всего 2416 больных), в которых азитромицин (1350 пациентов) сравнивался с аминопенициллинами (1066 человек) у больных с ИНДП (рис. 7) [6]. Установлена сопоставимая эффективность азитромицина и аминопенициллинов в достижении эрадикации возбудителей. Частота клинических неудач спустя 10–14 дней после начала лечения при использовании сравниваемых антибиотиков тоже не различалась. В то же время в группе пациентов, пролеченных азитромицином, нежелательные лекарственные явления встречались статистически значимо реже.

Общеизвестно, что риск инфекции, вызванной резистентными микроорганизмами, связан с близким и длительным контактом с носителем инфекции, а также с недавней (< 3 мес. до возникновения нынешнего заболевания) антимикробной терапией. Последнее обстоятельство связывают с селективным давлением антибиотиков, которое играет одну из важных ролей в развитии резистентности. В частности, использование бета-лактамных антибиотиков рассматривается в качестве фактора риска колонизации и развития инфекции, вызванной пенициллиноустойчивыми штаммами. Так, у детей фарингеальное носительство пенициллинорезистентных пневмококков ассоциировалось с приемом бета-лактамных антибиотиков в предшествующие 30 дней (отношение шансов (ОШ) 3,0; 95% ДИ 1,1–8,3), особенно если доза бета-лактамов была ниже обычно рекомендуемой (ОШ 5,9; 95% ДИ 2,1–16,7) либо длительность лечения была больше 5 дней (ОШ 3,5; 95% ДИ 1,3–9,8) [7]. Данные о значении длительности АБТ подтверждены и в другом исследовании: при 5-дневном курсе лечения амоксициллином риск фарингеального носительства резистентных пневмококков в течение месяца после завершения терапии был ниже, чем при 10-дневном: ОР 0,77; 95% ДИ 0,60–0,97, p = 0,03 [8].

Длительная АБТ угрожает не только возникновением и распространением резистентности среди клинически значимых патогенов, но и снижением приверженности больных к назначенному лечению [9], что, в свою очередь, повышает риск клинических неудач и обусловливает потребность в дополнительных курсах АБТ. Наряду с длительностью АБТ на приверженность к лечению влияет и кратность приема препаратов [10]. Справедливость данного утверждения для больных с ИНДП, принимавших антибиотики в течение непродолжительного периода времени, была убедительно продемонстрирована в недавнем проспективном рандомизированном одноцентровом исследовании [11]. 122 амбулаторных больных с обострениями хронического бронхита были рандомизированы в 2 группы. Пациенты первой группы получали кларитромицин в стандартной дозе 250 мг 2 раза в сутки, второй группы — кларитромицин в лекарственной форме с постепенным высвобождением антибиотика по 500 мг 1 раз в сутки. Длительность терапии в обеих группах была одинаковой — 7 суток.

Приверженность терапии (комплайентность) оценивалась с помощью электронного мониторирования приема медикаментов. В окончательный анализ вошли 119 человек (58 в группе однократного приема, 61 в группе двукратного приема). Приверженность к лечению по всем изученным параметрам была выше в группе однократного приема антибиотика: общая комплайентность (93,7 % по сравнению с 81,3 % в группе двукратного приема, р < 0,0001), количество дней, на протяжении которых больные принимали все предписанные дозы антибиотиков (80,3 % по сравнению с 68,6 %, р < 0,0001), необходимые интервалы между приемом очередных доз (74,4 % по сравнению с 56,4 %, р < 0,001), средние интервалы между приемом очередных доз (95,6 % по сравнению со 106,3 % от ожидавшихся величин, р < 0,001).

Таким образом, даже несмотря на непродолжительный срок АБТ комплайентность была выше в случае приема антибиотика 1 раз в день. Этот эффект наблюдался по отношению как к дозам препарата, так и ко времени его приема. Следовательно, при инфекциях дыхательных путей предпочтительно назначение антибиотиков 1 раз в сутки.

С учетом изложенного азитромицин представляет собой еще более подходящую альтернативу традиционно используемым антибиотикам, поскольку он не только назначается краткими курсами (3–5 дней), но и принимается пациентами 1 раз в сутки.

Эффективность кратких курсов АБТ у больных с нетяжелой ВП нашла подтверждение в только что опубликованном метаанализе [12]. В работе изучены сравнительные исследования разных по длительности курсов монотерапии ВП у взрослых: ≤ 7 дней и > 7 дней. В окончательный анализ вошли 15 РКИ, включавших 2796 пациентов. В группе краткосрочной АБТ в 10 РКИ тестировался азитромицин, в 2 — бета-лактамы, еще в 2 — фторхинолоны, в 1 — кетолиды. В группе традиционного использования антибиотиков в 3 РКИ тестировался тот же самый препарат, еще в 9 — антибиотик того же класса, что и в группе краткосрочной терапии. Результаты исследования (рис. 8) свидетельствуют об отсутствии различий в смертности, риске клинических неудач и частоте эрадикации (уничтожения, истребления) возбудителей при сравнении кратких и традиционных (более длительных) курсов АБТ у больных с нетяжелыми ВП. Более того, при анализе по подгруппам тенденция к благоприятной клинической эффективности установлена для всех классов антибиотиков при условии их использования краткими курсами [12]. К таким же выводам пришли авторы еще одной работы [13]. По их мнению, краткие курсы АБТ у больных с ВП сопоставимы по клинической и бактериологической эффективности с традиционными более длительными курсами (7–14 дней). При этом уменьшение экспозиции к антибиотикам ослабляет селективное давление и формирование резистентных штаммов, способствует повышению комплайентности и, вероятно, снижению риска нежелательных лекарственных явлений.

Полученные нами данные свидетельствуют о сопоставимой клинической эффективности и переносимости трех- и пятидневного режимов перорального лечения азитромицином больных с нетяжелой ВП без сопутствующих заболеваний и модифицирующих факторов. Средняя продолжительность лечения по поводу ВП (то есть пребывания на больничном листе или на справке) в обеих группах также не различалась.

Анализ полученных данных позволяет сформулировать два вопроса, на которые еще предстоит получить ответы. Во-первых, нежелательные лекарственные явления (диарея), хотя и крайне редкие, были зарегистрированы только в группе 3-дневного лечения. Это может быть как следствием случайности, так и проявлением прокинетических свойств макролидов. Нельзя исключить, что большие разовые дозы азитромицина при 3-дневном режиме терапии (по 0,5 г ежедневно) оказывают более выраженное стимулирующее действие на мотилиновые рецепторы в тонком кишечнике и, следовательно, чаще вызывают диарею. Представляется целесообразным сопоставить переносимость трех- и пятидневного режимов лечения азитромицином больных с нетяжелой ВП у значительно большего числа пациентов. Вне зависимости от того, какие именно результаты будут получены, они окажут непосредственное влияние на клиническую практику.

Во-вторых, большой интерес будут представлять данные о восприятии врачами и больными обоих режимов терапии. Насколько готовы врачи лечить пациентов с ВП антибиотиками в течение всего 3 или 5 дней? Насколько удовлетворены больные сроками и быстротой разрешения симптомов заб олевания при использовании разных режимов терапии? Для ответа на второй вопрос предполагалось использовать специальный опросник. К сожалению, такой опросник (CAP-Symptom Questionnaire), валидизированный для людей, говорящих на русском языке, оказался в распоряжении авторов в завершающей стадии исследования. Полученные данные носят предварительный характер и не представлены в данной публикации.

Выводы

1. Макролиды и амоксициллин являются препаратами выбора для амбулаторного лечения больных с нетяжелой ВП без сопутствующих заболеваний и модифицирующих факторов.

2. Уникальные фармакокинетические свойства азитромицина позволяют назначать его внутрь больным с нетяжелой ВП сроком на 3 или 5 дней. Вне зависимости от продолжительности выбранного режима терапии курсовая доза антибиотика составляет 1,5 г.

3. Установлена сопоставимая клиническая эффективность и переносимость трех- и пятидневного режимов перорального лечения азитромицином больных с нетяжелой ВП без сопутствующих заболеваний и модифицирующих факторов.

4. Широкое внедрение в клиническую практику кратких курсов лечения больных с нетяжелой ВП азитромицином позволит повысить приверженность больных к лечению (комплайентность), уменьшить риск возрастания антибиотикорезистентности и, вероятно, снизить стоимость лечения и риск возникновения нежелательных лекарственных явлений.

5. Целесообразно провести дополнительные исследования, посвященные сопоставлению переносимости трех- и пятидневных режимов лечения азитромицином и оценке восприятия обоих режимов со стороны врачей и пациентов.