Журнал «Медицина неотложных состояний» 6(13) 2007

Вопрос выбора оптимальных фармакологических препаратов для стабилизации гемостаза и уменьшения кровопотери во время и после обширных хирургических вмешательств, в том числе и операций в условиях искусственного кровообращения (ИК), по-прежнему остается актуальным. Применение в этих целях апротинина способствует снижению интра- и послеоперационной кровоточивости, а также объема и частоты использования препаратов донорской крови [2, 4].

Препарат получают из легких крупного рогатого скота. Апротинин принадлежит к группе естественных ингибиторов и обладает широким спектром действия: за счет ингибирования калликреина и трипсина вмешивается в кининовую систему; калликреина и факторов свертывания — в свертывающую систему крови; плазмина — в фибринолитическую систему, а благодаря ингибированию калликреина и плазмина — в систему комплемента [3]. Полагают, что основной гемостатический механизм апротинина связан с непосредственной или косвенной защитой тромбоцитов на молекулярном уровне. Также возможен специфический эффект препарата на мембрану тромбоцитов, что выражается в сохранении функциональной активности (адгезии и агрегации) тромбоцитов. Поскольку апротинин не является антитромбином, он не влияет на превращение фибриногена в фибрин под воздействием тромбина, и таким образом не происходит полного ингибирования свертывания. Ингибируя внутренний механизм коагуляции, препарат не активирует свертывание и не стимулирует фибринолиз, следовательно, не вызывает потребления факторов свертывания [27].

В основе антифибринолитического действия апротинина лежит процесс непосредственного ингибирования протеолитически активного плазмина и торможения активации плазмина. Оказывая непосредственное влияние на плазмин, апротинин тем самым предохраняет от лизиса не только фибрин и фибриноген, но и другие факторы свертывания — факторы V, VIII, L₂-глобулин.

Как правило, апротинин хорошо переносится больными. В 1966 г. Н.W. Вumm и соавт. [8] представили обзор по использованию препарата у 2373 больных. Основные осложнения, которые были зарегистрированы, — это тромбофлебиты, кожные высыпания, кратковременное снижение АД. В двух случаях отмечены шокоподобные реакции. Чаще всего они встречаются при неоднократном введении препарата (до 4,5 %), поэтому повторно использовать апротинин рекомендуется не раньше чем через 6 мес. после его предыдущего применения [11]. D. Peters и S. Noble [28] приводят данные, что гиперчувствительные реакции на первичное введение апротинина возникают в 0,1–0,6 % случаев. Анализируя публикации за 40-летний период применения апротинина в хирургической практике, W. Bеierlein и соавт. [7] выявили сообщения только о 124 случаях анафилактических реакций на введение препарата. По данным авторов, риск гиперчувствительных реакций на апротинин при повторном его использовании составляет 2,8 %. J. Wеipеrt и соавт. [37] показали, что у 50 % пациентов, получавших апротинин в больших дозировках, через 3 мес. после операции в крови появляются IgG-антитела к апротинину.

Образованием IgE-антител к апротинину обусловлены аллергические реакции немедленного типа. Имеются сообщения о возникновении в отдельных случаях после лечения апротинином анафилактического шока даже со смертельным исходом [10].

С целью профилактики аллергических реакций на апротинин, особенно при повторном применении препарата, рекомендуется использование Н₁/Н₂-блокаторов [11].

В РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН апротинин в дозах от 1 до 6 млн ЕИК широко используется при операциях в условиях ИК с 1991 г. Среди пациентов, получавших препарат, у 24 % в анамнезе имелись указания на поливалентную аллергию. Мы наблюдали реакцию на его введение лишь у 1 больного, причем аллергический анамнез до операции у него отсутствовал. Нежелательный эффект действия апротинина проявился лишь покраснением кожных покровов; нарушений гемодинамики и дыхания не было. После прекращения инфузии препарата, введения гормонов и антигистаминных средств состояние больного нормализовалось. Единичный случай реакции на апротинин и отсутствие каких-либо нежелательных последствий при его введении даже у больных, имеющих склонность к аллергии, позволяет заключить, что использование апротинина в дозе до 6 млн ЕИК является безопасным методом терапии при проведении операций в условиях ИК [2].

В 2006 г. в журнале «The New England Journal of Medicine» появилась статья D.Т. Mangano и соавт. [24], посвященная результатам мультицентрового исследования взаимосвязи между применением антифибринолитиков во время кардиохирургических операций и развитием послеоперационных осложнений. Авторы приводят данные о том, что интраоперационное использование апротинина в отличие от аминокапроновой и транексамовой кислот ассоциировалось со значительным увеличением риска развития почечной недостаточности (в 2 раза), инсульта или энцефалопатии (в 2,8 раза), инфаркта миокарда или сердечной недостаточности (на 55 %).

Эта работа вызвала бурную дискуссию среди специалистов, в течение многих лет работающих с апротинином. В частности, J.H. Levy и соавт. [23] в комментарии к статье D.T. Mangano на основании своего 15-летнего опыта применения апротинина при операциях на сердце говорят о безопасности препарата, а результаты, полученные вышеупомянутыми авторами, считают некорректными. О безопасности применения апротинина на основании результатов рандомизированного плацебо-контролируемого исследования более чем у 5000 пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование (АКШ), сообщает также L. Engles [13].

Поскольку апротинин способствует стабилизации гемостаза и снижению послеоперационной кровопотери, высказывались опасения относительно возможного раннего тромбоза венозных аортокоронарных шунтов или мелких ветвей коронарных артерий [28]. Это является одной из причин рецидива стенокардии или развития инфаркта миокарда. По результатам экспериментальной работы S. Ulkеr и соавт. [36], интраоперационное использование апротинина в высоких дозах может ингибировать брадикининопосредованную вазодилатацию коронарных сосудов и избирательно блокировать синтез NO в эндотелии, что повышает риск послеоперационного тромбообразования в шунтах.

К. Hashimoto и соавт. [18] не выявили разницы в частоте тромбозов как артериальных, так и венозных коронарных шунтов в группах с использованием апротинина в дозах до 2 млн ЕИК и без него. В двойном слепом рандомизированном исследовании М. Klein и соавт. [19] на основании анализа изменений ЭКГ, уровня специфических ферментов крови и клинической картины показали, что введение апротинина при операциях АКШ не приводило к увеличению частоты развития инфарктов миокарда. Метаанализ 35 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у 3879 больных с АКШ показал, что использование апротинина не ассоциировалось с повышенным риском развития инфаркта миокарда [31]. В работе D.M. Cosgrovе и соавт. [9] приводятся данные о большей частоте инфарктов миокарда при применении апротинина (12,4 %) по сравнению с плацебо (7,1 %). Хотя при аутопсии тромбозы венозных шунтов регистрировались у 50 % пациентов с апротинином, авторы считают, что это было обусловлено не введением апротинина, а неадекватной гепаринизацией. Тем не менее нам встретилось одно сообщение об интраоперационном коронарном тромбозе, обусловленном введением апротинина [6].

При оценке влияния препарата на частоту возникновения тромбоза венозных шунтов мы обследовали 170 больных спустя 12 мес. после операции множественного АКШ в условиях ИК и холодовой кардиоплегии. 63 больных 1-й группы интраоперационно получали пролонгированную инфузию апротинина в дозе 2 млн ЕИК, 42 пациента 2-й группы — апротинин в дозе 6 млн ЕИК. 65 пациентам 3-й группы апротинин не вводили (контрольная группа). Для оценки состояния шунтов использовали коронаровентрикулографию, допплерографию шунтов, компьютерную томографию с шунтографией. Тромбоз венозных шунтов выявлен в целом у 6 (3,5 %) пациентов; в 1-й группе — у 2 (3,2 %), во 2-й группе — у 2 (4,8 %), в 3-й группе — у 2 (3,1 %). На основании полученных результатов был сделан вывод, что использование апротинина в дозе до 6 млн ЕИК во время операций АКШ не приводит к увеличению частоты возникновения тромбозов венозных шунтов [1]. По-видимому, состояние гемостаза не достигает такого уровня, при котором может возникнуть тромбоз коронарных артерий. Более того, апротинин защищает миокард от ишемии благодаря ингибированию выброса лизосомальных ферментов и сохранению биохимической целостности клетки.

Данные экспериментальной работы J. Gurevitch и соавт. [17] и клинического исследования Н.P. Wendel и соавт. [38] свидетельствуют, что апротинин улучшает восстановление сократимости миокарда и способствует меньшему его повреждению после ишемии и реперфузии, что подтверждается более низкими уровнями тропонина Е, МВ-фракции крeатинфосфокиназы и лактатдегидрогеназы. Аналогичные результаты приводят и А.Г. Яворовский и соавт. [5]. Вместе с тем использование апротинина при кардиохирургических операциях в условиях ИК не приводило к достоверному снижению частоты нарушений ритма в послеоперационном периоде — мерцания или трепетания предсердий [16].

В обзоре J.M. Murkin [26] приведены результаты 2 независимых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по оценке влияния апротинина на развитие цереброваскулярных осложнений после операций в условиях ИК, в которых было показано, что применение препарата достоверно снижало количество интраоперационных инсультов. Это согласуется и с данными Р.К. Smith и L.Н. Muhlbaier [35].

J.H. Levy и соавт. [22] проанализировали частоту развития инсультов при проспективном рандомизированном изучении различных дозировок и способов введения апротинина у 287 пациентов с АКШ. После операции инсульт возник у 6 (2,1 %) пациентов, причем из них 5 получали плацебо, а у 1 больного апротинин вводили только в первичный объем заполнения аппарата ИК.

В экспериментальной работе К. Durgut и соавт. [12] выявили, что апротинин при операциях с ИК обладает церебропротективным эффектом. Эти результаты нашли свое подтверждение и в клинике. При ретроспективном анализе результатов 1524 кардиохирургических операций у лиц с высоким риском развития послеоперационного инсульта R.J. Frumento и соавт. [15] показали, что использование апротинина в больших дозах снижает частоту развития инфаркта мозга. Сходные данные приводят A. Sedrakyan и соавт. [31].

Анализируя данные литературы за последние 10 лет, мы не выявили ни одной публикации, кроме работы D.Т. Mangano и соавт. [24], в которой имелись бы указания на взаимосвязь между введением апротинина и развитием инфарктов миокарда или мозга.

Учитывая, что 90 % апротинина выводится почками, еще в самом начале внедрения препарата в клиническую практику высказывались опасения, что он может оказывать негативное влияние на функцию почек [20, 33].

В работах последних лет приводятся неоднозначные результаты по этому вопросу. Так, A. Fauli и соавт. [14], изучая экскрецию β-глюкозаминидазы и α₁-микроглобулина как маркеров повреждения почечных структур у больных при операции АКШ в условиях ИК, получавших апротинин в дозе 2 и 6 млн ЕИК, выявили значительное eе увеличение и сделали вывод, что причиной почечной дисфункции явилось использование апротинина [14]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [3] показано, что значительный интраоперационный диурез, наблюдаемый у больных, которые получали во время операции апротинин в дозе 6 млн ЕИК, не оказывал отрицательного влияния на функциональное состояние почек. Ионо-, водовыделительная и концентрационная функции почек во время операции были более сохранны в группе пациентов, получавших апротинин. В раннем послеоперационном периоде ренальная дисфункция чаше развивалась у больных контрольной группы. При этом нормализация функционального состояния почек в этой группе была более медленной, чем у больных, получавших апротинин. Аналогичные результаты об отсутствии отрицательного влияния апротинина на почечную функцию приводят и I.A. Regragui и соавт. [29], A. Schweizer и соавт. [30], Е.L. Gillespie и соавт. [16].

J.Н. Lemmer и соавт. [21] провели исследование влияния 3 схем введения апротинина на функцию почек при операциях АКШ в условиях ИК. В послеоперационном периоде почечная дисфункция развилась у 1 больного в группе, в которой апротинин добавляли только в первичный объем заполнения аппарата ИК, и у 1 пациента группы плацебо. Повышение концентрации креатинина крови отмечено в 10 % случаев в группе с высокой и в  7 % — в группе с низкой дозой апротинина. При введении апротинина только в первичный объем заполнения аппарата ИК это увеличение наблюдалось у 8 % пациентов. Аналогичные результаты регистрировали и в группе плацебо.

В исследовании D.M. Cosgrove и соавт. [9] выявлено, что повышение креатинина более 0,5 мг/мл отмечалось у 25, 20 и 18 % пациентов, которые получали апротинин в высокой или низкой дозе или плацебо соответственно. Эти различия не были статистически достоверными.

P.W. Seigne и соавт. [32] сообщают, что низкие дозы апротинина достоверно снижают потребность в переливании крови и ее компонентов при операциях на аорте в условиях глубокой гипотермии и циркуляторного ареста, а его использование не ассоциировалось с ренальной недостаточностью. Аналогичные данные приводят и С.Т. Mora Mangano и соавт. [25].

A. Sedrakyan и соавт. [31] провели метаанализ 35 исследований применения апротинина при операциях АКШ у 3879 больных. Авторы заключили, что использование апротинина не ассоциировалось с повышением или снижением риска развития почечной недостаточности (RR 1,01; 95% СI 0,55–1,83).

Мы изучили состояние функции почек у 212 кардиохирургических больных, которые были разделены на группы: 1-я группа (62 пациента, ИК 89,8 ±  10,0 мин, температура 31,9 ± 1,1 °С) получала ε-аминокапроновую кислоту в дозе 20 г, 2-я группа (80 больных, ИК 105,8 ± 13,6 мин, температура 31,8 ± 1,2 °С) — апротинин в дозе 25 000 ЕИК (общая доза — 2–4 млн ЕИК), 3-я группа (35 пациентов, ИК 134,4 ± 22,0 мин, температура 30,0 ± 1,3 °С) — апротинин в дозе 76 000 ЕИК (общая доза — 6 млн ЕИК), 4-я группа (35 больных) — операции без ИК, апротинин в дозе 25 000 ЕИК. Почечная дисфункция в раннем послеоперационном периоде в 1-й группе выявлялась в 27 %, во 2-й группе — в 17 %, в 3-й группе — в 11,1 % случаев. В 4-й группе нарушения функции почек регистрировались у 8,9 % больных. На основании полученных данных мы сделали вывод, что на развитие почечной дисфункции в большей степени влияет само ИК независимо от температурного режима. Интраоперационное использование апротинина в дозах от 2 до 6 млн ЕИК не сопровождается увеличением частоты возникновения почечной дисфункции в раннем послеоперационном периоде.

В последние годы апротинин стали широко применять при различных обширных хирургических вмешательствах, связанных с высоким риском интра- и послеоперационных кровотечений, например при трансплантации печени, протезировании крупных суставов, нейрохирургических операциях на головном и спинном мозге [4]. Во всех публикациях по этому вопросу отмечалась высокая эффективность препарата в снижении кровоточивости, объемов гемотрансфузий, и ни в одной работе мы не встретили указаний на увеличение частоты тромбозов глубоких вен при использовании апротинина. Так, например, Т. Shiga и соавт. [34], проанализировав результаты 13 исследований применения апротинина у 506 пациентов с обширными ортопедическими операциями, показали, что апротинин снижает интра- и послеоперационную кровопотерю, потребность в переливаниях эритроцитарной массы. Авторы особо подчеркивают, что инфузия апротинина не сопровождалась увеличением частоты возникновения тромбозов глубоких вен.

Таким образом, приведенные данные литературы и результаты собственных исследований позволяют сделать заключение, что использование апротинина при операциях с высоким риском развития геморрагических осложнений не приводит к увеличению частоты развития инфарктов миокарда и мозга, тромбозов глубоких вен и почечной дисфункции. Для профилактики аллергических реакций на апротинин его следует применять не ранее 6 мес. после предыдущего введения, а при необходимости использовать Н₁/Н₂-блокаторы.

Печатается в сокращении