Журнал «Здоровье ребенка» 7 (50) 2013

По данным анализа, проведенного экспертами ВОЗ, особенностью здоровья населения в мире является состояние сниженной иммунореактивности: по разным источникам, до 50–70 % людей имеют признаки нарушений иммунитета. Следствием этого является повышение частоты заболеваний, вызываемых условно­патогенной, оппортунистической микробиотой, длительно или постоянно персистирующей в организме и нередко вызывающей различные патологические состояния — хронический воспалительный процесс, аллергические, аутоиммунные и онкологические заболевания [1]. К персистирующим инфекциям относят целый ряд инфекционных агентов, отличающихся по природе (вирусы, бактерии, простейшие), способу проникновения (трансплацентарно, интранатально, половым, респираторным путем и др.), по патогенности (абсолютно или условно патогенные), характеру иммунного ответа хозяина.

Вместе с тем персистирующие инфекции объединяют общие свойства, в частности преимущественно внутриклеточная жизнедеятельность возбудителей с использованием клеточных ресурсов хозяина и, как следствие, трудность их выведения; длительность (постоянство) воздействия на иммунокомпетентные клетки; «медленность» течения; способность непрерывно или циклично размножаться (реплицироваться под действием различных неблагоприятных факторов) в инфицированных клетках различных тканей — лейкоцитах, тканевых макрофагах, моноцитах, эндотелии, эпителиальных клетках, в фибробластах, кардиоцитах, нейроцитах, гепатоцитах, вызывая в них не только дистрофические, но и деструктивные процессы и создавая при этом постоянную угрозу развития инфекционно­воспалительного процесса. Их отличает минимальный эффект воздействия большинства противоинфекционных средств — антибиотиков, противовирусных препаратов, иммуноглобулинов и т.д. На этом фоне иммунные факторы хозяина могут повреждать наряду с инфекционными агентами и собственные пораженные клетки. Поэтому иммунный ответ на персистирующий инфекционный агент может сопровождаться не только защитным, но и повреждающим эффектом: иммунные реакции со стороны хозяина могут разрушать его пораженные клетки.

В начале ХХ века ведущая роль принадлежала инфекциям бактериальной природы (скарлатина, дифтерия, коклюш, дизентерия). Во второй половине ХХ и в начале ХХI века уже доминируют инфекционные заболевания вирусной этиологии (грипп, ОРВИ, энтеровирусные, ротавирусная, герпетическая инфекции, ВИЧ­инфекция, гепатит и др.). Среди рассматриваемых персистирующих внутриклеточных агентов ведущее место как по распространенности, так и по широте вызываемых патологических процессов у человека занимает группа герпесвирусов. Сегодня инфицированность вирусами герпеса и связанная с ними заболеваемость в общей популяции опережает скорость прироста населения Земли. По данным ВОЗ, в будущем среди инфекционной патологии определяющее место будет занимать именно герпетическая инфекция. Это связано с многообразием клинических проявлений, особенностями возбудителей и возможностью их распространения практически всеми известными путями.

Всемирная организация здравоохранения предостерегает мировое сообщество об опасности скрытой пандемии герпетической инфекции. По данным ВОЗ, от 70 до 90 % населения мира инфицировано одним или несколькими типами вируса герпеса и у 50 % из них в связи с отсутствием устойчивого иммунитета ежегодно наблюдаются рецидивы заболевания. Герпесвирусы как причина смерти занимают 2­е место после гриппа — более 15 % случаев [2, 3]. В США ежегодно 1,6 млн молодых женщин приобретают генитальный герпес, вызванный вирусом простого герпеса (ВПГ) II типа, и у более 2 % беременных отмечается сероконверсия к нему в течение беременности. На Национальной конференции по профилактике инфекций, передающихся половым путем, которая проходила в марте 2012 г. в г. Миннеаполисе, США, опубликованы тревожные данные: летальность при герпетической инфекции у новорожденных достигает 30 %, а у 20 % выживших детей отмечаются поражения нервной системы. Частота данного заболевания в США составляет 8–60 случаев на 100 000 родов. Именно будущая мать является основным источником инфекции для плода и новорожденного [4–6]. Имеются данные, что к 5­летнему возрасту около 60 % детей уже инфицировано вирусами герпеса, а к 15 годам их доля составляет 90 %. Большинство людей являются пожизненными вирусоносителями. Причем в 85–100 % случаев первичная инфекция у них протекает бессимптомно и только в 1–15 % — в виде системной инфекции [7].

Герпесвирусы способны поражать практически все органы и системы человека, вызывая острую, хроническую и латентную формы инфекции. По прогнозам Всемирного банка информации, герпесвирусные инфекции и заболевания, вызываемые ими, на ближайшее будущее определяются как «глобальная проблема человечества». Особое значение вирусы семейства Herpesviridae приобретают в связи с их убиквитарным распространением на Земле и пожизненным инфицированием людей в любом возрасте. Некоторые специалисты даже используют термин «герпетическая болезнь», подчеркивая политропность герпесвирусов.

Считают, что на территории СНГ различными формами герпетических инфекций (ГИ) ежегодно инфицируется около 25 млн человек. Анализ ежегодной заболеваемости ГИ свидетельствует, что у 15 % населения имеются герпетические поражения кожи и слизистых оболочек, генитальный герпес встречается у 6–10 % взрослого населения, у более 2 % — поражения нервной системы, при которых в 14–30 % случаев длительно наблюдаются остаточные явления (вплоть до инвалидизации), с летальностью 5–70 % в зависимости от клинической формы поражения центральной нервной системы [8].

Герпесвирусные инфекции являются наиболее частой причиной острых вирусных энцефалитов (до 20 %) с летальностью до 30 %. Почти во всех случаях они обусловлены ВПГ I типа. Необходимо отметить, что течение афтозных стоматитов у детей грудного и раннего возраста, сопровождающееся фебрильной лихорадкой, свидетельствует об инфекции, обусловленной вирусами семейства герпеса. Представлены данные, что в формировании контингента часто болеющих детей ведущую роль играют внутриутробные герпесвирусные инфекции [9, 10].

Высока значимость герпесвирусов в поражении глаз (офтальмогерпес), причем почти у половины больных заболевание приводит к развитию катаракты или глаукомы. Длительно протекающие герпетические инфекции обладают выраженным супрессивным действием на иммунитет и вызывают длительное антигенное раздражение лимфоэпителиальной ткани носоглотки ребенка.

Подчиняясь своему, индивидуальному для каждого типа и штамма вируса биологическому ритму или под влиянием внешних причин, герпесвирусы начинают репродуцироваться, попадают в лимфо­ и гемоциркуляцию и входят в контакт с воспринимающими механизмами иммунной системы. Последняя отвечает на данный биологический вызов стандартным иммунным ответом: вырабатываются интерфероны, специфические противогерпетические антитела, цитокины и т.д. Однако биологическая эволюция герпесвирусов дала им феноменальную способность в фазе активной репродукции вырабатывать белки, которые блокируют рецепторы лимфоцитов, координирующих и направляющих иммунную реакцию, что при некоторых обстоятельствах приводит к отсрочке и хаотичности противогерпетического иммунного ответа и развитию заболевания.

Важное свойство герпесвирусов — способность после первичного инфицирования в детском возрасте пожизненно персистировать в организме и реактивироваться под влиянием различных экзо­ и эндогенных провоцирующих факторов. Герпесвирусная инфекция лучше всего характеризуется одним образным выражением: «Однажды инфицирован — инфицирован на всю жизнь». Появляющиеся в ответ на внедрение вирусов герпеса специфические антитела зачастую не обеспечивают санацию организма от вирусов и часто не предупреждают рецидива заболевания. В связи с этим перед практикующими врачами — акушерами, педиатрами, терапевтами — в первую очередь стоят задачи свое­временной диагностики инфекции и определения активности ее течения. Правильная оценка и интерпретация полученных результатов клинического, специфического лабораторного и инструментального исследования позволяет разработать адекватные и наиболее безопасные лечебные и реабилитационные мероприятия для инфицированных и больных — беременной женщины, плода, ребенка, взрослого пациента.

В настоящее время герпесвирусы четко классифицированы и объединены в обширное семейство Herpesviridae. Семейство Herpesviridae включает в себя более 100 представителей, 8 из которых для человека наиболее патогенны (human herpes virus — HHV). Возможности поражения группой герпесвирусов органов и тканей ребенка обширны, и прогнозировать точку их приложения достаточно сложно (табл. 1).

За 15 лет исследований, проводимых в нашей клинике, получено множество данных о характере и направленности воздействия герпесвирусов на организм ребенка, об их влиянии на развитие патологических процессов в различных органах и системах — бронхолегочной, сердечно­сосудистой и др., и в том числе на формирование контингента часто и длительно болеющих детей (ЧДБД).

При ведении ЧДБД обычно не учитываются причины развития данного состояния, а при их лечении широко и часто неоправданно используется большое количество медикаментов, в том числе салицилаты и антибиотики.

Наши данные обследования 140 часто болеющих детей раннего возраста [11, 12] свидетельствуют о распространенности их инфицированности герпесвирусами. Специфические IgG к герпесвирусам обнаруживаются в более чем 80 % случаев: к цитомегаловирусу (ЦМВ) — в 73 %, к вирусу Эпштейна — Барр (ВЭБ) — в 72,2 %, к ВПГ — в 4 %. Причем активное течение инфекционного процесса, что чаще и наблюдалось у детей с клиническими проявлениями эпизода ОРЗ, обнаружено у более 75 % инфицированных пациентов: ДНК вируса Эпштейна — Барр выявлена у 55,8 % детей, ЦМВ — у 67,4 %, при этом у 40,1 % больных — их сочетание.

О значении герпесвирусных инфекций для формирования синдрома ЧДБ ребенка свидетельствуют высокие показатели частоты, длительности и количества осложнений ОРЗ у инфицированных детей. Дети этой группы болели ОРВИ значимо чаще, чем неинфицированные и эпизодически болеющие, соответственно 8,10 ± 2,68; 6,30 ± 2,34 и 4,83 ± 0,12 эпизода ОРЗ в год. При этом продолжительность эпизода ОРЗ составляла соответственно 13,10 ± 2,26; 10,80 ± 3,21 и 5,80 ± 1,38 дня.

Особенностью течения респираторных заболеваний у инфицированных ЧДБД является высокий удельный вес осложнений. Если у эпизодически болеющих детей осложнения (средние отиты, этмоидиты, синдром бронхообструкции, стоматиты, пневмонии, инфекции мочевыводящих путей) при ОРЗ возникали в 19,6 % случаев, то у инфицированных герпесвирусами ЧДБД — в 71,0 %, у неинфицированных — в 45,6 % случаев.

При изучении патогенетических механизмов формирования повышенной респираторной заболеваемости у инфицированных герпесвирусными инфекциями ЧДБД выявлен иммунный дисбаланс практически во всех звеньях иммунитета. Наблюдалось значимое повышение уровней зрелых Т­лимфоцитов и их супрессорно­цитотоксической фракции, что характерно для иммунной реакции при репликации вирусов, и выраженный дефицит естественных киллеров, обусловленный способностью герпесвирусов блокировать рецепторы моноцитов, экспрессирующих молекулы активации киллерной фракции лимфоцитов. О выраженном дисбалансе гуморального звена свидетельствовала гиперпродукция иммуноглобулинов (A, M и G) на фоне снижения уровня зрелых В­лимфоцитов.

Полученные данные позволяют рассматривать иммунные нарушения, обусловленные герпесвирусными инфекциями, как определяющий фактор патогенеза рекуррентных респираторных заболеваний у ЧДБД. Выраженная стимуляция супрессорно­цитотоксического звена Т­лимфоцитов наряду с гипериммуноглобулинемией свидетельствует об активации этих звеньев иммунной системы в ответ на персистенцию инфекционного агента. Поскольку звено естественных киллеров является одним из основных при первичном контакте с вирусными инфекциями, то его недостаточность, достигающая максимума у детей этой категории, может быть основным фактором повышенной заболеваемости ОРЗ.

С механизмами формирования состояния персистенции согласуются также изменения в фагоцитарном звене: снижение количества активных фагоцитов (46,30 ± 2,35 у инфицированных ЧДБД в сравнении с 50,60 ± 3,51 у неинфицированных и 51,10 ± 4,21 — у эпизодически болеющих) свидетельствует об ингибирующем воздействии персистирующих инфекций, что подтверждается также угнетением их переваривающей функции (показатель завершенности фагоцитоза практически на 30 % ниже). Изменения в фагоцитарном звене объясняют также высокий удельный вес бактериальных ­осложнений у инфицированных ЧДБД. Выраженный иммунный дисбаланс инфицированных герпесвирусами ЧДБД подтверждается также изменениями в цитокиновом статусе. Характерным для этих детей является снижение уровня интерферона (до 8,20 ± 1,26 пг/мл в сравнении с 13,20 ± 3,21 пг/мл у неинфицированных детей), что является фактором реализации сниженной противоинфекционной защиты.

В качестве этиотропной терапии для подавления размножения герпесвирусов широкое распространение получили флавоноиды, обладающие мощным противовирусным действием. Так, разработанный в Украине противовирусный препарат протефлазид, как высокоэффективное противогерпетическое средство, используется в нашей стране и за рубежом с 2002 года [13–24]. Его активными веществами являются флавоноиды, полученные из диких злаков Deschampsia caespitosа L. и Calamagrostis epigeios L. (щучка дернистая и вейник наземный).

Для лечения детей раннего возраста применяют 2% раствор протефлазида — Флавозид^®. Эта бесспиртовая форма протефлазида в виде сиропа может назначаться детям с рождения [23, 25]. Он не содержит красителей, ароматизаторов, сахара, нетоксичен, хорошо переносится детьми с отягощенным аллергологическим анамнезом.

При репликативной форме (активном течении) герпесвирусных инфекций Флавозид^® нами назначается в течение 3 месяцев. При увеличении показателей заболеваемости острыми респираторными инфекциями на 6–9­м месяце после проведения комплекса дифференцированной этиопатогенетической терапии ввиду возможной активации герпетических инфекций рекомендован повторный прием препарата в возрастной дозировке в течение 3 месяцев. При тяжелом течении герпесвирусных инфекций мы имеем опыт применения Флавозида^® (протефлазида) до 6–12 месяцев без развития рефрактерности и каких­либо побочных эффектов [26].

Нами выявлена высокая противовирусная эффективность Флавозида^® при лечении 65 ЧДБД, инфицированных герпесвирусами. Результаты лечения сравнивали с данными 35 ЧДБД, также инфицированных герпесвирусными инфекциями, но получавших общепринятую схему терапии ОРЗ (согласно приказу МЗ Украины № 354 от 09.07.04 г.).

Наблюдение за пациентами после проведения курса реабилитации с применением Флавозида^® свидетельствует, что через 3 месяца терапии у инфицированных герпесвирусами ЧДБД достоверно (почти в 1,5 раза) снизилась заболеваемость ОРЗ в течение года и в 1,4 раза уменьшился показатель осложнений. Последующее исследование в длительном катамнезе (до 12 месяцев) у ЧДБД, получавших Флавозид^®, показало снижение частоты ОРЗ почти в 3 раза, сокращение длительности эпизода заболевания — в 1,5, частоты осложнений — на 35 % наряду с нормализацией показателей иммунитета. В связи с повышением заболеваемости на 6­м месяце наблюдения, связанным с реактивацией внутриклеточных возбудителей, определена необходимость проведения повторного курса комплексной этиопатогенетической терапии 2 раза в год с 6­месячными перерывами [26, 27]. Идентичные результаты получены в отделении пульмонологии РСНПМЦ педиатрии МЗ Узбекистана [28].

Заболеваемость ОРЗ инфицированных ЧДБД, получавших общепринятую терапию, снизилась в течение последующего года в 1,2 раза при сохранившихся длительности эпизода заболевания и числе осложнений.

Флавозид^® [26] принимают за 20–30 мин до еды. При герпесвирусных инфекциях у детей препарат назначался нами следующим образом:

— дети до 1 года — по 0,5 мл 2 раза в сутки;

— дети от 1 до 2 лет — по 1 мл 2 раза в сутки;

— дети от 2 до 4 лет: 1­я неделя — по 1,5 мл 2 раза в сутки; со 2­й недели — по 3 мл 2 раза в сутки;

— дети от 4 до 6 лет: 1­я неделя — по 3 мл 2 раза в сутки; со 2­й недели — по 4 мл 2 раза в сутки;

— дети от 6 до 9 лет: 1­я неделя — по 4 мл 2 раза в сутки; со 2­й недели — по 5 мл 2 раза в сутки;

— дети от 9 до 12 лет: 1­я неделя — по 5 мл 2 раза в сутки; со 2­й недели — по 6 мл 2 раза в сутки;

— дети старше 12 лет и взрослые: 1­я неделя — по 5 мл 2 раза в сутки; со 2­й недели — по 8 мл 2 раза в сутки.

Длительность приема Флавозида^® (протефлазида) у часто и длительно болеющих детей — до 3–4 (при необходимости — до 12) месяцев и зависит от выявленного агента (наиболее длительный курс — 4–6 и более месяцев необходим для подавления репликации при хронических рецидивирующих инфекциях, вызванных цитомегаловирусом и вирусом Эпштейна — Барр), а также от нарушений в соматическом и иммунологическом статусе пациентов, частоты и тяжести клинических проявлений и рецидивов [26].

Таким образом, герпесвирусные инфекции вызывают не только острый инфекционный процесс с токсическим поражением клеточных структур различных органов и тканей, но и даже при латентном течении способствуют изменениям и нарушениям иммунного ответа, определяют развитие хронических воспалительных заболеваний, играют одну из основных ролей при рецидивирующем течении респираторных заболеваний у детей из группы часто и длительно болеющих. Использование в комплексном лечении и реабилитации детей данной категории препарата флавоноидов — Флавозида^® (проте­флазида), обладающего прямым противовирусным и иммунотропным действием, значимо уменьшает число эпизодов респираторных заболеваний, их длительность и количество осложнений.