Международный эндокринологический журнал 6(12) 2007

Введение

По данным ВОЗ, в настоящее время во всех странах мира насчитывается более 246 млн больных сахарным диабетом (СД). Несмотря на применение новых технологий и лекарственных препаратов, увеличение распространенности и заболеваемости СД сопровождается высокой инвалидизацией и ранней летальностью вследствие сосудистых осложнений диабета.

Последние годы ознаменовались расшифровкой механизма патогенеза сосудистых осложнений диабета, в котором определенная роль отводится окислительному стрессу, гликированию белков, активизации полиолового пути обмена глюкозы, протеинкиназы С, дисфункции эпителия, нарушению липидного обмена, инсулиновой резистентности и др. Однако главным фактором патогенеза сосудистых осложнений и пусковым механизмом многих дополнительных механизмов развития сосудистых осложнений является хроническая гипергликемия. Значимость хронической гипергликемии в патогенезе сосудистых осложнений СД 1-го и 2-го типов подтверждена классическими исследованиями DCCT (1993) и UKPDS (1998). С учетом этого первостепенной задачей лечения СД 2-го типа является достижение компенсации, под которой подразумевается достижение целевых показателей состояния не только углеводного, но и липидного обмена, а также АД. Следует учесть, что первоочередной задачей лечения СД является достижение нормального показателя содержания HbA1c в крови. Вторым по значимости критерием компенсации углеводного обмена является уровень гликемии натощак и постпрандиальной гликемии (1–2 часа после приема пищи). Далее следуют показатели содержания триглицеридов, холестерина ЛПНП и ЛПВП, а также показатели АД.

Основными составляющими лечения СД 2-го типа являются диета, физическая активность, обучение больного, самоконтроль и контроль углеводного обмена, медикаментозная терапия пероральными сахароснижающими препаратами, которая представлена секретогенами (сульфонилмочевинные препараты и производные аминокислот), бигуанидами (метформин), ингибиторами α-глюкозидаз (акарбоза), глитазонами или тиазолидиндионами.

Препараты сульфонилмочевины (ПСМ), которые относятся к секретогенам инсулина, представляют основную группу применяемых для лечения СД 2-го типа лекарств, и основное их сахароснижающее действие связано со стимуляцией образования и высвобождения инсулина из β-клеток островков поджелудочной железы. Механизм инсулиностимулирующего действия ПСМ обусловлен цепью следующих друг за другом процессов, которые начинаются с их комплексирования с соответствующими рецепторами, локализованными на мембранах β-клеток, что сопровождается изменением активности К-АТФазы, закрытием калиевых каналов (К⁺-АТФ-зависимые каналы) и повышением отношения уровней АТФ/АДФ в цитоплазме, приводя к деполяризации мембраны. Это в свою очередь способствует открытию вольтажзависимых Са²⁺-каналов, повышению уровня цитозольного кальция и стимуляции Са²⁺-зависимого экзоцитоза секреторных гранул, в результате которого происходит высвобождение содержимого секреторной гранулы в межклеточную жидкость и кровь. Последний этап секреции инсулина находится под контролем кальций/кальмодулинзависимой протеинкиназы II. Мишенью действия ПСМ являются АТФ-чувствительные калиевые каналы, которые имеют рецепторы к сульфонилмочевине. У всех ПСМ есть определенные недостатки, которые не позволяют во всех случаях добиться стойкой компенсации диабета и нормализации показателей углеводного обмена как на протяжении длительного времени, так и на протяжении суток. Последнее связано с тем, что пик действия любого препарата сульфонилмочевины и повышение постабсорбционной гипергликемии не совпадают по времени. Это приводит, с одной стороны, к недостаточному снижению уровня глюкозы в крови в течение длительного времени, а с другой — к развитию гипогликемии различной степени выраженности в последующие после приема пищи часы (особенно в случае ее недостаточного количества или пропуска приема пищи). Кроме того, длительное применение ПСМ приводит к истощению функции β-клеток поджелудочной железы, что сопровождается ухудшением компенсации СД, значительной гипергликемией, которая, в свою очередь, усиливает имеющуюся при СД 2-го типа инсулинорезистентность (вторичная инсулинорезистентность), приводя к необходимости более раннего применения инсулинотерапии для компенсации СД.

Определенная неудовлетворенность врачей и больных при применении ПСМ стимулировала исследования для получения новых препаратов, в большей степени удовлетворяющих требованиям к лекарственным средствам для лечения СД 2-го типа. Результатом таких исследований явилась разработка новых препаратов короткого действия, максимум действия которых совпадает со временем развития постпрандиальной гипергликемии. Также получены лекарственные формы известных препаратов (гликлазида и глипизида), обладающие пролонгированным действием. Пролонгирование действия этих препаратов обусловлено использованием технологий, замедляющих скорость всасывания препарата из кишечника. Кроме того, для лечения СД 2-го типа был предложен глимепирид. Это препарат сульфонилмочевины, обладающий эссенциальным пролонгированным действием и требующий приема низкой терапевтической дозы по сравнению с другими ПСМ. Эти отличия позволили отнести глимепирид к третьему поколению препаратов сульфонилмочевины.

Целью настоящего исследования было изучение влияния глимепирида на показатели перекисного окисления липидов (ПОЛ) и состояние активности ферментов антиоксидантной защиты.

Материалы и методы

Обследовано 30 больных (7 мужчин и 23 женщины) в возрасте 39–67 лет (в среднем 55,53 ± 10,54 года), страдающих СД 2-го типа, с длительностью болезни от 2 мес. до 8 лет (у 2 больных — впервые выявленный СД, в среднем длительность СД составила 2,82 года); у всех больных имелась избыточная масса тела (88,23 ± 9,56 кг); ИМТ составлял 29,28 ± 2,74 кг/м². У 25 больных отмечено повышение АД — гипертензия 1–3-й ст.; у 16 больных — ИБС; у 10 больных — атеросклероз аорты, у 11 больных — атеросклероз сосудов головного мозга; у 9 больных — жировой гепатоз.

После обследования 16 больным была назначена терапия глимепиридом в суточной дозе 1 мг; 7 больным — в суточной дозе 2 мг и 6 больным — в суточной дозе 3 мг, 1 больному — в суточной дозе 0,5 мг. Указанную дозу препарата больные получали в один прием — утром, сразу перед завтраком.

Вторая группа обследованных (контрольная, или группа сравнения) была представлена 30 больными СД 2-го типа, находящимися в течение 3 месяцев на диетотерапии. Эффективность клинического применения препарата глимепирид оценивалась по динамике компенсации СД, для чего проводилось определение содержания гликозилированного гемоглобина (до начала терапии и через 3 месяца непрерывного лечения), уровня гликемии натощак и через два часа после приема пищи, частоты случаев кетоацидоза и гипогликемических состояний, а также содержания иммуннореактивного инсулина (ИРИ) и С-пептида в сыворотке крови обследованных больных. С целью оценки функциональной активности β-клеток на фоне терапии глимепиридом проводилось определение содержания С-пептида в сыворотке крови. Степень выраженности инсулинорезистентности до и после проведенного лечения определялась по индексу или коэффициенту инсулинорезистентности (КИ). Функциональная активность β-клеток (ФАБ) определялась методом НОМА. Кроме того, изучалось влияние глимепирида на липидный обмен, для чего проводилось определение уровней общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности как до лечения глимепиридом, так и через 3 месяца терапии. Изучалось также содержание креатинина, мочевины, печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ), калия, натрия в сыворотке крови в период лечения глимепиридом. У обследованных больных проводилось определение следующих показателей: общая железосвязывающая способность сыворотки крови, содержание железа в сыворотке крови, процент насыщения железом, уровень ферроксидазной активности церулоплазмина в сыворотке крови, содержание α-токоферола, активность глутатионпероксидазы, супероксиддисмутазы, каталазы, гликозилированного гемоглобина, содержание глюкозы в крови, содержание триглицеридов, общего холестерина, липопротеидов высокой плотности, ТБК-реактивных продуктов (содержание малонового диальдегида) и диеновых конъюгатов, а также иммунореактивного инсулина и С-пептида в сыворотке крови как до лечения глимепиридом или диетотерапией, так и через 3 месяца и позже.

Результаты и их обсуждение

Интересным является выявленный нами факт, что если исходное содержание α-токоферола в сыворотке крови у обследованных больных СД 2-го типа находится в пределах нормальных значений, то после проведенного лечения глимепиридом его содержание увеличивается, что является свидетельством повышения одного из компонентов эндогенной антиоксидантной системы. Показатели состояния углеводного обмена у больных, получающих терапию глимепиридом или диетой, представлены в табл. 1.

Лечение глимепиридом больных СД 2-го типа способствовало достоверному снижению как гликемии натощак, так и содержания гликозилированного гемоглобина в крови, тогда как под влиянием диетотерапии отмечалось достоверное снижение только гликемии. Результаты наших исследований совпадают с данными S.N. Davis (2004), который указывает на выраженный сахароснижающий эффект глимепирида при статистически достоверном снижении частоты гипогликемий. При применении глимепирида у больных мусульман и соблюдающих пост в период Рамадана частота гипогликемий оставалась такой же, как и в периоды до и после Рамадана (The Glimepiride in Ramadan, 2004). Особенность применения глимепирида в период Рамадана заключается в том, что прием препарата был перенесен с утренних часов на вечернее время.

Состояние компенсации углеводного обмена у больных СД 2-го типа на фоне терапии глимепиридом или диетой сопровождалось улучшением показателей функции β-клеток островков поджелудочной железы, которые представлены в табл. 2.

Улучшение показателей состояния углеводного обмена у обследуемых больных, находящихся на терапии глимепиридом, сопровождалось достоверным снижением содержания ИРИ в сыворотке крови с 19,14 ± 8,7 до 14,58 ± 7,95 мкЕд/мл (р = 0,01) при одновременном недостоверном повышении уровня С-пептида в сыворотке крови (c 3,07 ± 1,14 до 3,38 ± 0,91 нг/мл; р = 0,1). Полученные данные свидетельствует о том, что под влиянием глимепирида отмечается некоторое его стимулирующее влияние на функцию β-клеток островков поджелудочной железы, что проявляется повышением уровня С-пептида при одновременном снижении содержания ИРИ в сыворотке крови, что, по нашему мнению, является отражением нарушения конверсии проинсулина в С-пептид, своеобразной компенсаторной реакцией островкового аппарата поджелудочной железы на снижение потребности в инсулине на периферии.

У больных, страдающих СД 2-го типа и находящихся на диете, отмечено незначительное увеличение уровня С-пептида в сыворотке крови (с 2,61 ± 1,48 до 2,72 ± 0,94 нг/мл; p = 0,92) при статистически достоверном снижении содержания ИРИ в сыворотке крови (c 17,3 ± 9,46 до 14,34 ± 6,30 мкЕд/мл; p = 0,01), что является свидетельством повышения чувствительности периферических тканей к инсулину.

Определение индекса инсулинорезистентности у обследуемых нами больных показало, что в процессе терапии глимепиридом отмечалось статистически достоверное снижение ИИР, значение которого до терапии глимепиридом составило 7,18, а через 3 месяца терапии — 4,37 (p = 0,007). Это, по нашему мнению, отражает степень поддержания гомеостаза глюкозы у больных СД 2-го типа в зависимости от исходной компенсации углеводного обмена и механизмов, с помощью которых состояние углеводного обмена, близкое к нормальному, удается поддерживать на протяжении длительного времени. Следует отметить, что у больных, находящихся на диетотерапии, также отмечается статистически значимое снижение инсулинорезистентности.

Функциональная активность β-клеток как при терапии глимепиридом, так и при диетотерапии практически не изменяется (при очень незначительном ее увеличении в группе глимепирида). Полученные нами данные о влиянии глимепирида на функциональную активность β-клеток и инсулинорезистентность соответствуют недавно опубликованным результатам R.C. Tsunekawa и соавт. (2003), которые у больных СД 2-го типа на фоне терапии глимепиридом наблюдали статистически значимое снижение инсулинорезистентности через 8 и 12 недель от начала лечения, тогда как функциональная активность β-клеток увеличивалась, но это изменение функции островкового аппарата поджелудочной железы было статистически недостоверным.

У больных, получавших терапию глимепиридом, в процессе лечения изучалось также и состояние липидного обмена (табл. 3).

Как видно из данных, представленных в табл. 3, содержание общего холестерина, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови под влиянием терапии глимепиридом снизилось, но достоверное изменение отмечено только в отношении триглицеридов, которые, как считается в настоящее время, обладают более выраженным атерогенным влиянием по сравнению с холестерином. Уровень холестерина липопротеидов высокой плотности повысился, хотя это повышение было статистически недостоверным. Однако следует иметь в виду, что исходное содержание холестерина липопротеидов высокой плотности у обследованной группы больных было в пределах нормы.

Показатели перекисного окисления липидов у больных, находящихся на терапии глимепиридом, представлены в табл. 4. Как видно из табл. 4, при терапии глимепиридом отмечается четкая тенденция к снижению перекисного окисления липидов, о чем свидетельствует достоверное снижение концентрации малонового диальдегида, тогда как содержание диеновых конъюгатов практически не изменяется. Активность глутатионпероксидазы, супероксиддисмутазы и каталазы у больных СД 2-го типа в процессе лечения глимепиридом представлена в табл. 5. Из данных, представленных в табл. 5, видно, что в процессе лечения активность глутатионпероксидазы, супероксиддисмутазы и каталазы достоверно увеличивается, что, естественно, положительно сказывается на общем антиоксидантном потенциале организма. При терапии глимепиридом отмечается достоверное снижение содержания малонового диальдегида, с учетом повышения активности ферментов антиоксидантной системы можно считать, что у больных СД 2-го типа под влиянием терапии глимепиридом наблюдается значительное снижение выраженности окислительного стресса, который, как известно, играет значительную роль в развитии и прогрессировании сосудистых осложнений. У больных, находящихся на диете, отмечалось умеренное снижение уровня малонового диальдегида с 0,64 ± 0,19 до 0,55 ± 0,14 мкмоль/мл (p = 0,118); диеновых конъюгатов с 70,5 ± 18,5 до 60,0 ± 16,0 нмоль/мл (p = 0,063); супероксиддисмутазы с 8,83 ± 4,7 до 6,63 ± 0,68 ед. акт./г Hb (0,364); активности каталазы с 514,2 ± 74,08 до 518,0 ± 75,87 мкмоль Н₂О₂/мг Hb (р = 0,877) и α-токоферола с 15,67 ± 2,6 до 14,3 ± 3,29 мкг/мл (p = 0,041). У больных, находящихся на диетотерапии, несмотря на умеренное снижение уровня малонового диальдегида и диеновых конъюгатов, отмечается снижение активности всех ферментов антиоксидантной защиты (включая эндогенный уровень α-токоферола), свидетельствующее об общем ухудшении антиоксидантного статуса организма. Эти данные наглядно показывают, что на фоне терапии глимепиридом наблюдается более выраженное снижение показателей перекисного окисления липидов при значительном повышении активности ферментов антиоксидантной защиты. При терапии глимепиридом улучшалось общее самочувствие больных. Достоверно снижалось содержание глюкозы и почти на 1 % — уровень гликозилированного гемоглобина в крови. Наблюдаемое улучшение гликемического контроля у больных СД 2-го типа под влиянием терапии глимепиридом происходит на фоне статистически достоверного (p = 0,001) увеличения содержания ИРИ при одновременном повышении уровня С-пептида в сыворотке крови. Полученные данные свидетельствуют о повышении функциональной активности β-клеток островков поджелудочной железы, что является не только результатом стимуляции их функции глимепиридом, но, вероятно, и следствием снижения перекисного окисления липидов и повышения активности ферментов антиоксидантной защиты в мембранах клеток. Это следует рассматривать как положительное влияние глимепирида на функцию поджелудочной железы в долговременном плане, что способствующее сохранению ее функции в последующем.

Наряду с перечисленным у больных СД 2-го типа, получавших лечение глимепиридом, отмечалось снижение массы тела с 80,23 ± 9,92 до 79,4 ± 9,56 кг. Одновременно у леченных больных отмечается уменьшение ИМТ с 29,28 ± 2,74 до 29,01 ± 2,63 кг/м² при умеренном уменьшении отношения объема талии к объему бедер с 0,88 ± 0,06 до 0,87 ± 0,05 (p = 0,01). Кроме того, терапия глимепиридом способствует нормализации содержания липидов в сыворотке крови, что при лечении СД 2-го типа является важным аргументом для выбора лекарственных средств, которые должны обладать не только выраженным сахароснижающим действием, но также и влиянием на ликвидацию дислипидемии, являющейся одним из компонентов патогенеза сосудистых осложнений диабета.

Выводы

Проведенное исследование показывает, что глимепирид обладает еще одним, не менее важным влиянием на перекисное окисление липидов и состояние активности ферментов антиоксидантной защиты. При лечении глимепиридом отмечается достоверное снижение малонового диальдегида, являющегося объективным показателем перекисного окисления липидов. Повышение эндогенного уровня α-токоферола, активности каталазы, глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы является важным фактором, направленным на снижение выраженности окислительного стресса, постоянно имеющегося при сахарном диабете. Однако уменьшение содержания малонового диальдегида в сыворотке крови наблюдается на фоне менее выраженного изменения содержания диеновых конъюгатов. Стойкая компенсация сахарного диабета наблюдаемых нами больных сопровождалась снижением содержания глюкозы и HbA1c в крови при одновременном увеличении уровня циркулирующего С-пептида и снижении ИРИ в сыворотке крови. Следует указать, что все полученные данные о положительных эффектах глимепирида наблюдались нами у обследованных больных на фоне снижения массы тела и умеренном уменьшении отношения объема талии к объему бедер.