Международный неврологический журнал 7 (61) 2013

Введение

Так как болезнь Вильсона — Коновалова (БВК) относится к группе нейродегенеративных заболеваний, то основой для настоящего исследования явилось предположение о том, что в генезе нейродегенеративных изменений мозга при этом заболевании могут принимать участие не только свободная токсическая медь, но и гемодинамические нарушения мозга. Эти гемодинамические нарушения, с одной стороны, могут быть обусловлены этим же токсическим влиянием меди, а с другой стороны — и сосудистыми нарушениями, независимо от влияния меди.

Несмотря на то, что не все вопросы этиологии и патогенеза нейродегенеративных заболеваний полностью изучены, установлено, что в основе развития этих заболеваний лежат нарушения метаболизма и изменения конформации клеточных белков с их последующим накоплением и агрегацией в определенных группах нейронов. В развитии каждого конкретного нейродегенеративного заболевания играют важную роль присущие ему триггеры. Все заболевания, входящие в эту группу, являются возрастзависимыми, и в процессе их развития задействовано множество механизмов, в том числе и гемодинамический фактор [6, 9, 20].

Согласно данным литературы, в генезе многих заболеваний, отнесенных к группе нейродегенеративных, важную роль играют гемодинамические факторы [7, 17]. Однако в литературе мало данных о состоянии церебральной гемодинамики даже у больных в неврологической стадии болезни Вильсона — Коновалова.

Целью нашей работы явилось изучение состояния церебральной гемодинамики у пациентов с болезнью Вильсона — Коновалова в зависимости от формы заболевания, длительности болезни и динамики выраженности неврологического дефицита.

Болезнь Вильсона — Коновалова — хотя и редкое, но тяжелое прогрессирующее наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся нарушением метаболизма меди и избыточным ее накоплением в печени и головном мозге. По мере накопления меди в структурах головного мозга преневрологическая (абдоминальная) стадия заболевания переходит в неврологическую с развитием различных неврологических и психопатологических симптомов и синдромов [5, 23, 31].

Основополагающее описание патоморфологии головного мозга при БВК принадлежит Н.В. Коновалову [11], который убедительно показал распространенный характер патоморфологического процесса в структурах головного мозга.

Все патоморфологические изменения головного мозга при БВК делятся на ангиотоксические и цитотоксические. Ангиотоксический компонент поражения головного мозга выражается в атонии мелких сосудов и капилляров мозга, в результате чего возникают стазы, мелкие кровоизлияния и периваскулярный отек. Эти нарушения ведут к ишемии и аноксии нервной системы с последующей ее гибелью. Дисциркуляторные расстройства отмечаются преимущественно в зонах серого вещества головного мозга с хорошо развитой сосудистой системой. Хроническая гепатогенная интоксикация и накопление свободной токсической меди в головном мозге приводят к распространенным дистрофическим изменениям нервных клеток, часто заканчивающимся их гибелью. Характерно появление в глии гигантских клеток Альцгеймера [8, 11, 12, 16, 21, 24, 25].

Материалы и методы

В нашей работе приведены результаты ультразвукового исследования церебральной гемодинамики 50 человек с болезнью Вильсона — Коновалова. Мужчин было 30, женщин — 20 человек. На момент обращения в институт средний возраст больных составил 29,7 года. Возрастной диапазон больных был от 16 до 50 лет.

Возраст больных к появлению первых симптомов заболевания составил в среднем 23,8 года, колебания были от 5 до 39 лет. Время от появления первых симптомов заболевания до постановки окончательного диагноза, а следовательно, и начала этиопатогенетической терапии составило в среднем 2,1 года и колебалось от 0 до 7 лет.

Диагноз БВК ставился или подтверждался в клинике института на основании снижения содержания в сыворотке крови церулоплазмина менее 20 мг/дл, увеличения экскреции меди с мочой более чем 100 мкг/сутки и на основании наличия колец Кайзера — Флейшера. У 14 больных было выполнено молекулярно-генетическое подтверждение БВК.

Анализ клинической картины больных выявил полиморфную неврологическую симптоматику с преобладанием поражения экстрапирамидной системы. В зависимости от ведущих неврологических симптомов больные были распределены следующим образом: 18 больных имели дрожательную форму заболевания, у 21 пациента была дрожательно-ригидная форма БВК, экстрапирамидно-корковая форма заболевания была выявлена у 3 больных, аритмогиперкинетическая (ранняя) форма БВК — у 4 больных и еще у 4 больных была брюшная форма БВК.

Оценка состояния церебральной гемодинамики проводилась на сканере ULTIMA PA (Украина) линейным датчиком 5–12 мГц и фазированным датчиком 2–4 мГц в дуплексном режиме. Исследовались магистральные артерии в экстра- и транскраниальных отделах.

Кроме определения скоростных параметров кровотока, пиковой систолической, конечной диастолической и усредненной скоростей кровотока в системе сонных и позвоночных артерий с применением гипер- и гипокапнической проб, определялась геометрия этих сосудов, толщина комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий с двух сторон на уровне бифуркации. Проводилось вычисление скорости пульсовой волны по брюшной аорте на протяжении от устья левой подключичной артерии до бифуркации брюшной аорты по задержке относительно зубца R на ЭКГ. Для определения функционального состояния эндотелия сосудистой системы проводилась проба потокзависимой вазодилатации. Вычислялось в процентах максимальное увеличение диаметров обеих плечевых артерий после их декомпрессии.

Результаты

Обращает на себя внимание тот факт, что большинство наших больных были высокого роста. В среднем по группе рост составил 179,3 см с диапазоном от 150 до 200 см. Средний вес больного в группе составил 72,2 кг с колебаниями от 52 до 95 кг, а средний индекс массы тела был 22,8 с диапазоном от 16,8 до 31,0. Идеальным для мужчин является индекс 25–27 [29].

Также необходимо отметить и тот факт, что у большинства больных было низкое артериальное давление. Средний показатель систолического давления по всей группе больных составил всего 111 мм рт.ст. с колебаниями от 90 до 130 мм рт.ст. Средний показатель по группе диастолического артериального давления был в пределах 69,3 мм рт.ст. с колебаниями от 60 до 80 мм рт.ст., а пульсовое артериальное давление составило 41,4 мм рт.ст. с колебаниями от 30 до 60 мм рт.ст. У 17 больных (34 %) отмечены структурные изменения сердца. У 13 из них были дополнительные трабекулы, а у 4 больных — пролабирование митрального клапана, что указывает на наличие у них соединительнотканной дисплазии. У большинства из них была астеническая фигура, отмечались быстрая утомляемость при физических и умственных нагрузках и метеочувствительность.

Средняя скорость кровотока (TAMAX) в средних мозговых артериях составила в среднем по группе справа 64,68 см/с с колебаниями от 49,87 до 92,36 см/с, а слева — 63,32 см/с с диапазоном от 37,02 до 100,85 см/с. В задней мозговой артерии TAMAX справа была 41,81 см/с, а слева 40,35 см/с с колебаниями от 20,39 до 63,79 см/с.

Для определения цереброваскулярной реактивности были использованы гиперкапническая и гипокапническая (гипероксия) пробы. При гиперкапнической пробе TAMAX в средней мозговой артерии справа в среднем составила 84,54 см/с с диапазоном от 39,61 до 139,17 см/с. В левой средней мозговой артерии TAMAX была в среднем 87,07 см/с с диапазоном от 45,28 до 140 см/с. В задней мозговой артерии справа средняя скорость была 51,91 см/с и колебалась от 20,65 до 86,58 см/с, а слева она составила в среднем 50,54 см/с с диапазоном от 32,91 до 81,37 см/с.

В среднем по группе пациентов с БВК индекс реактивности на гиперкапническую пробу по средней мозговой артерии составил: справа — 1,30, а слева — 1,37. По задней мозговой артерии этот индекс был несколько меньше и составил справа 1,24, а слева — 1,25.

При гипокапнии в средней мозговой артерии в среднем TAMAX справа составила 41,61 см/с с колебанием от 27,08 до 51,93 см/с, а слева — 42,68 см/с (30,98 и 62,35 см/с). В правой задней мозговой артерии TAMAX в среднем по группе была 28,79 см/с с колебаниями от 15,51 до 49,15 см/с. В левой задней мозговой артерии TAMAX была 28,16 см/с с диапазоном от 12,16 до 46,14 см/с.

Индекс реактивности на гипокапническую пробу был несколько большим, чем на гиперкапническую, и составил по средней мозговой артерии справа 1,55, а слева — 1,48. По задней мозговой артерии он соответственно составил 1,45 и 1,43. Таким образом, в целом по группе пациентов с БВК отмечается положительная реакция как на гиперкапническую, так и на гипокапническую пробу.

Скорость пульсовой волны по брюшной аорте составила в среднем по группе 5,84 м/с с диапазоном от 4,56 до 8,4 м/с и находилась в пределах нормы (норма — до 7–8 м/с).

Исследование состояния интимамедиального комплекса показало, что у пациентов с БВК средний показатель толщины КИМ по группе в сонных артериях находился на верхней границе нормы и составил 800 мкм (норма — меньше 900 мкм). Наибольшая толщина КИМ была в пределах 1400 мкм, а наименьшая толщина составили 500 мкм. У 27 % пациентов с БВК толщина КИМ была выше нормы (рис. 1, 2).

Проведенное нами исследование функционального состояния сосудистого эндотелия в пробе потокзависимой вазодилатации у пациентов с БВК показало достоверное снижение у них вазоактивной функции эндотелия. Средний показатель расширения плечевой артерии по всей группе пациентов с БВК составил всего 8,15 % с диапазоном от полного отсутствия дилатации плечевой артерии после ее транзиторной окклюзии до увеличения диаметра сосуда на 15,15 % (норма увеличения диаметра сосуда после компрессии на — 10 % и более) (рис. 3, 4).

Несмотря на довольно молодой средний возраст наших больных (29,7 года), нормальная вазоактивная реакция была отмечена лишь у 30,0 % из них. В эту группу вошли больные в возрасте до 25 лет и больные с незначительным неврологическим дефицитом. Достоверной зависимости гемодинамических нарушений от формы заболевания не выявлено.

Обсуждение

Предикторами нарушения мозговой гемодинамики в настоящее время принято считать структурные изменения комплекса интима-медиа внутренней сонной артерии и функциональные нарушения сосудистого эндотелия [4, 18, 28].

Как показали результаты многих исследований, толщина комплекса интима-медиа сонных артерий является весьма эффективным предиктором ранних неврологических нарушений сосудистого генеза. Толщина КИМ может быть обусловлена уровнем артериального давления, состоянием липидного обмена, полом, возрастом. Состояние этого комплекса также зависит от аутоиммунных, воспалительных и различных других обменных процессов. Согласно данным Роттердамского исследования, даже незначительное диффузное утолщение КИМ сонных артерий в пределах нормальных значений (меньше 900 мкм) существенно увеличивает риск развития цереброваскулярных нарушений [3, 10, 22].

Несмотря на то, что средний возраст наших больных по группе составил всего 29,7 года, толщина интимамедиального комплекса в сонных артериях в среднем по группе находилась на верхней границе нормы, более того, у 28 % больных толщина комплекса была выше нормы. Длительность заболевания этих больных составила более 5 лет.

Следовательно, у пациентов с БВК уже в молодом возрасте имеются структурные изменения сосудов головного мозга, которые могут способствовать развитию церебральных гемодинамических нарушений.

О мозговой гемодинамической недостаточности у пациентов с БВК говорят и средние показатели TAMAX как в средней мозговой артерии, так и в задней мозговой артерии. TAMAX в группе наших больных была ниже возрастной нормы и соответствовала возрасту 60 лет и старше [13].

С учетом молодого возраста пациентов с БВК и тенденции к низкому артериальному давлению возникает вопрос о нарушении у них более интимных механизмов регуляции церебральной гемодинамики и метаболизма, и в частности вопрос о наличии и выраженности эндотелиальной дисфункции.

Функциями эндотелия являются поддержание циркуляции и текучести крови, модуляция лейкоцитарной и тромбоцитарной адгезии и трансмиграции лейкоцитов, вазоконстрикция и вазодилатация. В физиологических условиях эндотелиальные клетки постоянно секретируют оксид азота (NО), который расслабляет гладкомышечные клетки и обеспечивает открытое состояние сосуда. Поврежденные или излишне активированные эндотелиальные клетки могут усиленно секретировать вазоконстрикторные агенты, наиболее известным из которых является эндотелин-1 [1, 27, 30, 32].

Эндотелиальный слой сосудов головного мозга играет особую роль в обеспечении нормального функционирования гематоэнцефалического барьера. Эндотелиоциты в качестве компонентов этого барьера принимают участие в обеспечении гомеостатического контроля внутримозговых жидкостей (кровь, ликвор, межклеточная жидкость). Отличительно-специфические особенности мозговых капилляров обусловлены строением эндотелиальных клеток. Этих клеток больше, они более мелкие и имеют более плотные межклеточные контакты. Такой «сосудистый фильтр» обеспечивает выборочный и разнонаправленный обмен, и он свойственен лишь мозговым структурам. Поэтому эндотелиальная дисфункция способствует развитию гемодинамических нарушений в головном мозге [2, 4, 14, 15, 19, 26].

В связи с этим о снижении адаптивной возможности нормальной гемодинамики головного мозга при БВК говорит и наличие у больных эндотелиальной дисфункции. Ведь даже усредненный показатель эндотелийзависимой вазодилатации у наших больных был достоверно ниже контроля. Нормальная же реакция была отмечена лишь у 30 % больных, у которых период заболевания был не более 2–3 лет, а возраст не старше 20 лет.

Выводы

Комплексное исследование различных параметров и факторов, влияющих на состояние мозгового кровообращения, показало, что у пациентов с БВК имеются как структурные, так и функциональные нарушения в системе обеспечения церебральной гемодинамики.

О важности сосудисто-гемодинамического звена в развитии и течении такого наследственного нейродегенеративного заболевания, как болезнь Вильсона — Коновалова, говорят и такие факты, как неуклонное прогрессирование заболевания, умеренные изменения со стороны печени при выраженной неврологической картине заболевания, неуклонное нарастание неврологического дефицита при медикаментозной хелатной нормализации церулоплазмина в сыворотке крови и экскреции меди с мочой.

Клинико-инструментальные данные о нарушении церебральной гемодинамики у пациентов с БВК подтверждаются и патоморфологическими исследованиями, в которых показана важная роль ангиотоксического компонента поражения головного мозга. Особенно страдают мелкие сосуды и капилляры в зонах серого вещества головного мозга с хорошо развитой сосудистой системой.

Полученные данные о роли гемодинамического фактора в возникновении и течении БВК могут быть критерием прогноза течения заболевания и планирования патогенетического лечения, так как только стабилизация медьдепонирующего баланса не во всех случаях может решить проблему лечения и реабилитации пациентов с БВК.