Газета «Новости медицины и фармации» 17(224) 2007

Артериальная гипертензия (АГ) в Российской Федерации, как и во всем мире, наряду с курением, абдоминальным ожирением, атеросклерозом и сахарным диабетом (СД) является независимым фактором риска развития инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, хронической сердечной недостаточности (ХСН) и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. При этом между уровнем артериального давления (АД), особенно систолического, и риском развития осложнений существует линейная зависимость: чем выше АД, тем больше вероятность развития ИМ, инсульта, ХСН и хронической почечной недостаточности (ХПН). Поэтому первостепенной (хотя и не единственной) задачей в лечении АГ является снижение АД до целевых уровней.

В ряде крупных международных исследований, в которых принимали участие десятки тысяч больных АГ, показано, что снижение АД приводит к уменьшению частоты сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. В исследовании НОТ определен так называемый целевой уровень АД, т.е. такие цифры АД, при которых риск осложнений (инфарктов миокарда, инсультов и др.) сведен к минимальному. Эти результаты положены в основу и европейских, и отечественных рекомендаций 2-й редакции по лечению АГ (ВНОК, 2004 г.). У больных с АГ и СД и/или нарушением функции почек АД следует уменьшать до уровня ниже 130/80 мм рт.ст., у всех остальных больных АГ (независимо от возраста, пола, длительности заболевания, исходных цифр АД и др.) — ниже 140/90 мм рт.ст. Польза от уменьшения АД доказана не только результатами крупных многоцентровых исследований, но и реальным увеличением продолжительности жизни в Западной Европе и США.

Однако, несмотря на то что разработка и внедрение в широкую практику высокоэффективных антигипертензивных препаратов сделало АГ одним из самых модифицируемых факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, до сих пор даже в Западной Европе и США не достигнут адекватный контроль за уровнем АД. В странах Запада АД должным образом контролируется менее чем у 30 %, а в России — у 17,5 % женщин и 5,7 % мужчин, больных АГ.

В чем причина столь низкой частоты достижения целевого уровня АД? Причин, безусловно, несколько, но очевидно, что такие низкие целевые уровни АД диктуют особые требования к эффективности антигипертензивной терапии. Установлено, что монотерапия эффективна лишь у 30–50 % пациентов даже с АГ I–II степени по классификации ВОЗ и ВНОК (140–159/90–99 и 160–179/100–109 мм рт.ст. соответственно). В крупных клинических исследованиях добиться целевого снижения АД у больных с АГ также удавалось лишь при использовании у большинства из них комбинации двух и более препаратов. Так, в исследовании SHEP число таких больных составило 45 %, MAPHY — 48,5 %, ALLHAT — 62 %, STOP-Hypertension — 66 %, INVEST — 80 %, LIFE — 92 % (рис. 1).

Необходимость назначения нескольких препаратов для достижения целевого АД доказывает и рутинная клиническая практика. По результатам работы отдела системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ, лишь 33 % лечившихся пациентов с АГ ответили на монотерапию; у 22 % больных для достижения целевого уровня АД требовалось назначение 2, а у 25 % — 3 лекарственных средств. В 10 % случаев контроль АД достигался при назначении 4 препаратов, а в 2 % случаев требовалась 5-компонентная антигипертензивная терапия.

Таким образом, возрастает роль комбинированной антигипертензивной терапии, т.е. комбинаций низких и/или средних доз антигипертензивных препаратов разных классов.

Предпочтение к применению комбинированной терапии заметно возросло в течение последних лет, что нашло отражение в рекомендациях экспертов ВНОК (2004 г.), так же как и в последних европейских (ЕОГ-ЕОК) и американских (JNC VII) рекомендациях по лечению АГ. Так, согласно отечественным рекомендациям, возможность проведения комбинированной антигипертензивной терапии внесена в алгоритм лечения даже у пациентов с I степенью (140–159/90–99 мм рт.ст.) АГ, а начиная со второй степени АГ она рекомендована в подавляющем большинстве случаев (рис. 2).

Согласно рекомендациям ВНОК, комбинированную терапию уже на старте лечения, минуя стадию монотерапии, следует назначать больным АГ с уровнем АД более 160/100 мм рт.ст., при наличии СД, протеинурии, ХПН, поражения органов-мишеней.

Неоспоримыми преимуществами комбинированной терапии являются:

1. Значительное усиление антигипертензивного эффекта. Это происходит потому, что назначение рациональных комбинаций обусловливает не просто механическое сложение эффективности двух лекарственных средств, а потенцирование их действия. Во-первых, разные препараты воздействуют на различные механизмы повышения АД, тем самым дополняя действия друг друга. Во-вторых, происходит торможение контррегуляторных механизмов, которые запускаются практически всегда на начальных этапах назначения антигипертензивных препаратов и приводят к уменьшению их эффективности.

2. Уменьшение частоты побочных эффектов. Это связано с тем, что при комбинированной терапии применяют более низкие дозы препаратов, входящих в состав комбинации, а чем ниже дозы, тем меньше побочных эффектов. Кроме того, ряд комбинаций приводит к взаимной нейтрализации некоторых побочных эффектов их компонентов. Наиболее известный пример — это комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или антагониста рецептора к ангиотензину II (АРА), которые повышают уровень калия в плазме крови, с диуретиками, которые снижают уровень калия.

3. Увеличение количества пациентов, которые ответят на лечение, т.е. у которых назначение препарата приведет к желаемому снижению АД. Существующие на сегодняшний день клинические, лабораторные и инструментальные методы не позволяют, к сожалению, определить, какой (или какие) именно механизм(ы) обеспечивает(ют) высокое АД у конкретного пациента. На практике это оборачивается длительным по времени подбором антигипертензивного средства, и редко первый выбранный препарат идеально подходит больному. Назначение комбинированной терапии в 2 раза повышает вероятность ответа на лечение.

4. Наиболее эффективная защита органов-мишеней АГ и, следовательно, более эффективное снижение риска осложнений.

Однако следует помнить, что преимущества комбинированной терапии, заключающиеся в потенцировании антигипертензивного действия и уменьшении числа побочных эффектов, присущи лишь рациональным комбинациям. К ним относят сочетания диуретика с β-блокатором, диуретика с ингибитором АПФ или АРА, диуретика с антагонистом кальция (АК), АК с ингибитором АПФ или АРА, АК (дигидропиридинового ряда) с БАБ, α- и β-блокатора.

Таким образом, рациональная комбинированная антигипертензивная терапия позволяет достичь у максимального количества пациентов хорошего антигипертензивного эффекта, который сочетается с отличной переносимостью, безопасностью лечения и выраженными органопротективными свойствами.

Каким пациентам прежде всего показано назначение комбинированной терапии? Как уже было отмечено выше, прежде всего это пациенты с АГ II–III степени (т.е. с АД 160/100 мм рт.ст. и выше), поскольку использование монотерапии низкими и средними дозами (большие дозы не рекомендованы из-за увеличения количества побочных реакций) при таких заведомо высоких исходных уровнях АД не позволит добиться желаемого снижения АД. Очень показательны в этом плане результаты первого крупного многоцентрового исследования РОСА (Российское исследование оптимального снижения артериального давления). Пациенты основной группы — группы А (интенсивное ступенчатое назначение 4 классов антигипертензивных препаратов) — в течение 4 недель получали лечение фиксированной дозой (40 мг) ретардной формы нифедипина. У больных, не достигших целевого уровня АД, последовательно каждые 4 недели присоединяли 20 мг эналаприла, 25 мг гидрохлортиазида и 50 мг метопролола. Через 52 недели лечения целевой уровень АД отмечен у 97,6 % больных, при этом монотерапия оказалась эффективной почти у половины больных с АГ I степени (47,9 %), лишь у каждого 5-го пациента с АГ II степени (21,9 %) и только в 9,1 % случаев при АГ III степени.

Кроме того, частота назначения комбинированной терапии возрастает у больных с изолированной систолической АГ (ИСАГ). Известно, что добиться целевого уровня систолического АД гораздо труднее, чем диастолического. Так, согласно результатам популяционного исследования NHANES III, достижение целевого уровня диастолического АД зарегистрировано у 73 % больных АГ, тогда как систолического — лишь у 34 %. Согласно данным исследования РОСА, в основной группе (группа А) монотерапия была эффективна через 52 недели лечения только у 41 % пациентов с ИСАГ.

В комбинированной терапии нуждается подавляющее большинство больных с СД, поскольку целевые уровни АД у них ниже (менее 130/80 мм рт.ст.), чем у пациентов без СД (менее 140/90 мм рт.ст.). В исследовании РОСА даже в группе А целевое АД в подгруппе больных с СД отмечено лишь в 32,2 % случаев (для сравнения: в целом по группе — в 97,6 % случаев), а в группе Б (больные продолжали лечение антигипертензивными препаратами, ранее назначенными в поликлинике) — только в 22,0 % (в целом по группе — в 57,6 % случаев).

В связи с тем что комбинированная терапия стала основным направлением при лечении больных АГ, более широкое распространение получили фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов, т.е. содержащие в одной таблетке два лекарственных средства. Такие лекарственные формы, обладая всеми преимуществами комбинированной терапии (более выраженный антигипертензивный эффект, увеличение количества пациентов, отвечающих на лечение, меньшая частота побочных реакций, выраженное органопротективное действие), имеют ряд дополнительных преимуществ над произвольными комбинациями. К этим дополнительным преимуществам относят:

— простоту назначения и процесса титрования дозы, повышающую приверженность пациентов к лечению;

— уменьшение стоимости лечения за счет того, что цена комбинированного препарата меньше, чем стоимость компонентов, выписываемых врачом раздельно;

— исключение возможности использования нерациональных комбинаций.

В последний год резко возрос интерес к использованию в клинической практике комбинации ингибиторов АПФ с дигидропиридиновыми антагонистами кальция. Это, безусловно, закономерное явление связано с результатами исследования ASCOT-BPLA, в котором участвовали почти 20 тысяч больных АГ. Было показано, что использование комбинации «дигидропиридиновый антагонист кальция плюс ингибитор АПФ» приводит к значительному и достоверно большему по сравнению с комбинацией «β-блокатор плюс диуретик» снижению всех без исключения осложнений АГ — инфаркта миокарда, инсульта (фатального и нефатального), смерти от ИБС, общей смертности, развития почечной дисфункции, атеросклероза периферических артерий и новых случаев сахарного диабета (рис. 3, 4). При этом было выявлено достоверно большее снижение как систолического, так и диастолического АД на фоне комбинации «антагонист кальция плюс ингибитор АПФ».

К сожалению, в нашей стране данная комбинация антигипертензивных средств назначается врачами общей практики недостаточно часто. Так, согласно исследованию ПИФАГОР, частота назначения комбинации «антагонист кальция плюс ингибитор АПФ» составляет лишь 19 % и занимает третье место, уступая комбинациям «ингибитор АПФ плюс диуретик» (32 %) и «β-блокатор плюс диуретик» (26 %).

Рассмотрим преимущества комбинации «ингибитор АПФ плюс дигидропиридиновый антагонист кальция». Как ингибиторы АПФ, так и антагонисты кальция снижают АД, действуя как вазодилататоры. Оба класса этих антигипертензивных средств также обладают и натрийуретическим действием. При этом механизмы антигипертензивного действия ингибиторов АПФ и антагонистов кальция кардинально различаются. Это определяет потенцирование действия данных классов препаратов при их совместном применении. Кроме того, совместное применение ингибиторов АПФ и антагонистов кальция позволяет нейтрализовать контррегуляторные механизмы, снижающие эффективность препаратов. Например, ингибиторы АПФ подавляют активность ренин-ангиотензиновой и симпатоадреналовой систем, активация которых снижает действенность кальциевых антагонистов. В свою очередь, отрицательный баланс натрия, вызываемый последними, усиливает антигипертензивную эффективность ингибиторов АПФ. Поэтому подобная комбинация эффективна даже для лечения рефрактерной АГ (рис. 5). Представляют особый интерес данные, полученные проф. И.И. Шапошником. В этом исследовании приняли участие 40 больных с рефрактерной АГ (при приеме не менее 3 антигипертензивных препаратов в течение не менее полугода отсутствовал должный антигипертензивный эффект). Назначение лизиноприла (Диротона) в дозе 5 мг в сочетании с 5 мг амлодипина (Нормодипина) позволило сразу же добиться целевых уровней АД у половины больных (52,5 %) (рис. 5). Остальным пациентам была увеличена доза лизиноприла до 10 мг: после такой коррекции лечения число больных, имевших целевой уровень АД, составило уже 82,1 %. Пациентам, у которых АД по-прежнему оставалось повышенным, была увеличена и доза амлодипина (до 10 мг), что позволило зафиксировать целевое АД почти у всех наблюдаемых больных — 94,7 %. Остальным пациентам к терапии был добавлен третий препарат — диуретик гидрохлортиазид в дозе 12,5–25 мг, количество больных с целевым уровнем АД достигло 100 % (рис. 5).

При этом автор отмечает очень хорошую переносимость данной комбинации: из исследования выбыло всего 2 пациента (по одному из-за сухого кашля и отеков лодыжек).

Кроме того, комбинированное назначение препаратов этих классов позволяет уменьшить число побочных эффектов терапии. Так, было показано, что такой неприятный побочный эффект дигидропиридинов, как отеки лодыжек, при присоединении к лечению ингибиторов АПФ исчезает или выраженность его значительно уменьшается, а назначение антагонистов кальция позволяет уменьшить частоту возникновения сухого кашля, который относится к наиболее частым побочным эффектам лечения ингибиторами АПФ.

Совместное применение ингибитора АПФ и антагониста кальция обладает также мощным органопротективным действием, в частности ренопротективным. Известно, что и ингибиторы АПФ, и антагонисты кальция обладают ренопротективными свойствами. При этом первые действуют преимущественно на эфферентные артериолы клубочков почек, в то время как последние — на афферентные сосуды. Совместное применение препаратов этих классов приводит к уменьшению клубочкового давления и экскреции альбумина, поэтому данная комбинация может быть рекомендована в первую очередь пациентам с диабетической нефропатией.

Следует отметить, что ингибиторы АПФ и антагонисты кальция относятся к метаболически нейтральным антигипертензивным препаратам, что делает эту комбинацию привлекательной для пациентов с нарушенным липидным, углеводным и пуриновым обменом.

Другим проявлением органопротективных возможностей комбинации «ингибитор АПФ плюс дигидропиридиновый АК» является возможность вызывать регресс гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ). Известно, что наличие ГМЛЖ увеличивает риск развития всех осложнений АГ в несколько раз, но особенно ХСН (в 4–10 раз, по данным Фрамингемского исследования). Известно, что среди этиологических факторов развития ХСН АГ занимает второе место, уступая лишь острому инфаркту миокарда, но если учесть, что популяционная частота АГ в несколько раз выше таковой инфаркта миокарда, то АГ становится основной причиной развития ХСН. При этом 70 % больных с АГ, у которых развилась ХСН, имели ГМЛЖ. Ингибиторы АПФ считаются одним из самых эффективных классов среди антигипертензивных препаратов в плане регресса ГМЛЖ. Так, на фоне лечения лизиноприлом у больных с АГ и ГМЛЖ через год наблюдали снижение индекса массы миокарда левого желудочка до нормальных значений. При этом отмечено уменьшение толщины задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки.

Ингибиторы АПФ долгое время являлись единоличными лидерами в плане регресса ГМЛЖ. Конечно, это не случайно, поскольку именно активация тканевого звена (но не плазменного!) ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является центральным патогенетическим механизмом в развитии ГМЛЖ. Однако дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия последнего, 3-го поколения, например амлодипин, полностью сравнимы с ингибиторами АПФ по своему влиянию на регресс ГМЛЖ (помните, однако, что дигидропиридины короткого действия, наоборот, способствуют увеличению массы миокарда левого желудочка!).

Следовательно, комбинация ингибиторов АПФ (в частности, лизиноприла) и дигидропиридиновых антагонистов кальция длительного действия 3-го поколения (амлодипин) является высокоэффективной для лечения больных АГ с ГМЛЖ.

Как известно, у пациентов с СД наличие АГ обусловливает многократное увеличение риска развития как макрососудистых (инфаркт миокарда, инсульт, ХСН), так и микрососудистых (ангиопатия, ретинопатия, нефропатия) осложнений. Было обнаружено, что у больных с АГ и СД именно ингибиторы АПФ по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов обладают дополнительными преимуществами: они в большей степени снижают риск всех осложнений и замедляют развитие ХПН, т.е. обладают нефропротективными свойствами. Назначение ингибиторов АПФ приводит к достоверно более отдаленному наступлению почечной смерти (диализ или трансплантация почек) как при диабетической нефропатии, так и при АГ с протеинурией без СД. Именно поэтому они показаны всем больным с сочетанием СД и АГ, а также пациентам с АГ и микроальбуминурией без СД.

Удобным клиническим маркером определения наличия повышенного риска осложнений, как сердечно-сосудистых, так и почечных, у больных АГ и особенно АГ в сочетании с СД является микроальбуминурия. По степени снижения микроальбуминурии у пациентов с АГ и СД в процессе лечения можно судить о снижении риска развития осложнений. Эффективность ингибиторов АПФ для лечения пациентов с микроальбуминурией обусловлена тем, что ангиотензин II играет ключевую роль в развитии органных поражений при АГ, особенно поражения почек и хронической почечной недостаточности. Ангиотензин II оказывает стимулирующее действие на активность симпатической нервной системы, что влечет за собой увеличение продукции ангиотензина II почками и активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, запуск каскада нейрогуморальных и структурно-функциональных изменений, приводящих к развитию протеинурии, клеточной пролиферации, аккумуляции матрикса и, в конечном итоге, к развитию гломерулосклероза.

Установлено, что лизиноприл снижает микроальбуминурию на 48 %. Кроме того, у больных с АГ и СД лизиноприл обладает рядом дополнительных положительных эффектов на углеводный обмен, в частности снижает уровень гликозилированного гемоглобина, положительно влияет на чувствительность тканей к инсулину.

Дигидропиридиновые антагонисты кальция, как уже упоминалось выше, также обладают ренопротективными свойствами. При этом если ингибиторы АПФ действуют преимущественно на эфферентные артериолы клубочков почек, дигидропиридины, в том числе и амлодипин, — на афферентные сосуды. Следовательно, совместное применение ингибиторов АПФ и дигидропиридиновых антагонистов кальция приводит к уменьшению клубочкового давления и экскреции альбумина, поэтому данная комбинация может быть рекомендована пациентам с диабетической нефропатией.

Мы обследовали 30 пациентов с СД 2-го типа, микроальбуминурией и ИСАГ I–II степени (целевое АД не достигнуто). Они были разделены на 2 группы по 15 человек в каждой. Исходные уровни АД, средний возраст и индекс массы тела больных, длительность течения как СД, так и АГ, ряд метаболических параметров (в том числе уровень глюкозы в плазме крови) достоверно не различались. Пациентам первой группы была назначена комбинация лизиноприла (Диротон) в дозе 10 мг с антагонистом кальция амлодипином (5 мг), а больным второй группы — комбинация лизиноприла (10 мг) с гидрохлортиазидом (12,5 мг). В случае недостижения целевого АД (менее 130/80 мм рт.ст.) через 4 недели пациентам обеих групп увеличивали дозу лизиноприла до 20 мг (один раз в сутки). В дальнейшем, спустя еще 4 недели лечения, если целевое АД по-прежнему не было достигнуто, увеличивали дозу амлодипина до 10 мг (больные первой группы) или гидрохлортиазида до 25 мг (пациенты второй группы).

Через 12 недель лечения целевой уровень АД отмечен у 12 больных (80 %) на фоне лечения лизиноприлом и амлодипином, тогда как на фоне терапии лизиноприлом и гидрохлортиазидом — лишь у 8 (53,3 %). По данным суточного мониторирования АД обе комбинации достоверно снижали систолическое АД как в дневные, так и в ночные часы. Однако если степень снижения дневного АД достоверно не различалась между двумя группами (на 26,8 мм рт.ст. в группе «лизиноприл плюс гидрохлортиазид», на 28,9 мм рт.ст. в группе «лизиноприл плюс амлодипин»), то в ночные часы эти различия были статистически достоверны в пользу комбинации «лизиноприл плюс амлодипин» (на 11,3 мм рт.ст. в группе «лизиноприл плюс гидрохлортиазид», на 19,4 мм рт.ст. в группе «лизиноприл плюс амлодипин»). Это свидетельствует о более эффективном снижении АД в ночные часы на фоне комбинации «ингибитор АПФ плюс АК».

Уровень микроальбуминурии через 12 недель лечения достоверно снизился в обеих группах по сравнению с соответствующими исходными (до лечения) значениями. Однако различия между группами также оказались достоверными в пользу комбинации «ингибитор АПФ плюс дигидропиридиновый АК». Так, на фоне лечения лизиноприлом и гидрохлортиазидом уровень микроальбуминурии снизился на 54 %, при этом у 2 больных уровень экскреции альбумина достиг нормы. В то же время на фоне терапии лизиноприлом и амлодипином уровень микроальбуминурии уменьшился на 78 %, при этом нормальные показатели зафиксированы у 4 больных.

Следовательно, комбинация лизиноприла с амлодипином у больных с СД, АГ и микроальбуминурией приводит по сравнению с комбинацией лизиноприла и гидрохлортиазида к большей частоте достижения целевого уровня АД, более выраженному снижению повышенного АД в ночное время и в большей степени уменьшает микроальбуминурию.

Еще одной важной проблемой является лечение АГ у пациентов с метаболическим синдромом. Как известно, абдоминальное ожирение, один из компонентов метаболического синдрома, — это независимый фактор риска развития осложнений у пациентов с АГ. Избыточная масса тела и АГ тесно связаны между собой. Установлено, что у пациентов среднего возраста и с избыточной массой тела риск развития АГ увеличен в 3 раза, а у молодых людей — в 6 раз. По данным Фрамингемского исследования, каждые 4,5 кг лишнего веса увеличивают систолическое АД у мужчин на 4,4 мм рт.ст, а у женщин — на 4,2 мм рт.ст. В то же время лечение таких больных вызывает определенные сложности.

Тем важнее данные исследования TROPHY, в котором было показано, что количество пациентов, у которых удалось добиться нормализации АД, было достоверно больше в группе лизиноприла по сравнению с группой гидрохлортиазида (несмотря на то, что он использовался в дозах до 50 мг/сут.). При этом уровень глюкозы в сыворотке крови в группе лизиноприла снижался, а в группе гидрохлортиазида повышался. Как известно, нарушения углеводного обмена являются неотъемлемой составной частью метаболического синдрома наряду с абдоминальным ожирением и АГ. Поэтому выявленные свойства лизиноприла делают успешным его применение у тучных пациентов с АГ. Метаболическая нейтральность дигидропиридиновых антагонистов кальция делает комбинацию «ингибитор АПФ плюс дигидропиридиновый антагонист кальция» одной из самых перспективных для лечения больных с АГ и метаболическим синдромом.

Сейчас в России появилась первая в нашей стране фиксированная комбинация дигидропиридинового антагониста кальция и ингибитора АПФ — препарат Экватор («Гедеон Рихтер», Венгрия). Он представляет собой комбинацию 10 мг лизиноприла и 5 мг амлодипина. Широкое применение данного препарата в клинической практике позволит лучше контролировать АД у наших пациентов, особенно при наличии у них СД. Препарат обладает более низкой частотой побочных эффектов, что очень важно для повышения приверженности больных АГ к лечению и снижения риска сердечно-сосудистых осложнений.

Таким образом, современные подходы к лечению АГ значительно расширяют показания к комбинированной антигипертензивной терапии. С нее рекомендуется начинать лечение, минуя стадию монотерапии, больных со ІІ–ІІІ степенью АГ при наличии сахарного диабета, протеинурии, ХПН, поражений органов-мишеней. При этом все преимущества имеют рациональные комбинации, особенно фиксированные, антигипертензивных средств, в том числе комбинация «ингибитор АПФ плюс дигидропиридиновый антагонист кальция длительного действия».

Впервые опубликовано в «Русском медицинском журнале»,
т. 15, № 20, 2007