Журнал «Здоровье ребенка» 7 (50) 2013

Муковісцидоз (МВ) — це найпоширеніше (1 : 3000) моногенне поліорганне захворювання [1]. Для 90 % пацієнтів із цією хворобою характерна нутритивна недостатність, що виникає внаслідок багатьох чинників: мальабсорбції, панкреатичної недостатності, холестазу, низькокалорійного харчування, наявності хронічного запального процесу в організмі, неправильного вживання медикаментів (панкреатичних ферментів, урсодезоксихолевої кислоти, вітамінів і мікроелементів) тощо. Ці фактори призводять до втрати м’язової маси та сили, включаючи і м’язи респіраторного тракту. При цьому відбувається недостатньо ефективний мукоциліарний кліренс, який разом з інфекційним чинником сприяє прогресуванню ураження дихальної системи.

До основних факторів прогнозу довготривалості життя при МВ належать стан бронхолегеневої системи та нутритивний статус пацієнта [2].

Від екзокринної панкреатичної недостатності, що потребує постійної замісної терапії панкреатичними ферментами, страждають 85–90 % пацієнтів із МВ. При недостатньому їх уживанні розвиваються стеаторея та мальабсорбція, дефіцит жиророзчинних вітамінів (А, D, Е та К). У деяких європейських центрах МВ рутинно призначають ці вітаміни з неонатального періоду, в інших рекомендують вживати їх пізніше або коли розвинуться клінічні та/або параклінічні ознаки їх дефіциту [3, 4]. Надлишкове вживання жиророзчинних вітамінів, як і його недостатність, може призвести до низки необоротних змін. Дефіцит вітаміну А пов’язують з ураженням шкіри й очей, а його надлишок — з ураженням дихальної та кісткової систем. Так, Гріффітц у 2000 році застосував термін «вітамін А парадокс» через те, що у проведених дослідженнях він встановив певні закономірності: вживання вітаміну А в дітей із пневмонією і низьким нутритивним статусом мало протективний характер, а в дітей із хорошим нутритивним статусом — згубний ефект [5].

Термін «вітамін А» включає родину ретиноїдів, до якої входить ретинол, дегідроретинол, ретиналь, ретиноєва кислота. Вітамін А надходить в організм із їжею у вигляді ретинолу (продукти тваринного походження) і каротиноїдів (рослинні продукти) [6].

У рослинному світі вітамін А існує у вигляді попередника ­каротину, що належить до класу природних каротиноїдів. У печінці внаслідок окислювального розщеплення він перетворюється на вітамін A під впливом ферменту каротинази [7].

­каротин є сильним антиоксидантом [7]. Антиоксиданти — це природні захисники від вільних кисневих радикалів (оксидантів). Оксиданти є дуже реактивними і можуть викликати мутагенез чи навіть смерть клітин. При МВ в ураженні дихальної системи чільне місце належить оксидативному стресу, який виникає в результаті дисбалансу оксидантів і антиоксидантів, що сприяє запальним змінам у бронхолегеневій системі.

При суплементації каротину в дозуванні 1 мг/кг на добу (не більше 50 мг на добу) у пацієнтів із МВ покращується стан бронхолегеневої системи внаслідок мінімізації оксидативного стресу [8].

Ретинол після перорального прийому потрапляє до шлунково­кишкового тракту та всмоктується у верхніх відділах тонкого кишечника, де гідролізується за участю різних ферментів. Для його ефективного всмоктування необхідні жири та жирні кислоти. Відомо, що у процесі гідролізу беруть участь ліпаза та карбоксил­ефір­ліпаза підшлункової залози, а також ретиніл­ефіри гідролаз, які асоційовані з мембранами щіткової облямівки шлунка. За фізіологічною концентрацією ретинол поглинається шляхом полегшеної дифузії, а при фармакологічних концентраціях — шляхом пасивної дифузії. Кількість адсорбованого ретинолу становить менше 75 %, і ця величина залежить від якості й кількості харчових жирів. У слизовій кишечника ретинол утворює складні ефіри з жирними кислотами, що мають довгий вуглецевий ланцюг. Потім ці ефіри у складі хіломікронів транспортуються зі стінок кишечника до лімфатичної системи і через грудну протоку потрапляють до системи кровообігу, а далі до печінки. Печінка — це депо вітаміну А в організмі. Більша його частина надходить до гепатоцитів, де метаболізується в хіломікронові залишки. Далі ретинол потрапляє до ендоплазматичного ретикулуму, де у великій кількості міститься ретинолзв’язуючий білок (РЗБ). РЗБ має захисну функцію і в разі надходження в організм високих доз вітаміну А захищає тканини від його токсичного і мембранолітичного впливу. Інтоксикація вітаміном А настає тоді, коли ретинол у плазмі та мембранах перебуває не в комплексі з РЗБ. Гепатоцити синтезують комплекс «ретинол — РЗБ», а стелатні клітини його поглинають. Нормальний резерв вітаміну А у стелатних клітинах може забезпечувати організм вітаміном упродовж кількох місяців. Тому зниження концентрації ретинолу в плазмі спостерігається лише при повному виснаженні запасів вітаміну А. Стелатні клітини контролюють мобілізацію ретинолу і підтримують його концентрацію у плазмі крові в нормі 2 мкмоль/л незалежно від кількості надходження його в організм. У стелатних клітинах комплекс «ретинол — РЗБ» зв’язується з транстиретином (ТТР), утворюючи новий комплекс «ретинол — РЗБ — ТТР», що переносить ретинол до специфічних клітин. У сітківці ока ретинол перетворюється на ретиналь, що входить до складу родопсину і бере участь у зоровому процесі. Високий уміст вітаміну А визначається в пігментному епітелії сітківки ока. Дане депо необхідне для регулярного постачання зовнішніх сегментів паличок і колбочок. Частина ретинолу окиснюється в печінці у ретиналь, далі в ретиноєву кислоту, яка виділяється із жовчю у вигляді глюкуронідів і неактивних метаболітів, що виводяться нирками. Елімінація ретинолу відбувається повільно: за три тижні з організму виводиться лише 34 % вжитої дози препарату. Максимальний рівень ефірів вітаміну А в сироватці крові спостерігається вже через 3 години після прийому препарату [9].

Дослідження на щурах показують, що дефіцит вітаміну А пошкоджує структуру респіраторного епітелію шляхом заміни секреторних і війчастих клітин сквамозним епітелієм. У нормі співвідношення секреторних клітин із війчастими клітинами становить 1 : 4. Встановлено, що навіть помірний дефіцит вітаміну А збільшує число секреторних клітин і зменшує кількість війчастих, призводячи до руйнування апарату мукоциліарного кліренсу. Досліджено, що при МВ в умовах дефіциту вітаміну А підвищується адгезія Staphylococcus aureus до назальних епітеліальних тканин. Доведено також високу схильність ураження респіраторного тракту в умовах дефіциту вітаміну А при різноманітних хронічних запальних захворюваннях легень, зокрема й при МВ і бронхолегеневій дисплазії. Тому сумплементація вітаміну А є при цих хворобах необхідною.

Вивчення стану бронхолегеневої системи та дефіциту вітаміну А при МВ виявило позитивну кореляцію між низьким рівнем вітаміну А та функцією легень у новонароджених, а у дорослих — зниження ОФВ₁ за умови дефіциту вітаміну А [10].

Незважаючи на велику кількість рослинних і тваринних джерел вітаміну А, його сумарний уміст у продуктах харчування є недостатнім для забезпечення фізіологічних потреб. Тому фахівцями рекомендується профілактично вживати вітаміни [5, 7].

У міжнародній системі (СІ) рівень мікронутрієнтів оцінюється в мкг/дл (для вітаміну А 1 мкг/дл дорівнює 0,0349 мкмоль/л). Ретинол плазми в нормі становить 20–72 мкг/дл для дітей і дорослих (за даними обстеження Національної охорони здоров’я і харчування США 2012 року (NHANES) — 30–72 мкг/дл), для немовлят — 13–50 мкг/дл [5, 11].

Сироваткова недостатність ретинолу вивчена краще, ніж його надлишок. Дефіцит вітаміну A визначається як уміст ретинолу в сироватці крові нижче 0,35 мкмоль/л. Проте навіть при рівні 0,7–1,22 мкмоль/л у плазмі може спостерігатися значне зниження вмісту вітаміну A у печінці, де він депонується. У плазмі він починає знижуватися тоді, коли його концентрація в печінці зменшується до 0,7 мкмоль/г тканини [5, 11, 12].

За європейськими протоколами у дітей, хворих на МВ, слід проводити визначення жиророзчинних вітамінів, зокрема і вітаміну А, та деяких есенціальних мікроелементів щорічно, оскільки ці пацієнти належать до високої групи ризику щодо розвитку їх недостатності [4, 13].

Показами до суплементації вітаміну А є профілактика та лікування гіпо­ та авітамінозу. Профілактичні дози визначають відповідно до добової потреби організму людини в вітамінах. Застосування вітаміну A в лікувальних дозах має відбуватись під обов’язковим лікарським наглядом [14].

Для хворих на МВ згідно з протоколами європейських країн пропонуються щоденні профілактичні дози вітаміну А [12, 15, 16] (табл. 1).

Постійна сумплементація вітаміном А в рекомендованих дозах може призвести до його надлишку. З огляду на потенційну токсичність вітаміну А, замісна терапія вітаміном не має перевищувати 20 000 МО при низьких рівнях РЗП. Особливої уваги потребують вагітні, оскільки дані досліджень свідчать про зв’язок між уживанням вітаміну А > 10 000 МО і вродженими вадами. При МВ необхідно визначати рівень вітаміну А на початку вагітності [13].

Вітамін А є есенціальним вітаміном, оскільки бере участь у багатьох життєво важливих фізіологічних процесах організму. Щоденна суплементація вітаміну А хворим на МВ є необхідною і рекомендована у протоколах усіх європейських держав. Недостатність, як і передозування, може призвести до ряду необоротних змін в організмі. Відповідна доза і частота вживання остаточно не визначені. Тому рекомендовано щорічне визначення рівня вітаміну А у хворих із МВ з подальшою індивідуальною корекцією дози.