Журнал «Медицина неотложных состояний» 5(52) 2013

Острый панкреатит (ОП) остается актуальной проблемой хирургии, анестезиологии и интенсивной терапии. Несмотря на внедрение современных технологий интенсивной терапии, летальность этой категории больных колеблется от 30 до 50–70 %. Около 30 % всех летальных исходов ОП приходится на первую неделю заболевания [1, 5]. В течение этого периода одной из основных детерминант смерти больных является органная дисфункция с нарушениями системного и органного кровотока [6, 12]. Таким образом, важную роль в патогенезе на ранних этапах развития ОП играют гиповолемия с ишемией спланхнической зоны и, как следствие, обменные, резорбционные и перфузионные нарушения, которые составляют основу еще более сложной проблемы — снижения биодоступности лекарственных средств в зоне поражения.

В указанном контексте особого внимания заслуживают методы регионарного подведения к пораженному органу лекарственных средств и, как следствие, увеличение их локальной концентрации в тканях поджелудочной железы (ПЖ). Стремление создать высокую концентрацию медикаментозных препаратов в очаге воспаления привело к использованию внутриартериального пути введения лекарственных веществ. Принципиально важным является возможность увеличить в несколько раз концентрацию препаратов в органах и тканях брюшной полости по сравнению с внутримышечным и внутривенным путями введения [10, 13].

Цель исследования — на основании системного анализа эффективности определить параметры внутриартериальной инфузионной терапии, которые наиболее значимо влияют на снижение летальности на ранних стадиях ОП.

Материалы и методы

Под нашим наблюдением в ОАИТ Винницкой областной клинической больницы им. Н.И. Пирогова в период с 2004 по 2012 г. находилось 156 (118 мужчин, 38 женщин) больных ОП в возрасте от 18 до 78 лет (в среднем 43,85 ± 14,04 года; М ± StD), которым проводили внутриартериальную инфузионную терапию на ранних этапах заболевания. Оценка тяжести состояния больных при поступлении по шкале АРАСНЕ ІІ была в среднем 9,83 ± 5,53 балла, по шкале SОFА — 3,37 ± 2,30 балла. Прогнозированная летальность составила 13,6 ± 10,3 %.

В соответствии с тяжестью состояния пациентов использовались патогенетически обоснованные инфузионные программы, сбалансированные по количественному и качественному составу, с использованием внутриартериального доступа (в чревный ствол) [4].

Основными компонентами внутриартериальной инфузионной терапии являлись солевые растворы (0,9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера лактат), полифункциональные сбалансированные растворы, растворы гидроксиэтилированного крахмала (ГЭК) 130/0,6. Большое внимание в проводимой терапии уделялось антисекреторной терапии (производные соматотропного гормона — октреотид (Октра^®, Фармак), блокаторы протоновой помпы, антагонисты Н₂­гистаминовых рецепторов), применению антиферментных препаратов (апротинины) и антибактериальных препаратов группы карбапенемов, фторхинолонов второго поколения (табл. 1).

Статистическую обработку данных производили с помощью статистических пакетов Statistica 8.0. Использовали стандартные методы статистического анализа (тест Колмогорова — Смирнова, описательные статистики, непараметрический метод Вилкоксона, U­тест Манна — Уитни, метод определения ­квадрат). Для определения влияния отдельных анализируемых параметров внутриартериальной инфузионной терапии на результаты лечения ранней фазы ОП (выжил/умер) использовали логистический регрессионный анализ. Статистически значимыми считались отличия при р < 0,05.

Результаты исследования

Благодаря внедрению в практику внутриартериальной инфузионной терапии в первой фазе (панкреатогенной токсемии) у больных с ОП удалось решить ряд терапевтических задач, в частности, более быстро стабилизировать показатели системной гемодинамики у больных с кардиальной и/или респираторной дисфункцией, восстановить диурез, снизить выраженность синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) (табл. 2), степень тяжести общего состояния (АРАСНЕ ІІ) и тяжести органной дисфункции (SОFА) (рис. 1).

Кроме этого, в предыдущих наших работах показано, что проведение адекватной ресусцитации на протяжении первых 3 суток ОП с использованием внутриартериального (в чревный ствол) доступа для введения инфузионных сред способствует стабилизации патологического процесса с уменьшением частоты трансформации течения заболевания в тяжелые формы на 21,5 % (р = 0,048), что позволяет избежать операции у этих пациентов и, вероятно, является определяющим для их выживания в более поздние сроки ОП [3].

В раннем периоде ОП органные нарушения задокументированы у 126 (80,8 %) пациентов. Они включали респираторную дисфункцию/ недостаточность у 48 (30,8 %) больных, кардиальную дисфункцию/ недостаточность — у 56 (35,9 %), почечную недостаточность — у 48 (30,8 %), печеночную дисфункцию/недостаточность — у 74 (47,4 %), энцефалопатию — у 18 (23,1 %), гастроинтестинальную недостаточность — у 12 (7,7 %) и коагулопатию — у 10 (6,4 %). На протяжении первой недели заболевания было зарегистрировано 16 летальных исходов, что составило 10,3 %. Причиной смерти у 13 пациентов, по данным аутопсии, была полиорганная недостаточность на фоне острого эндотоксикоза в отсутствие инфицирования. Три других летальных исхода наступили из­за предполагаемого инфицирования панкреонекроза. Отдельно обращает на себя внимание тенденция к снижению фактической летальности в исследуемой группе больных (10,3 %) по сравнению с прогнозированной летальностью (13,6 %).

Для определения различий групп выживших (n = 16) и умерших (n = 140) больных с ОП по тяжести состояния в ранней фазе заболевания нами были оценены и сравнивались 30 демографических и клинико­лабораторных параметров. Исследуемые группы по демографическим данным достоверно не отличались. Возраст выживших пациентов составил 43,46 ± 14,54 года, умерших — 47,25 ± 9,08 года (р = 0,31). Соотношение мужчин и женщин было 87,5 против 12,5 % среди умерших и 74,3 против 25,7 % среди выживших (р = 0,22). Срок от начала заболевания при поступлении в стационар составил 2,3 ± 1,8 суток у выживших пациентов и 3,3 ± 1,5 суток — у умерших (р = 0,034).

Группы больных с ОП были в целом гомогенными по большинству из 24 исследуемых клинико­лабораторных показателей, за исключением трех. У умерших в ранней фазе ОП в сравнении с выжившими пациентами выявлена более высокая (14,1 ± 7,5 % против 10,9 ± 4,9 %, р = 0,021) концентрация лимфоцитов крови. Концентрация общего белка крови у умерших больных была достоверно ниже, чем у выживших (61,20 ± 3,21 г/л против 66,03 ± 9,53 г/л, р = 0,046). Концентрация креатинина крови была достоверно выше у умерших больных, чем у выживших (2,6 ± 2,1 мг/дл против 1,3 ± 1,5 мг/дл, р = 0,002). Наконец, по частоте встречаемости из 6 учитываемых сопутствующих соматических заболеваний ни по одному не было выявлено статистически значимых различий между этими группами (p > 0,05). Таким образом, исходя из отсутствия различий между группами умерших и выживших пациентов по подавляющему большинству проанализированных параметров, можно предположить, что полученные различия результатов их лечения обусловлены различиями их лечебных комплексов.

Для определения наличия отличий между группами выживших и умерших больных в ранней фазе ОП проведен их сравнительный анализ по 8 основным лечебным направлениям: обезболивание, инфузионная заместительная терапия, антисекреторная и антиферментная терапия, модуляция системной воспалительной реакции, антибиотикопрофилактика, ранняя нутриционная поддержка, экстракорпоральная детоксикация. Лечебный комплекс умерших в ранней фазе ОП больных отличался от такового у выживших пациентов в целом только по параметрам внутриартериальной инфузионной терапии, тогда как достоверных отличий по другим методам консервативного лечения выявлено не было, за исключением применения тактики агрессивной инфузионной терапии в первые сутки госпитализации по поводу ОП (43,8 % среди умерших, 21,4 % среди выживших, р = 0,041).

Таким образом, значимыми оказались различия в сроках начала внутриартериальной инфузионной терапии от начала заболевания, а именно: 2,3 ± 1,8 суток у выживших пациентов и 3,3 ± 1,5 суток у умерших (р = 0,034). Группы отличались в подходах к выбору внутриартериальной антибактериальной терапии. Основу антибактериальной профилактики у выживших больных составляли панкреотропные антибиотики (карбапенемы, фторхинолоны) (77,9 против 43,8 % умерших больных, р = 0,004). Отличия анализированных групп по антисекреторной терапии зафиксированы в частоте использования данного метода и срокам его внутриартериального применения от поступления больного в стационар. Так, метод применялся чаще — у 70,7 % выживших в ранней фазе ОП больных в сравнении с 37,5 % умерших пациентов (р = 0,008). Назначалась антисекреторная терапия раньше также у выживших больных (1,2 ± 0,8 суток против 2,2 ± 2,1 суток, р < 0,001).

Наконец, у выживших больных достоверно чаще использовались раствор Рингера лактат и препараты ГЭК, чем у умерших пациентов (69,3 против 31,3 %, р = 0,003, и 49,3 против 18,8 %, р = 0,024, соответственно). Произошедшую смену солевых растворов у выживших больных на раствор Рингера лактат, по всей видимости, можно оценить как положительную, поскольку в сравнении с традиционным физиологическим раствором натрия хлорида раствор Рингера способствует более быстрой регрессии ССВО [11]. Относительно препаратов ГЭК нами показано, что внутриартериальная инфузия этих растворов при ОП выявила выгодный профиль регионарной тканевой перфузии в сочетании с прокинетическим эффектом [2].

Различий исследуемых групп по параметрам, с помощью которых оценивались принципы проведения антиферментной терапии, выявлено не было.

Для определения влияния вышеприведенных параметров на конечный результат лечения ранней фазы ОП (выжил/умер) была использована регрессионная модель Кокса (табл. 3).

В итоге характер влияния оказался следующим: ранняя летальность снижалась при раннем от начала заболевания применении внутриартериальной инфузионной терапии, применении рестриктивных режимов инфузионной терапии по сравнению с ранней агрессивной ресусцитацией, назначении антисекреторной терапии по сравнению с ее отсутствием.

Данный результат в части анализа эффективности внутриартериальной инфузионной терапии подтверждает мнение ряда исследователей о необходимости ее проведения в максимально ранние сроки заболевания [1, 10, 13], хотя следует заметить, что доказательства 1–2­го уровня, показывающие преимущества внутриартериального способа введения перед внутривенным, на сегодняшний день отсутствуют.

Полученный результат при анализе эффективности общего объема инфузионной терапии противоречит общепринятому мнению о необходимости агрессивной инфузионной терапии на ранних этапах ОП [14]. Однако, как показали результаты последних исследований, введение пациентам наибольшего объема инфузионной терапии в ранней фазе ОП (свыше 4,1 литра) существенно и вне зависимости от других факторов связано с устойчивой недостаточностью ПЖ, острыми скоплениями жидкости, нарастанием дыхательной и почечной недостаточности [7]. Это было подтверждено и нашими данными: наличие у больных респираторной и/или кардиальной дисфункции потребовало применения исключительно рестриктивных режимов инфузионной терапии уже в первые сутки госпитализации по поводу ОП. При этом использование внутриартериального доступа для проведения инфузионной терапии позволило сохранить общий объем инфузии в гомеостазстабилизирующих границах при максимальном уменьшении внутривенной инфузии в условиях органной, и прежде всего респираторной дисфункции.

Неоднозначность оценок, приводимых в литературе относительно целесообразности применения ряда модуляторов заболевания (ингибиторов протеолиза, соматостатина и его аналогов, антагонистов Н₂­гистаминовых рецепторов и др.), влияние которых на исходы ОП не подтвердили результаты проведенных рандомизированных исследований и метаанализов [8, 9], нашла отражение и в представленных материалах исследования. Полученные в ходе проведенного исследования данные об эффективности антисекреторной терапии противоречат преобладающим на сегодняшний день в литературе взглядам на эту проблему [14], однако в плане возможного улучшения результатов лечения представляется важным проведение качественно спланированных рандомизированных исследований возможностей внутриартериальной антисекреторной терапии в раннем периоде ОП.

Вывод

В результате применения регрессионной модели Кокса выявлено, что достоверное влияние на улучшение исхода ранней фазы острого панкреатита оказывают максимально раннее от начала заболевания назначение внутриартериальной инфузионной терапии (р = 0,004), использование внутриартериального введения антисекреторных препаратов (аналогов соматостатина — октреотид (Октра^®, Фармак) и блокаторов желудочной секреции) (р = 0,039), а также ограничение объема инфузионной терапии (р = 0,005) при тяжелом остром панкреатите.