Журнал «Здоровье ребенка» 6 (49) 2013

Определение

Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы (ВНПЖ) — это патологический синдром, который характеризуется абсолютным или относительным дефицитом ферментов, экскретируемых поджелудочной железой в просвет двенадцатиперстной кишки, и клинически проявляется признаками мальдигестии и мальабсорбции [1–4, 8].

Этиология

В настоящее время основными патофизиологическими причинами, обусловливающими развитие ВНПЖ, считают: 1) ограничение продукции ферментов, которое может быть обусловлено недоразвитием или поражением паренхимы поджелудочной железы; 2) увеличение скорости деградации липазы; 3) снижение восприятия факторов, стимулирующих механизмы продукции панкреатических ферментов; 4) нарушение доставки панкреатических ферментов в двенадцатиперстную кишку вследствие обструкции протоков поджелудочной железы или вязкости экскрета; 5) низкий уровень активации панкреатических ферментов в полости двенадцатиперстной кишки (табл. 1).

Однако клинические симптомы ВНПЖ проявляются при уровне липазы в содержимом двенадцатиперстной кишки, который меньше 5–10 % нормальной концентрации [12, 13, 21, 23].

Классификация

Различают первичную ВНПЖ, которая развивается в результате врожденных заболеваний поджелудочной железы, и вторичную ВНПЖ. Среди детской популяции чаще встречается вторичная ВНПЖ. Согласно данным Г.В. Римарчук и Т.К. Тюриной, у детей с гастродуоденальной патологией ВНПЖ возникает в 41,8 %, с заболеваниями гепатобилиарной системы — в 42,2 %, с различными заболеваниями тонкого кишечника — в 38–88 % случаев [6]. Провоцирующими факторами развития вторичной ВНПЖ чаще всего являются хронические заболевания пищеварительного тракта, нарушение диеты (прием избыточного количества пищи).

Также различают абсолютную и относительную ВНПЖ. Абсолютная ВНПЖ характеризуется абсолютным дефицитом продукции панкреатических ферментов, относительная ВНПЖ — несоответствием объема пищи уровню экскретируемых ферментов или нарушением процесса активации панкреатических ферментов в люмене двенадцатиперстной кишки.

Относительная ВНПЖ может быть обусловлена снижением рН < 5,5 в просвете двенадцатиперстной кишки, нарушением моторики тонкого кишечника, которое сопровождается быстрым транзитом содержимого, с дефицитом поступления желчных кислот и недостаточностью энтерокиназы в просвете двенадцатиперстной кишки, избыточным бактериальным ростом в тонком кишечнике [7].

Клиника

Ведущими клиническими синдромами ВНПЖ являются панкреогенная форма мальабсорбции, диспептический синдром, нарушение трофики.

Панкреогенная форма мальабсорбции характеризуется снижением массы тела при достаточных калорийности и качестве пищи, метеоризмом, иногда болевым синдромом, увеличением объема каловых масс. Каловые массы, как правило, серого цвета, замазкообразной консистенции, с блестящей поверхностью, повышенной липучестью. При лабораторном исследовании обнаруживается высокое содержание нейтрального жира в кале и гиперкаротинемия.

Диспептический синдром проявляется снижением аппетита, в некоторых случаях вплоть до анорексии, рецидивирующей рвотой, метеоризмом и флатуленцией, неустойчивостью стула.

Нарушение трофики — сухостью кожных покровов, наличием заусениц, снижением физической активности, повышенной утомляемостью, отставанием в прибавке массы тела.

Диагностика

Для диагностики ВНПЖ используют прямые и косвенные методы, позволяющие оценить секрецию панкреатических ферментов.

Прямые методы исследования основаны на определении панкреатической секреции до и после введения различных стимуляторов внешнесекреторной деятельности поджелудочной железы. Для стимуляции панкреатической секреции используют соляную кислоту (0,5%), растительное масло, глюкозу, прозерин, интестинальные гормоны (секретин и панкреозимин) и другие. Золотым стандартом прямой оценки состояния панкреатической секреции является секретин-панкреозиминовый тест. Прямые тесты являются высокочувствительными и высокоспецифичными методами оценки экзокринной функции поджелудочной железы. Однако инвазивный характер ограничивает их использование в клинической практике [26].

Косвенные методы диагностики менее чувствительны и специфичны, но они неинвазивны, относительно дешевы и доступны для использования в повседневной врачебной практике. Основными методами являются определение содержания нейтрального жира в трехдневной порции кала, концентрации эластазы-1 в кале и трипсиногена в сыворотке крови. Несмотря на то, что определение уровня стеатореи является золотым стандартом лабораторной диагностики ВНПЖ, данный метод не получил достаточного распространения в практике в связи наличием ряда технических сложностей. Так, больные должны находиться на диете, содержащей около 100 г жира в день, в течение 5 дней подряд и собирать весь кал на протяжении последних трех дней. Образцы кала, собранные в течение трех дней, должны быть гомогенизированы, как правило, ручным способом. Содержание эластазы-1 менее 200 мкг/г кала позволяет диагностировать средней тяжести ВНПЖ, а ниже 100 мкг/г — тяжелую форму ВНПЖ [26]. Снижение уровня трипсиногена в сыворотке крови ниже 20 нг/мл является достаточно специфичным признаком ВНПЖ у пациентов старше 7-летнего возраста [26]. В последнее время для диагностики экзокринной недостаточности поджелудочной железы в клиническую практику внедряется дыхательный тест с использованием ¹³С-смешанных триглицеридов, чувствительность которого превышает 90 % [15]. Однако, согласно данным метаанализа, ни один из косвенных диагностических тестов не является достаточно чувствительным и специфичным для диагностики ВНПЖ [33].

Лечение

Диета

При назначении диеты больным с ВНПЖ рекомендуется консультация с диетологом. Калорийность и объем пищи должны соответствовать возрасту. Суточный объем пищи распределяется на шесть или более приемов. Уменьшение объема разового приема пищи способствует процессу переваривания. В настоящее время не рекомендуется ограничение жиров в диете больных ВНПЖ, так как для нормального функционирования липазы во время транзита пищи по кишечнику требуется присутствие триглицеридов [13, 26].

Медикаментозное лечение

Основной целью медикаментозной терапии ВНПЖ является дотационное возмещение дефицита панкреатических ферментов для восстановления переваривания пищевых ингредиентов. Терапия ВНПЖ основывается на пероральном введении экзогенных свиных панкреатических ферментов. Уровень активности панкреатических ферментов, полученных из поджелудочной железы свиньи, выше приблизительно на 30–50 %, чем полученных из поджелудочной железы коровы [32].

Выделяют следующие группы препаратов, содержащих ферменты поджелудочной железы:

— экстракты слизистой оболочки желудка, основным действующим веществом которых является пепсин (ацидин-пепсин);

— препараты панкреатина, основными ферментами которых являются липаза, амилаза, протеазы (Пангрол^®, креон, панкреатин, мезим форте, панзинорм);

— комбинация панкреатина с дополнительными компонентами: с компонентами желчи, гемицеллюлозой (фестал, дигестал, энзистал), с симетиконом (пепзим, панкреофлат, энзимтал);

— препараты на основе растительных ферментов (энзимтал, пепзим, ораза, солизим и др.);

— препараты — комбинации панкреатина с растительными ферментами: панкреатин + экстракт рисового грибка (комбицин) [5].

Показания к назначению ферментов поджелудочной железы

У взрослых пациентов с ВНПЖ показанием к назначению препаратов, содержащих ферменты поджелудочной железы, является сочетание потери массы тела со стеатореей 15 г в сутки при содержании не менее 100 г жиров в суточной диете. Однако показано, что у больных с ВНПЖ и субклиническая стеаторея является показанием к назначению ферментов поджелудочной железы [16, 28].

У детей наличие клинических или лабораторных признаков ВНПЖ обязывает врача назначить дотационную терапию с использованием ферментов поджелудочной железы. Детям с хроническим панкреатитом, который сопровождается болевым синдромом, показано назначение препаратов, содержащих панкреатические ферменты, даже без документальных признаков ВНПЖ (уровень доказательности 1б) [26].

Выбор препарата

В настоящее время используются исключительно препараты, экстракт поджелудочной железы в которых содержится в инкапсулированном виде — в микротаблетках или мини-микросферах с рН-чувствительной кишечнорастворимой оболочкой, которая защищает панкреатические ферменты, находящиеся в ней, от разрушения желудочным соком [20]. Одним из таких препаратов является Пангрол^®. В данном препарате панкреатические ферменты находятся в мини-таблетках, заключенных в кишечнорастворимую оболочку. Пангрол^® 10000 содержит липазу (10 000 МЕ), амилазу (9500 МЕ), протеазу (500 МЕ), Пангрол^® 20000 — липазу (20 000 МЕ), амилазу (12 000 МЕ), протеазу (900 МЕ); Пангрол^® 25000 — липазу (25 000 МЕ), амилазу (22 500 МЕ), протеазу (1250 МЕ). Терапевтическая активность препарата определяется ферментативной активностью липазы и трипсина, амилолитическая активность имеет значение только при терапии больных с муковисцидозом [24].

Дозирование

Доза препарата индивидуальна для каждого пациента и зависит от степени нарушения пищеварения и состава принимаемой пищи.

Рекомендуемая начальная доза у детей младше 4-летнего возраста составляет 1000 МЕ липазы на 1 кг массы тела в сутки, а для детей старше 4-летнего возраста — 500 МЕ или 500 единиц липазы на один грамм жиров в суточном объеме пищи. Детям школьного возраста и подросткам рекомендуется 10 000–25 000 МЕ на прием пищи, для чего применяют 1–2 капсулы препарата Пангрол^® 10000 (10 000–20 000 МЕ липазы) или 1 капсулу препарата Пангрол^® 20000 (20 000 МЕ липазы). Выбор дозы панкреатических ферментов основан на том, что после приема пищи в течение 20–60 минут секреция панкреатических ферментов увеличивается практически в 6 раз, затем постепенно уменьшается. Но после приема пищи на протяжении 3–4 часов их концентрация в тонком кишечнике в 3 раза выше, чем до пищевой стимуляции [23]. Не рекомендуется превышать дозу 10 000 МЕ липазы на 1 кг массы тела в сутки [18, 25]. Ни один из коммерческих ферментных препаратов после его приема внутрь не способен доставить столько панкреатических ферментов в просвет двенадцатиперстной кишки, чтобы уровень активной липазы соответствовал тому (более 360 000 МЕ), который обеспечивает здоровая поджелудочная железа в физиологических условиях. Однако дотационная терапия препаратами, содержащими панкреатические ферменты, значительно улучшает переваривание и всасывание жира [9]. Этот эффект, по мнению J. Enrique Domínguez-Muñoz [13], может быть достигнут только при использовании современных препаратов с рН-чувствительной кишечнорастворимой оболочкой.

Дозирование при муковисцидозе

Начальная доза препаратов, содержащих панкреатические ферменты, для детей с муковисцидозом зависит от возраста и степени ВНПЖ (табл. 2).

Дозу подбирают индивидуально согласно тяжести течения заболевания и под контролем стеатореи и надлежащего питания. В большинстве случаев поддерживающая доза не должна превышать 10 000 МЕ липазы на 1 кг массы тела в сутки или 4000 МЕ липазы на грамм потребленного жира. Использование современных микрогранулированных панкреатических препаратов с кишечнорастворимой оболочкой позволяет обеспечить эффективность лечения мальабсорбции при муковисцидозе у детей (уровень доказательности 2а). Дотационная терапия панкреатическими препаратами преду­преждает отставание в физическом развитии у детей с муковисцидозом (уровень доказательности 1б) [10, 22, 27, 29, 30].

Особенности приема препаратов, содержащих панкреатические ферменты

Капсулы препарата принимают во время каждого приема пищи. Эффективность дотационной ферментной терапии при назначении препаратов во время или сразу после приема пищи значительно выше, чем при приеме препаратов перед едой [17]. Препарат содержит активные ферменты, которые могут повреждать слизистую оболочку ротовой полости, поэтому капсулы следует глотать целыми, не разжевывая. В зависимости от вида пищи, а также от степени тяжести нарушений пищеварения доза препарата может быть выше. Согласно общепринятой клинической практике считается, что с пищей следует принимать от 20 000 до 50 000 МЕ липазы. Доза панкреатических препаратов во время основного приема пищи (завтрака, обеда или ужина) у детей старшего возраста и подростков может составлять 25 000–80 000 МЕ липазы, а при промежуточных приемах пищи — 10 000–40 000 МЕ липазы. Если употребление целой капсулы невозможно (дети, больные пожилого возраста), то ее можно осторожно раскрыть и мини-таблетки, которые содержатся в капсуле, перемешать с жидкой пищей с нейтральной или слабокислой средой, которую не надо разжевывать (йогурт, тертое яблоко, яблочное пюре). Полученную смесь следует немедленно употребить после приготовления, ее нельзя хранить. Во время применения препарата необходимо употреблять достаточное количество жидкости, особенно это важно для больных с обезвоживанием. Дефицит жидкости может привести к запорам [11].

Мониторинг эффективности терапии

В настоящее время не существует доступных методов достоверной оценки эффективности лечения препаратами, содержащими панкреатические ферменты. Полагают, что в скором времени будет разработан доступный для общей клинической практики дыхательный тест. В настоящее время определение эффективности терапии осуществляется на основании клинической оценки динамики массы тела и состояния стула. Хотя клинические проявления часто не коррелируют со степенью тяжести ВНПЖ [20].

Противопоказания

Противопоказанием к назначению препаратов, содержащих панкреатические ферменты, является повышенная чувствительность к панкреатину, произведенному из поджелудочных желез свиней, или к другим компонентам препарата.

Безопасность и побочные эффекты

Использование препаратов, содержащих панкреатические ферменты, учитывая, что они практически не обладают системным действием, считается безопасным, с немногочисленными побочными эффектами, частота которых сопоставима с плацебо [31]. Наиболее часто встречаемыми побочными эффектами терапии панкреатическими ферментами являются: головная боль (6 %), головокружение (6 %), боли в области живота (9 %) и метеоризм (www.micromedex.com). Одним из самых неблагоприятных эффектов терапии панкреатическими ферментами считают фиброзную колонопатию, которая была описана у больных с муковисцидозом, получавших более 24 000 МЕ липазы на 1 кг массы тела в сутки [19]. Побочные эффекты терапии препаратами, содержащими панкреатические ферменты, представлены в табл. 3.

Передозировка

Применение ферментов поджелудочной железы в высоких дозах может сопровождаться гиперурикозурией и гиперурикемией.

Факторы, снижающие эффективность терапии препаратами, содержащими панкреатические ферменты

Основными факторами, которые снижают эффективность дотационной терапии экзогенными панкреатическими ферментами, являются: недостаточная доза ферментных препаратов, высокая кислотность содержимого в просвете кишечника, синдром избыточного бактериального роста. Кислотность, уровень рН которой ниже 4, приводит к необратимой инактивации эндогенной и экзогенной (в препаратах без кишечнорастворимой оболочки) липазы поджелудочной железы, образованию солей желчных кислот и нарушению всасывания жиров. Необходимо отметить, что эффективность препаратов, имеющих кишечнорастворимую оболочку, достоверно выше при рН > 5 [13]. В связи с этим рекомендуется подбор индивидуальной дозы панкреатических ферментов, подавление секреции соляной кислоты в желудке ингибиторами протонной помпы или блокаторами Н₂-рецепторов гистамина [14].

Алгоритм терапевтических мероприятий при недостаточной эффективности лечения

При недостаточной эффективности лечения ВНПЖ препаратами, содержащими панкреатические ферменты, рекомендуют последовательно: 1) привести в соответствие время приема препарата и пищи; 2) увеличить дозу панкреатических ферментов; 3) назначить лекарственные средства, подавляющие секрецию. Если вышеуказанные меры не приведут к повышению эффективности терапии, необходимо провести диагностические мероприятия, которые помогут установить причину резистентности стеатореи (в частности, лямблиоз кишечника, синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке, синдром слепой петли и другие) [20].

Таким образом, внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы у детей представляет собой достаточно распространенное состояние, которое сопровождает не только непосредственное поражение поджелудочной железы, но и хронические заболевания желудка, кишечника и гепатобилиарной системы. Основным направлением лечения внешнесекреторной панкреатической недостаточности у детей является дотационная терапия препаратами, содержащими панкреатические ферменты. Препаратами выбора из данной группы обоснованно считают препараты, экстракт поджелудочной железы в которых содержится в микротаблетках или мини-микросферах с кишечнорастворимой оболочкой.

- Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы — это патологический синдром, который характеризуется абсолютным или относительным дефицитом ферментов, экскретируемых поджелудочной железой в просвет двенадцатиперстной кишки, и клинически проявляется признаками мальдигестии и мальабсорбции.

- Ведущими признаками нарушения пищеварения при ВНПЖ являются панкреогенная форма мальдигестии и мальабсорбции, диспептический синдром и нарушение трофики.

- Лабораторно диагноз ВНПЖ в условиях клинической практики подтверждается на основании данных о содержании нейтрального жира и эластазы­1 в кале.

- Основным методом лечения ВНПЖ является дотационное назначение ферментных препаратов, экстракт поджелудочной железы в которых содержится в микротаблетках или мини­микросферах с кишечнорастворимой оболочкой.

- Рекомендуемая начальная доза ферментов поджелудочной железы у детей составляет 500 единиц липазы на один грамм жиров в пище в сутки, максимальная суточная доза не должна превышать 10 000 единиц липазы на килограмм массы тела в сутки.

- Препараты, содержащие панкреатические ферменты, назначаются внутрь во время приема пищи, суточную дозу распределяют в соответствии с объемом принимаемой пищи.

- Пищу рекомендуется принимать часто и небольшими порциями. Ограничение жиров в диете у больных с ВНПЖ не рекомендуется.

- Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы — это патологический синдром, который характеризуется абсолютным или относительным дефицитом ферментов, экскретируемых поджелудочной железой в просвет двенадцатиперстной кишки, и клинически проявляется признаками мальдигестии и мальабсорбции.

- Ведущими признаками нарушения пищеварения при ВНПЖ являются панкреогенная форма мальдигестии и мальабсорбции, диспептический синдром и нарушение трофики.

- Лабораторно диагноз ВНПЖ в условиях клинической практики подтверждается на основании данных о содержании нейтрального жира и эластазы­1 в кале.

- Основным методом лечения ВНПЖ является дотационное назначение ферментных препаратов, экстракт поджелудочной железы в которых содержится в микротаблетках или мини­микросферах с кишечнорастворимой оболочкой.

- Рекомендуемая начальная доза ферментов поджелудочной железы у детей составляет 500 единиц липазы на один грамм жиров в пище в сутки, максимальная суточная доза не должна превышать 10 000 единиц липазы на килограмм массы тела в сутки.

- Препараты, содержащие панкреатические ферменты, назначаются внутрь во время приема пищи, суточную дозу распределяют в соответствии с объемом принимаемой пищи.

- Пищу рекомендуется принимать часто и небольшими порциями. Ограничение жиров в диете у больных с ВНПЖ не рекомендуется.