Международный неврологический журнал 7 (61) 2013

Мозговые инсульты (МИ) в настоящее время являются одной из основных причин смертности и инвалидизации населения планеты. Ежегодно в мире около 16 млн больных впервые заболевают МИ, а около 7 млн человек умирают в результате него. Инсульт является второй, а в некоторых странах — третьей по частоте причиной смертности населения и одной из основных причин инвалидизации взрослого населения [1–3].

В Украине проблема МИ также актуальна. Ежегодно от 100 до 120 тыс. жителей страны заболевают МИ. В 2012 году МИ поразил 111 615 жителей Украины, что составляет 297,8 случая на 100 тыс. населения (в среднем показатель заболеваемости в странах Европы — 200 случаев на 100 тыс. населения). 35,5 % всех МИ в Украине произошли у людей трудоспособного возраста [4].

МИ — это и одна из главных причин инвалидизации взрослого населения. Восстановление прежней работоспособности после МИ у большинства людей проблематично. Только 10–20 % возвращаются к труду, из них около 8 % сохраняют свою профессиональную пригодность после инсульта. От 20 до 43 % нуждаются в постороннем уходе, в 33–48 % случаев наблюдаются явления гемипареза, 18–27 % имеют речевые нарушения, а у 25 % к концу первого года развивается деменция [1, 3].

Таким образом, инсульт является огромным бременем для системы здравоохранения в глобальном масштабе из–за своего разрушительного инвалидизирующего потенциала. В структуре МИ ишемические нарушения мозгового кровообращения занимают лидирующее положение, так как встречаются значительно чаще, чем геморрагические. При этом, несмотря на многочисленные исследования, проводимые в течение десятилетий, успехи, достигнутые в лечении ишемического инсульта, весьма незначительны. На сегодня доказано 4 эффективных лечебных вмешательства в остром периоде ишемического инсульта: внутривенный тромболизис, пероральный прием ацетилсалициловой кислоты, оказание пациентам комплексной помощи в специализированных инсультных отделениях, декомпрессионная гемикраниэктомия у больных с синдромом злокачественного инсульта в бассейне средней мозговой артерии [5–7]. К сожалению, наиболее эффективные методы лечения (тромболизис, гемикраниэктомия) применимы лишь у небольшой части пациентов. Большая потребность в методах лечения острого ишемического инсульта остается неудовлетворенной. За последние несколько десятилетий было проведено большое количество экспериментальных исследований по эффективности нейропротекторов в лечении острой церебральной ишемии. Однако ни один из потенциально возможных нейропротекторов не показал ожидаемых результатов в клинической практике. Объяснениями этих дорого стоивших неудач являются отсроченное начало лечения, недостаточные дозировки при монотерапии у людей, неудачный выбор мер исхода в экспериментальных исследованиях на животных [8].

Поэтому в рекомендациях по ведению больных с острым ишемическим инсультом, принятых как в странах Европы, так и в Америке, да и в Украине, терапия нейропротекторами как обязательная составляющая интенсивной терапии инсульта отсутствует.

«Нейропротекция» — понятие собирательное. Нейропротекторов как фармакологической группы с единым механизмом действия (как это принято обозначать в классической фармакологии) не существует. Однако это название прочно вошло в практику клиницистов [9].

Вместе с тем выделено 2 нейропротектора с мультимодальным действием (церебролизин, цитиколин), которые оказывают положительное воздействие на восстановление некоторых нарушенных неврологических функций [9, 10].

Механизм действия цитиколина заключается в стимуляции биосинтеза структурных фосфолипидов в мембране нейронов, что способствует улучшению функций мембран, в том числе функционированию ионообменных насосов и нейрорецепторов. Благодаря стабилизирующему действию на мембрану цитиколин обладает противоотечными свойствами и поэтому уменьшает отек мозга. Результаты исследований показали, что цитиколин ингибирует действие некоторых фосфолипаз, препятствует избыточному образованию свободных радикалов, предотвращает повреждение мембранных систем и обеспечивает сохранение защитной антиоксидантной системы. Цитиколин уменьшает объем поврежденной ткани, предотвращая гибель клеток, воздействуя на механизмы апоптоза, и улучшает холинергическую передачу [11].

С 1980 по 2001 год проведено 12 крупных клинических исследований препарата при ишемическом инсульте, из них 9 — в Европе и Японии и 3 — в США. Следует отметить, что в США и Японии использовался внутривенный путь введения, тогда как в Европе — прием per os, что могло вызвать различия в скорости поступления препарата в нервную систему [12–21].

С 1982 по 1985 г. в Японии проведено многоцентровое двойное слепое исследование с назначением цитиколина в первые 14 дней после ОНМК, включившее 272 пациента с легкими и умеренными нарушениями сознания. Препарат назначался внутривенно капельно на физиологическом растворе или 5% глюкозе по 1000 мг/день на протяжении 14 дней. Состояние сознания больных опытной группы, оцененное по японской шкале ком, на 7–й и 14–й день лечения было существенно лучшим, чем в группе плацебо. Общее улучшение состояния в группе цитиколина на 7–й и 14–й день, а также число выживших через 18 месяцев также было бóльшим. Так, на 14–й день общее улучшение отмечено у 54 % пациентов в группе цитиколина и 29 % в группе плацебо.

Целью проведенного в Корее исследования на пациентах с острым ишемическим инсультом (4191) была оценка эффективности и безопасности перорального назначения цитиколина. Цитиколин назначали перорально (500–4000 мг/сут) в течение первых 24 часов от момента появления симптомов инсульта 3736 пациентам (группа раннего лечения) и спустя 24 часа от начала инсульта 455 пациентам (группа отсроченного лечения) курсом не менее 6 недель. Через 6 недель лечения произошло улучшение по всем показателям, таким как оценка по сокращенному варианту шкалы NIH, индекс Бартель и оценка по модифицированной шкале Рэнкина. Безопасность цитиколина была отличной.

J.L. Saver опубликовал метаанализ исследований, включающих результаты 10 испытаний цитиколина при лечении ишемического и геморрагического инсультов. Цель этого метаанализа заключалась в оценке положительного терапевтического влияния цитиколина. У 2279 пациентов, включенных в исследования, назначение цитиколина по сравнению с плацебо было ассоциировано с существенным снижением частоты развития летального исхода или потери трудоспособности в течение длительного периода последующих наблюдений. Анализ безопасности во всех испытаниях, содержащих данные об уровне летальности по окончании периода наблюдений, продемонстрировал отсутствие побочных эффектов цитиколина [22].

Многоцентровое рандомизированное исследование ICTUS, проведенное в 50 центрах Испании, Португалии и Германии, продемонстрировало незначительную эффективность цитиколина у определенной группы больных с ишемическим инсультом.

Представляет интерес влияние цитиколина на когнитивные функции у инсультных больных. Сосредоточив внимание на репаративных эффектах цитиколина, B. Ovbiagele и соавт. представили результаты клинического исследования по оценке безопасности и эффективности цитиколина в отношении сохранения когнитивных функций после инсульта [23]. Авторы включили в исследование 347 пациентов с впервые развившимся инсультом, у которых оценку когнитивных функций проводили с помощью полного набора нейропсихологических тестов через 6 недель (± 3 дня) и 6 месяцев (± 7 дней) после учетного события. Все пациенты получали цитиколин (2 г/сут) в течение 6 недель, а затем были рандомизированы в группы продолжения лечения цитиколином (1 г/сут) до 6 месяцев или прекращения лечения цитиколином. Снижение когнитивных способностей по каждому домену оценивали с использованием модели логистической регрессии. Через 6 месяцев у пациентов, не получавших цитиколин, зарегистрировали более значительные когнитивные нарушения в сфере внимания, исполнительных функций и ориентации во времени. Авторы пришли к выводу, что лечение цитиколином в течение 6 месяцев после впервые развившегося ишемического инсульта является безопасным и эффективным в отношении улучшения когнитивных функций.

Таким образом, цитиколин способствует более быстрой функциональной реабилитации пациентов при острых нарушениях мозгового кровообращения, уменьшая ишемическое повреждение тканей мозга, что подтверждается и результатами рентгенологических исследований. Цитиколин способствует повышению уровня мозговой деятельности, снижает уровень амнезии, улучшает состояние при когнитивных, сенситивных и моторных расстройствах, которые наблюдаются при ишемии мозга.

Следует отметить, что эффекты цитиколина являются дозозависимыми. Так, при назначении цитиколина в более высоких дозах регистрировали больший прогресс неврологических симптомов к окончанию острого периода инсульта и достоверное улучшение функционального восстановления и навыков самообслуживания больных в отдаленный период инсульта.

Несмотря на проведенные немногочисленные исследования, которые продемонстрировали эффективность и безопасность препарата в остром периоде инсульта, требуется проведение испытаний, которые могли бы достоверно доказать эффективность цитиколина. Уже несколько лет в Украине используется оригинальный препарат цитиколина Цераксон. На фармацевтическом рынке Украины стали появляться генерические препараты цитиколина.

Представляло интерес изучение эффективности, безопасности и терапевтической эквивалентности препаратов Нейроксон®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, производства ПАО «Киевмедпрепарат», Украина, и Цераксон, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, производства фирмы Ferrer Internacional, Испания, в лечении больных с острым ишемическим инсультом. Для этого было проведено открытое мультицентровое сравнительное рандомизированное параллельное исследование.

В исследовании участвовали 3 центра: ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии Национальной академии медицинских наук Украины», кафедра медицины неотложных состояний, медицины катастроф и военной медицины Харьковской медицинской академии последипломного образования, коммунальное медицинское учреждение «Клиническая Рудничная больница», отделение анестезиологии и интенсивной терапии (г. Макеевка).

Данное клиническое испытание было проведено в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации, ICH GCP и законами Украины. Настоящее исследование было начато после одобрения протокола клинического исследования локальными комиссиями по вопросам этики при каждом из мест проведения исследования [24–28]. Пациенты, являющиеся потенциальными участниками исследования, были проинформированы о характере клинического исследования, исследуемом препарате, а также о возможном риске и неудобствах, связанных с приемом лекарственного средства и процедурами исследования. Каждому пациенту была предоставлена письменная информация о проводимом исследовании, содержащаяся в «Информации для пациента (родственника пациента)». Все больные (уполномоченные законные представители), включаемые в исследование, дали письменное согласие на участие в испытании. Форма письменного согласия пациента (родственника пациента) прилагалась к утвержденному протоколу клинического исследования.

В случае невозможности получения информированного согласия от пациента вследствие тяжести его состояния письменная информация о проводимом исследовании, содержащаяся в «Информации для пациента (родственника пациента)», предоставлялась законному представителю, а в случае его отсутствия — дееспособному близкому родственнику пациента.

Задачи исследования:

— изучить эффективность препарата Нейроксон® в лечении больных с острым ишемическим инсультом;

— провести сравнительный анализ эффективности препаратов Нейроксон® и Цераксон у обследованных больных;

— выявить и проанализировать возможные побочные эффекты исследуемых препаратов.

Для достижения поставленной цели и решения задач исследования был обследован и пролечен 81 больной в остром периоде ишемического инсульта. Закончили исследование 80 пациентов. Все пациенты были разделены на 2 группы: основную и контрольную. Распределение больных по полу представлено в табл. 1.

Возраст включенных в исследование пациентов колебался от 42 до 70 лет. Средний возраст больных основной группы составил 60,23 года, контрольной группы — 59,55 года. Таким образом, больные основной и контрольной групп были сопоставимы по возрасту и полу.

Критериями включения в данное исследование были:

— мужчины и женщины в возрасте от 18 до 70 лет;

— диагноз — острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу (ишемический инсульт) в каротидном и/или вертебробазилярном бассейне;

— применение цитиколина любого производителя начиная с первых 36 часов и на протяжении последующих 4 суток со времени развития ишемического инсульта в дозе от 1000 до 2000 мг в сутки (в зависимости от тяжести состояния);

— оценка по шкале комы Глазго — от 8 до 15 баллов включительно;

— оценка по шкале NIHSS — от 3 до 12 баллов включительно;

— негативный тест на беременность у женщин с детородным потенциалом (не стерилизованных хирургически и не находящихся в постменопаузе более 2 лет);

— для женщин с детородным потенциалом — согласие использовать адекватные методы контрацепции (например, двойную барьерную контрацепцию, или внутриматочные устройства, или комбинированные оральные контрацептивы) на протяжении всего исследования;

— подписание больным и/или его законным представителем формы информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии невключения в данное исследование:

— большие размеры очага ишемического инсульта (смещение срединных структур головного мозга на 7 мм и более, размер очага некроза более 50 % от зоны васкуляризации передней, средней или задней мозговой артерии, компрессия ствола мозга);

— оценка по шкале комы Глазго — 7 и менее баллов;

— оценка по шкале NIHSS — 13 и более баллов;

— наличие результатов КТ или МРТ головного мозга, противоречащих основному клиническому диагнозу (наличие геморрагического очага, новообразований, травматических поражений);

— дисфагия или другое состояние, не позволяющее перорально самостоятельно принимать цитиколин в форме таблеток;

— наличие других факторов, обеспечивающих неблагоприятный прогноз заболевания в течение следующей недели;

— проведенная в течение последнего месяца или планируемая тромболитическая терапия;

— планируемое нейрохирургическое вмешательство;

— внутричерепное кровоизлияние;

— невозможность определения времени возникновения инсульта;

— повышение температуры тела выше 38 °С;

— стрессовое повышение уровня глюкозы крови более 15 ммоль/л;

— наличие декомпенсированных сопутствующих заболеваний или прием лекарств, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на ход и результаты исследования;

— лекарственная аллергия или непереносимость любого из компонентов вводимых препаратов;

— участие в другом клиническом исследовании за последние 6 месяцев;

— беременность, лактация.

Как было указано выше, все пациенты были разделены на 2 группы: основную и контрольную.

Пациентам основной группы был назначен исследуемый препарат Нейроксон®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 500 мг, производства ПАО «Киевмедпрепарат» (Украина). На протяжении 35 дней исследования препарат принимался перорально по 1 таблетке (500 мг цитиколина) 3 раза в день. Больной и его родственники или законные представители детально инструктировались лечащим врачом о способе приема препарата и принимаемых дозах.

Пациентам контрольной группы назначали референтный препарат Цераксон, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 500 мг, производства фирмы Ferrer Internacional (Испания) по аналогичной схеме.

Лечение всех включенных в исследование пациентов проводилось на фоне стандартной базисной терапии согласно Унифицированному клиническому протоколу оказания медицинской помощи больным с ишемическим инсультом, утвержденному Приказом МЗ Украины № 602 от 03.08.2012 г.

В работе были использованы следующие методы обследования:

1. Клинико–неврологическое обследование больных с использованием клинических шкал комы Глазго, Национального института здоровья США (NIHSS), Рэнкина.

2. Лабораторные исследования (развернутый общий анализ крови; общий анализ мочи; биохимический анализ крови).

3. Статистические методы исследования.

При оценке необходимого размера выборки было учтено, что данное исследование спланировано для доказательства эквивалентности двух препаратов, а заключение об эквивалентности препаратов, согласно требованиям регуляторных органов, базируется на подходе, основанном на доверительных интервалах. Суть этого подхода состоит в том, что оцениваются различия между долями положительных исходов в группах для каждой из главных переменных, в данном случае — между долями пациентов с позитивной динамикой (категория «терапия эффективна»).

Эффективность лечения оценивалась по следующим показателям:

— уменьшение выраженности неврологического дефицита на 1 балл и более по шкале NIHSS на 35–й день исследования по сравнению с 1–м днем;

— оценка состояния сознания по шкале комы Глазго и ее изменение;

— оценка степени инвалидизации по шкале Рэнкина и ее изменение;

— выраженность субъективных жалоб (головная боль, системное головокружение, несистемное головокружение, тошнота и/или рвота, несостоятельность движений, нарушение речи, шаткость при ходьбе, снижение памяти) и ее изменение. Выраженность указанных субъективных жалоб оценивалась при помощи визуальной аналоговой шкалы: 0 — жалоба отсутствует, 1 — слабо выражена, 2 — умеренно выражена, 3 — резко выражена.

Оценка безопасности проводилась на основании жалоб пациентов, данных измерений жизненно важных показателей, данных о побочных реакциях, данных лабораторных исследований крови и мочи.

Дизайн данного исследования предусматривал проведение 5 визитов — скринингового, на 1, 10 (± 3), 20 (± 3) и 35–й (± 3) дни исследования. Третий (10–й день) и четвертый (20–й день) визиты являлись вспомогательными и были необходимы для регистрации нежелательных явлений, контроля приема и выдачи исследуемого препарата. Пятый визит являлся заключительным. Общая продолжительность исследования для пациента составляла не более 35 ± 3 суток.

Результаты исследования

На этапе скрининга состояние пациентов оценивалось по шкале NIHSS, шкале инвалидизации Рэнкина и шкале комы Глазго. Результаты анализа пациентов по оценкам, полученным при помощи вышеуказанных шкал, на момент включения в исследование методами описательной статистики приведены в табл. 2.

Таким образом, можно сделать вывод, что на момент начала исследования пациенты как основной, так и контрольной группы по тяжести и степени функциональной независимости статистически значимо не различались.

Нами был проведен анализ жалоб больных. Ежедневно начиная с 1–го дня у пациентов оценивалась выраженность следующих субъективных жалоб: головная боль; головокружение системное; головокружение несистемное; тошнота, рвота; слабость и онемение в конечностях; несостоятельность движений; парез лицевой мускулатуры; нарушение речи; шаткость при ходьбе; снижение памяти; общая слабость.

Результаты анализа однородности групп по выраженности субъективных жалоб методами описательной статистики приведены в табл. 3.

Таким образом, по выраженности всех анализируемых жалоб в начале исследования группы статистически значимо не различались.

Для верификации диагноза на этапе скрининга проводилась компьютерная или магнито–резонансная томография головного мозга. У 31 (38,75 %) пациента обеих групп была выполнена компьютерная томография (КТ), а у 49 (61,25 %) — магнито–резонансная томография (МРТ) головного мозга. У всех больных, включенных в исследование, визуализировались очаги измененной плотности, свидетельствующие о наличии острой ишемии мозга.

Локализация ишемического инсульта в основной и контрольной группах представлена в табл. 4.

 В табл. 5 представлено распределение обследуемых нами пациентов в зависимости от механизма развития ишемического инсульта.

На основании данных табл. 4, 5 можно констатировать, что группы по локализации поражения и механизму развития ишемического инсульта были однородными.

Согласно результатам клинического обследования больных по шкале NIHSS, к концу лечения средний балл в основной и контрольной группах изменился в среднем на 2, причем эти изменения были статистически значимыми со второго визита.

На рис. 1 представлена динамика оценок по шкале NIHSS в основной и контрольной группах.

Анализ средних значений показателей по шкале комы Глазго представлен на рис. 2.

Нами был проведен анализ степени функциональной состоятельности по шкале инвалидизации Рэнкина в процессе лечения (рис. 3).

Таким образом, вышеприведенные статистические данные свидетельствуют об эффективности лечения в каждой из групп. Это говорит о терапевтической эквивалентности исследуемого препарата по сравнению с референтным.

В результате проведенного 35–дневного курса лечения наблюдалось уменьшение выраженности субъективных жалоб пациентов как в основной, так и в контрольной группе. Так, снижение степени выраженности головной боли, системного головокружения, шаткости при ходьбе, общей слабости наблюдалось уже с 3–го визита, а нарушения речи, слабости в конечностях — к 5–му визиту наблюдения.

Одной из задач исследования была оценка безопасности и переносимости препарата Нейроксон®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, производства ПАО «Киевмедпрепарат», Украина. Переносимость лекарственного средства оценивалась на основании жалоб пациента и объективных данных, полученных исследователем в процессе лечения. Учитывалась динамика лабораторных показателей, а также частота возникновения и характер побочных реакций. Наблюдение за пациентами показало хорошую переносимость данного лекарственного препарата.

Также не было выявлено отрицательного влияния применяемого лекарственного препарата в основной группе на показатели общего анализа крови, мочи, биохимические показатели крови, показатели гемодинамики, частоты дыхания и температуры тела. Это свидетельствует о безопасности таблетированной формы препарата Нейроксон®.

Выводы

1. В результате проведенного исследования была продемонстрирована эффективность цитиколина в лечении ишемического инсульта как в основной (терапия с использованием Нейроксона®), так и в контрольной (терапия с использованием Цераксона) группе.

2. Данное исследование показало терапевтическую эквивалентность в отношении эффективности и безопасности препарата Нейроксон®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, производства ПАО «Киевмедпрепарат», Украина, препарату Цераксон, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, производства фирмы Ferrer Internacional, Испания, при лечении ишемического инсульта.

3. Препарат Нейроксон®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, производства ПАО «Киевмедпрепарат», Украина, показал хорошую переносимость в лечении больных с ишемическим инсультом.