Международный эндокринологический журнал 6(12) 2007

Введение

Благодаря исследованиям, проведенным на рубеже ХХ и XXI веков, уже получено достаточно доказательств о ведущей роли метаболических нарушений в патогенезе «болезней цивилизации»: гипертонической болезни и атеросклероза, сахарного диабета 2-го типа, нарушений репродуктивной системы организма. Обращает на себя внимание тот факт, что избыточный вес или ожирение различной степени тяжести являются неизменным компонентом в симптомокомплексе вышеупомянутых болезней. В клинике патологии подросткового возраста ожирение — один из ведущих симптомов при развитии первичной артериальной гипертензии, гипоталамического синдрома пубертатного периода, нарушений темпов полового созревания [1].

Анализ публикаций по проблеме ожирения у детей и подростков свидетельствует о том, что в ее изучении преобладают эпидемиологический и диетологический аспекты [2]. Однако, с нашей точки зрения, остается еще много дискутабельных вопросов относительно роли различных звеньев эндокринной системы в формировании избыточной массы тела у подростков.

Многолетний клинический опыт детских эндокринологов, сотрудников Института охраны здоровья детей и подростков АМН Украины (ИОЗДП) свидетельствует о том, что залогом сохранения нормального состояния здоровья при реализации генетической программы физического и полового развития индивидуума является баланс всех звеньев эндокринной системы. Поддержание гормонального баланса в растущем организме связано с координацией двух динамических составляющих метаболизма, а именно с обеспечением перманентного соматического роста на фоне нормальных циркадных ритмов деятельности отдельных звеньев эндокринной системы. Однако вопрос о том, баланс каких гормональных систем является ключевым в механизмах регуляции метаболизма в растущем организме, до сих пор остается открытым.

Целью настоящего исследования было проведение системного анализа для изучения механизмов обеспечения гормонального баланса в регуляции метаболических процессов у мальчиков-подростков с нормальной и избыточной массой тела.

Материалы и методы исследования

Обследованы 162 мальчика в возрасте от 9 до 17 лет, находившихся на лечении в клинике ИОЗДП. Клиническое обследование включало: оценку физического и полового развития пациентов с использованием перцентильных диаграмм, измерение росто-весовых показателей и расчет индекса массы тела (ИМТ), измерение окружности талии и бедер и расчет индекса «окружность талии / окружность бедер» (ОТ/ОБ), измерение температуры тела как показателя уровня базального метаболизма, мониторинг артериального давления (АД), оценку размеров щитовидной железы, состояния кожных покровов. Изучали базальный уровень трийодтиронина (Т₃), тироксина (Т₄), тиреотропного гормона (ТТГ), тестостерона (Т), эстрадиола (Е₂), адреналина и кортизола. Концентрация ТТГ, общего Т₄ и общего Т₃ в сыворотке крови определялась иммуноферментным методом с помощью стандартных коммерческих наборов фирмы «Human» (Германия) на анализаторе «Humareader» (Германия). Концентрация Т, Е₂, кортизола определялась в сыворотке крови радиоиммунологическим методом с использованием стандартных наборов. Подсчет радиоактивности проводили на счетчике гамма-800 «Наркотест». Содержание адреналина в суточной моче определяли методом Е.Ш. Матлиной и соавт. [3].

Статистический и математический анализ, включая построение факторной модели и моделей множественной регрессии, проводился с помощью пакета программ StatGraphics Plus for Windows v3 («Manugistic Inc.», USA).

Обоснование методических подходов

В настоящее время ИМТ считается интегральным показателем, который в диапазоне определенных значений ассоциирован или с нормальным состоянием здоровья, или с риском развития заболеваний, обусловленных нарушением метаболизма. Для детей и подростков были разработаны перцентильные таблицы зависимости индекса массы тела от возраста и пола ребенка (BMI-for-age) [4]. Используя эти таблицы, нами был определен интервал значений ИМТ, соответствующий возрастным нормам. В дополнение к этим таблицам были использованы результаты исследований, опубликованные Freedman et al. [5], в которых авторы методом лучевой денситометрии измеряли массу подкожной жировой клетчатки и других тканей у детей и подростков обоих полов различных возрастных и этнических групп. В работе доказано, что масса тела у мальчиков при BMI-for-age < 85-го перцентиля (P) увеличивается за счет пропорционального роста всех тканей организма. Вклад жировой ткани в увеличение массы тела наблюдается при BMI-for-age ≥ 85-й P. Эти данные мы использовали для обоснования принципа разделения мальчиков на группы.

В первую группу вошли мальчики всех возрастов с ИМТ в интервале: 85-й P > BMI-for-age ≥ 25-й P. Можно с уверенностью считать, что у лиц с таким ИМТ независимо от их биологического возраста соблюдается динамическое равновесие процессов метаболизма.

Во вторую группу были включены мальчики всех возрастов с BMI-for-age ≥ 85-й P. В этой группе ИМТ указывает на возможные имеющиеся нарушения метаболизма, обусловленные гормональным дисбалансом.

Результаты исследований и их обсуждение

Полученные результаты изложены в двух частях. В первой части анализируются результаты исследований, проведенных в группе мальчиков, имеющих росто-весовые показатели, соответствующие возрастной норме. Во второй части приведены результаты обследования мальчиков-подростков, имеющих избыточную массу тела и ожирение различной степени тяжести.

Часть 1. Механизмы обеспечения гормонального баланса в регуляции метаболических процессов

Теоретической предпосылкой предпринятого нами исследования явилась гипотеза о том, что ИМТ как интегральный показатель адекватности метаболических процессов может быть ассоциирован с базальным уровнем гормонов, осуществляющих регуляцию метаболизма. Для наиболее точного математического описания такой ассоциации необходимо оперировать наиболее полным набором гормонов, осуществляющих регуляцию метаболических процессов.

Для построения математической модели был выбран множественный регрессионный анализ как наиболее адекватный метод описания ассоциации одного физиологического параметра с несколькими показателями, играющими роль его предикторов. Общий вид уравнения множественной регрессии представлен ниже:

Y_i = b₁X_1i + b₂X_2i + …..+ b_nX_ni,

где Y_i — величина ИМТ i-го пациента;

b_n — коэффициент регрессии, соответствующий n-му гормону-предиктору;

X_ni — величина базального уровня n-го гормона-предиктора, принадлежащего i-му пациенту.

В качестве потенциальных гормонов-предикторов были взяты Т₃, Т₄, Т, Е₂ как анаболические гормоны, а также кортизол и адреналин — как катаболические гормоны. В нашем исследовании мы не включили в анализ значения таких важных анаболических гормонов, как соматотропный гормон (СТГ), инсулин, лептин.

Результаты множественного регрессионного анализа приведены в табл. 1.

Как свидетельствуют данные табл. 1, в этой группе Т₄, кортизол, Т и Т₃ являются теми гормонами, которые обеспечивают нормальное поддержание массы тела у подростков. Гормоны перечислены в соответствии с их относительным вкладом в величину ИМТ и с величиной стандартизованных коэффициентов регрессии b_n. После проведенных расчетов Е₂ и адреналин были исключены из модели, так как их вклад не достиг необходимого уровня статистической значимости (P < 0,05). Следует отметить, что указанные в табл. 1 гормоны-предикторы демонстрируют очень высокую степень ассоциации с ИМТ: коэффициент детерминации (R²) составил 93,6 %.

На следующем этапе исследования был проведен математический анализ характера возможных взаимодействий вышеупомянутых гормонов — потенциальных предикторов ИМТ. Была построена факторная модель, которая описывает механизм обеспечения гормонального баланса у мальчиков первой группы.

Структура факторной модели представлена в табл. 2. Модель I состоит из трех главных факторов, описывающих 70,6 % вариабельности исходных данных.

Первый фактор, описывающий 32,7 % дисперсии исходных данных, отражает прямое влияние Т на возрастную динамику ИМТ у мальчиков в процессе их физического и полового созревания. Уровень Т с факторной нагрузкой 0,91 определяет динамику изменений величины ИМТ.

Второй фактор, описывающий 20,6 % дисперсии, указывает на самостоятельную роль тиреоидных гормонов в регуляции метаболических процессов. То, что Е2 также входит в этот фактор с нагрузкой 0,61, может свидетельствовать о том, что в ассоциации с тиреоидными гормонами он реализует определенный аспект метаболизма. На наш взгляд, именно этот фактор может отражать важную роль как гормонов щитовидной железы, так и Е2 в процессах, связанных с интенсивным ростом и оссификацией костной ткани. Безусловно, мы не можем исключать и ведущую физиологическую роль СТГ в процессах нормального роста и развития ребенка. В данной работе мы не изучали влияние СТГ на процессы регуляции массы тела в связи с большим количеством исследований по данному вопросу.

Третий фактор, описывающий 17,3 % дисперсии исходных данных, отражает ключевую роль кортизола в обеспечении катаболического аспекта метаболизма. Базальный уровень кортизола в процессе возрастного развития динамично увеличивается, однако вне непосредственной связи с интенсивностью полового созревания или преимущественного роста какого-либо вида тканей. Об этом свидетельствуют данные корреляционного анализа собственных значений трех главных факторов. Выявлена положительная корреляционная связь только первого и второго факторов (r = 0,40). График этой зависимости представлен на рис. 1.

Проведенный системный анализ позволяет сделать вывод, что ИМТ любого гармонично развивающегося мальчика в возрасте от 9 до 17 лет является функцией линейной суммы базального уровня Т, кортизола, Т₃ и Т₄.

Таким образом, на основании системного анализа, проведенного в этой части исследования, можно утверждать, что динамика ИМТ как интегрального показателя метаболизма при гармоничном физическом и половом развитии определяется уровнем содержания в крови половых гормонов и соответствующим динамическим равновесием глюкокортикоидов и тиреоидных гормонов как регуляторов интенсивности катаболического и анаболического аспектов метаболизма.

Часть 2. Анализ особенностей гормонального баланса у мальчиков с избыточной массой тела и ожирением различной степени тяжести

Во второй части исследования мы проанализировали механизм поддержания гормонального баланса у мальчиков, имеющих отклонения росто-весовых показателей от возрастной нормы. В частности, нас интересовал характер ассоциации ИМТ с вышеупомянутыми гормонами у мальчиков из второй группы в целом, а также в подгруппах, сформированных по принципу степени избыточности массы тела и/или ожирения.

Результаты регрессионного анализа, проведенного по всей выборке мальчиков второй группы, представлены в табл. 3.

Как свидетельствуют данные табл. 3, у мальчиков второй группы статистически значимый вклад в формирование избыточной массы тела вносят Т₄, кортизол, Е₂ и Т. Гормоны перечислены в последовательности, соответствующей их относительному влиянию на ИМТ, и согласно вычисленным для каждого из них стандартизованным коэффициентам регрессии.

Следует отметить, что также как и для модели I, перечисленные параметры определяют высокую степень детерминации ИМТ (R² = 91,62 %).

Несмотря на то что ассоциация ИМТ с метаболическими гормонами имеет линейный характер на всем интервале его повышенных значений, значимость каждого из гормонов как предиктора ИМТ может меняться в соответствии с его ролью в патогенезе клинических проявлений эндокринопатий, характерных для лиц с избыточной массой тела. Поэтому, с нашей точки зрения, целесообразно исследовать характер ассоциации ИМТ с гормонами в более однородных подгруппах, выделенных из второй группы мальчиков. Иными словами, была сделана попытка найти такие значения ИМТ (критические значения), при которых может нарушаться линейный характер ассоциации, полученной в модели I. Такой дополнительный анализ представлен в табл. 4.

Если сравнить вышеприведенные модели, то можно проследить последовательность, с которой нарушается соотношение гормонов-предикторов, определяющих динамику изменения ИМТ, их перегруппирование и нарастающий дисбаланс.

Так, при ИМТ > 26 Т прекращает быть регулятором ИМТ. По степени влияния на ИМТ в этой подгруппе гормоны распределяются в следующей последовательности: Т₄, Е₂, кортизол.

При ИМТ > 31 первое место занимает Т₄, второе — Е₂, а кортизол перестает существенно влиять на массу тела, т.е. показатели ИМТ не коррелируют с уровнем этого гормона в крови. При ИМТ > 35 линейно с ИМТ продолжает расти только Т₄. Все вышеперечисленные частные модели демонстрируют статистическую значимость и высокую степень детерминации (R² > 90 %, P = 0,000).

Приведенные во второй части работы регрессионные модели позволяют утверждать, что единственным устойчивым, статистически значимым регулятором высоких значений ИМТ является Т₄. Значения остальных гормонов перестают увеличиваться пропорционально росту ИМТ.

С целью уточнения физиологического смысла обнаруженных нами перестроек ассоциации ИМТ с гормонами-предикторами был проведен системный анализ. О характере взаимодействия между метаболическими гормонами у мальчиков второй группы судили на основании факторной модели, структура которой представлена в табл. 5.

Модель IV состоит из трех главных факторов, описывающих 58,06 % вариабельности набора исходных данных: ИМТ, Т₃, Т₄, ТТГ, Т, Е₂, кортизола и конкретизирует смысл гормональных перестроек, которые лежат в основе перераспределения соотношения тканей в пользу жировой ткани при соматическом росте организма у мальчиков с избыточной массой тела.

Первый фактор, описывающий 23,9 % дисперсии исходных данных, косвенно отражает различные пути биосинтеза стероидных гормонов и их преимущественный вклад в нарастание массы жира в мужском организме. Конечным продуктом одного из этих путей являются глюкокортикоиды, и кортизол в частности. Гиперпродукция кортизола является причиной увеличения ИМТ у мальчиков с положительными собственными значениями фактора 1. Проведенный анализ позволяет предположить, что кортизол, в свою очередь, стимулирует гипоталамо-гипофизарное звено тиреоидной системы, о чем свидетельствует повышенный уровень ТТГ, факторная нагрузка которого составляет 0,71.

Вторым метаболическим путем, преимущественная активация которого приводит к гиперпродукции жира в мужском организме, является усиленная эстеризация тестостерона. Доказательством этого является тот факт, что эстрадиол делает вклад в фактор 1 наряду с тестостероном. У мальчиков с отрицательными собственными значениями фактора 1 преобладает именно этот путь синтеза стероидных гормонов. Вхождение в фактор 1 первой группы переменных (кортизола и ТТГ) с положительным знаком, а второй группы — переменных (эстрадиола и тестостерона) с отрицательным знаком может свидетельствовать о конкуренции этих двух путей и/или об их независимом сосуществовании в организме. На этот вопрос дал ответ анализ собственных значений фактора 1. Мальчики с ИМТ в интервале 85–95-й возрастной перцентили имели преимущественно отрицательные собственные значения фактора 1. То есть просто избыточная масса тела может являться результатом повышенной эстеризации тестостерона в адипоцитах. Этот сценарий метаболических нарушений наиболее вероятен у мальчиков, имеющих избыточный вес с раннего детства. К моменту начала полового созревания у них уровень эстрогенов выше, чем у сверстников.

У мальчиков с ожирением различной степени тяжести (ИМТ > 30) собственные значения фактора 1 находились преимущественно в области положительных значений и увеличивались пропорционально к ИМТ (r = 0,72). То есть гиперпродукция кортизола может быть причиной серьезных расстройств метаболизма, сопровождающихся ожирением высокой степени тяжести.

Второй фактор, описывающий 19,16 % дисперсии исходных данных, отражает роль тиреоидных гормонов в механизмах поддержания динамического равновесия анаболических и катаболических аспектов метаболизма. Этот фактор согласуется с результатами регрессионного анализа (модель II) в том, что с ростом ИМТ роль Т₄ в качестве его предиктора растет, а Т₃ — снижается. Это может свидетельствовать о том, что у лиц с повышенным ИМТ активация синтеза Т₄ не сопровождается активацией процессов дейодирования и не приводит к росту уровня Т3.

При проведении дополнительного анализа причин вариабельности соотношения Т₃/Т₄ было установлено, что только у мальчиков с избыточной массой тела (95-й P ≥ BMI-for-age ≥ 85-й P) уровень кортизола статистически значимо (Р = 0,02) сдерживает рост индекса Т₃/Т₄ начиная с его значений 0,0136. Коэффициент корреляции этой реципрокной по X зависимости: r = 0,51 (Р = 0,02). Вышеуказанная зависимость отражает способность кортизола регулировать многие метаболические процессы в организме через его влияние на активность специфических ферментов.

Третий фактор, описывающий 15 % дисперсии исходных данных, отражает анаболическую активность тестостерона и его вклад в регуляцию роста мышечной массы и, как следствие, ИМТ. Значение факторной нагрузки, с которой тестростерон входит в этот фактор, свидетельствует об ослаблении его влияния на ИМТ у мальчиков с избыточной массой тела.

Корреляционный анализ трех главных факторов выявил существование слабой отрицательной корреляции между фактором 2 и фактором 3 (r = –0,2 ), а также фактором 1 и фактором 3 (r = –0,31).

Учитывая, что смысл перестроек в системе взаимоотношения метаболических гормонов у мальчиков с повышенным ИМТ становится понятен только при сопоставлении аналогичных процессов в здоровом организме, мы считаем целесообразным объединить обсуждение результатов, полученных в первой и второй частях нашего исследования.

Обсуждение результатов

Проведенный системный анализ гормональной регуляции метаболизма у мальчиков в возрасте от 9 до 17 лет показал высокую эффективность выбранных нами математических методов, а также методических подходов в решении изучаемой проблемы. Построенные регрессионные модели (модель I и модель II) с высокой статистической значимостью описывают соотношение изучаемых гормонов в процессе динамического роста ИМТ. Залогом высокой информационной эффективности этих моделей был тщательный подход к граничным критериям ИМТ, что обеспечило упрощенное математическое описание выявленных биологических закономерностей и облегчило в дальнейшем интерпретацию полученных моделей.

Сравнительный анализ модели I с моделью II показал, что гормоны щитовидной железы являются первыми по значимости предикторами ИМТ. Следует отметить, что стабильный линейный рост уровня Т₄, совпадающий с ростом ИМТ, предопределен высокой интенсивностью обменных процессов: усиленным синтезом белка и затрат энергии в растущем организме. Согласно современным данным, помимо участия в регуляции обмена веществ и энергии, а также процессов митохондриального окисления, тиреоидные гормоны, наряду с СТГ и инсулином, регулируют дифференциацию и рост специфических тканей организма: соединительной, мышечной, жировой [6].

Данные корреляционного анализа главных факторов (модель III) дают основание сделать вывод, что у мальчиков с ИМТ, соответствующим возрастной норме, базальный уровень тиреоидных гормонов увеличивается пропорционально к росту половых стероидов и ИМТ (рис. 1). Это свидетельствует о том, что основной прирост содержания в крови тиреоидных гормонов расходуется на поддержку анаболических процессов: роста мышечной и костной тканей.

У мальчиков с избыточной массой тела, несмотря на повышенный уровень тиреоидных гормонов, реальная потребность остается выше возможностей организма. Об этом свидетельствует характерный гормональный паттерн, имеющий место у 87 % мальчиков второй группы: повышенный уровень ТТГ при повышенном уровне Т₄ и Т₃ [7]. Такой устойчивый дисбаланс объясняется двумя причинами. С одной стороны, повышенный уровень кортизола может стимулировать гипоталамо-гипофизарное звено тиреоидной системы, что подтверждается высоким значением фактора 1 модели IV, а с другой стороны, кортизол ограничивает рост физиологически активной фракции (Т₃) через торможение процессов дейодирования. О том, что вышеописанная дисфункция тиреоидной системы характерна для лиц с избыточной массой тела и число таких пациентов в популяции непрерывно растет, свидетельствует дискуссия, развернутая в специализированном журнале [8].

Вторым по значению предиктором роста ИМТ является кортизол. Как гормон, управляющий катаболическими процессами, он отвечает за адекватное энергетическое обеспечение процессов жизнедеятельности. Через активацию процессов липолиза и протеолиза кортизол способствует постоянному поддержанию источника энергии в виде глюкозы. В этом состоит его ключевая роль как гормонального звена стресс-реализующей системы [9]. Однако очень часто кортизол из фактора адаптации превращается в фактор патогенеза.

Как показали наши исследования, в возрастном периоде развития базальный уровень кортизола растет в ассоциации с ростом ИМТ. Будучи вовлеченным в механизмы срочной и долговременной адаптации, уровень кортизола варьировал в широких пределах [10]. Сравнительный анализ факторных моделей (модель III и модели IV) показал, что у мальчиков первой группы (с нормальной массой тела) кортизол входит в фактор 3, имеющий наименьшую дисперсию, тогда как во второй группе обследованных (пациенты с избыточной массой тела и ожирением) уровень кортизола как одного из составляющих фактора 1 имеет наибольшую дисперсию.

Многочисленные исследования, проведенные ведущими эндокринологами, свидетельствуют о том, что причины вариабельности уровня кортизола могут быть как экзогенной, так и эндогенной природы [11]. Состояние здоровья зависит от того, в какой мере нарушен циркадный ритм кортизола. Кратковременное, даже значительное повышение уровня кортизола, характерное для срочной адаптации, может вызвать кратковременное нарушение баланса метаболических путей и, как правило, сопровождается снижением массы тела. Перманентное повышение уровня кортизола в течение суток является причиной гиперкатаболических состояний и сопровождается такими клиническими признаками, как отложение жира в верхней части тела и в области талии, появление кожных стрий, повышение уровня глюкозы в крови натощак, эмоциональная нестабильность, снижение концентрации внимания и трудности в запоминании информации. Вышеперечисленные симптомы имели место у большинства мальчиков второй группы.

Третьим по значению предиктором ИМТ в первой группе мальчиков с нормальной массой тела является тестостерон. Как гормон, стимулирующий анаболические процессы в растущем организме, тестостерон предопределяет динамику роста ИМТ. В свою очередь, вариации ИМТ в пределах возрастной нормы не повлияют на физиологически детерминированные темпы полового созревания и сохранение репродуктивного здоровья в период наступления половой зрелости. Как показали наши предыдущие исследования, ускоренное половое созревание мальчиков нередко сопровождается избыточной массой тела и является плохим прогностическим признаком для последующей стабилизации метаболических дисфункций [12, 13]. Эти данные согласуются с выводами других авторов о том, что избыток массы тела и ускоренное половое созревание являются дополнительными факторами риска в развитии резистентности к инсулину уже в пубертатном возрасте [14].

Выводы

1. У мальчиков-подростков, имеющих гармоничное физическое и половое развитие, динамика увеличения индекса массы тела определяется уровнем половых гормонов в крови и соответствующим динамическим равновесием между содержанием в крови кортизола и тиреоидных гормонов, которые, наряду с другими гормонами, могут быть регуляторами интенсивности катаболического и анаболического аспектов нормального метаболизма.

2. У мальчиков с избыточной массой тела и/или ожирением отмечается повышение секреции ТТГ и тиреоидных гормонов. Причиной этого дисбаланса может быть влияние высокого уровня кортизола, который стимулирует секрецию ТТГ и параллельно угнетает процессы дейодирования тироксина. Такой дисбаланс является негативным фактором, способствующим формированию ожирения у мальчиков-подростков.

3. Нарушение темпов полового созревания и, как следствие, пониженное или повышенное относительно возрастных норм содержание тестостерона в крови являются плохим прогностическим признаком в отношении стабилизации метаболических дисфункций в старшем возрасте.

Сделанные обобщения о путях поддержания метаболического равновесия являются фундаментом для дальнейшего углубленного рассмотрения роли метаболических нарушений в структуре наиболее распространенных эндокринопатий в подростковом возрасте и для разработки методов их немедикаментозной коррекции.