Газета «Новости медицины и фармации» 17(224) 2007

Заболеваемость, связанная с инфекционным поражением ЦНС, остается на достаточно высоком уровне. Возникновение антибиотикорезистентных штаммов патогенных микроорганизмов, недостаточная эффективность противовирусных препаратов приводят к тяжелому, часто критическому течению болезни. В настоящее время смертность при бактериальном менингите составляет, по разным данным, от 5–10 до 25–35 % (Ю.В. Лобзин с соавт, 2000; Дж.П. Моррей, 1995; Kepa L. et al., 1995), но даже в том случае, когда удается сохранить жизнь больному, неврологические осложнения, такие как потеря зрения или слуха, судороги, когнитивные и поведенческие нарушения, наблюдаются у 50 % выживших пациентов (P.R. Dodge et al., 1984).

Анализ литературы показывает, что критическому течению данного инфекционного заболевания способствует грубое иммунодефицитное состояние, развитие которого определяется рядом важных обстоятельств: 1) неконтролируемым выбросом медиаторов воспаления; 2) дисбалансом Т- и В-лимфоцитов с функциональной недостаточностью мононуклеарных фагоцитов; 3) наличием общего рецепторного аппарата в иммунной системе к нейромедиаторам и в нервной системе — к эндогенным иммуномодуляторам.

Исходя из сказанного, восстановление функциональной активности иммунной системы приобретает важное значение в комплексной интенсивной терапии у больных с нейроинфекциями. Одним из путей преодоления рассматриваемого состояния является сочетанное применение экстракорпоральной иммунокоррекции имунофаном с энтеральным введением Липинта Реаферон-ЕС¹.

Усовершенствование и разработка новых методов лечения острых гнойных менингитов имеют важное практическое и научное значение, так как будут способствовать снижению летальности и инвалидизации среди больных данной категории.

Целью проведенного исследования было снижение летальности и уменьшение числа неврологических осложнений у больных с острым гнойным менингитом путем использования Липинта Реаферон-ЕС в сочетании с экстракорпоральной иммунофармакотерапией имунофаном.

Задачи исследования:

— определение эффективности изолированного и сочетанного применения Липинта Реаферон-ЕС и экстракорпоральной иммунофармакотерапии имунофаном в лечении больных с острым гнойным менингитом;

— изучение влияния предлагаемой методики на клеточный иммунитет;

— изучение влияния разработанной методики на гуморальный иммунитет;

— оценка эффективности предлагаемой комплексной терапии на основании анализа осложнений и летальных исходов; разработка рекомендаций по применению Липинта Реаферон-ЕС и экстракорпоральной иммунофармакотерапии имунофаном в лечении больных с острым гнойным менингитом.

Материалы и методы исследования. Клинические наблюдения были проведены у 100 больных с острым гнойным менингитом. Контрольную группу составили 50 больных с нейроинфекцией, которым применяли общепринятую терапию исходя из приказа № 375 Министерства здравоохранения РФ от 23 декабря 1998 г.

Исследуемую группу составили 50 больных с нейроинфекцией, которым в комплексное лечение дополнительно были включены Липинт Реаферон-ЕС и экстракорпоральная иммунофармакотерапия имунофаном.

Среди пациентов преобладали мужчины (63 %). В контрольной группе было 62 % мужчин и 38 % женщин, в исследуемой группе — 64 и 36 % соответственно.

Исследования были проведены у больных с острым гнойным менингитом в возрасте от 15 до 82 лет. Средний возраст больных контрольной группы составил 40,7 ± 2,45 года, в исследуемой группе — 41,3 ± 2,42 года. Люди пожилого и старческого возраста составили 12 % в контрольной группе и 12 % в исследуемой группе.

Клинические исследования и анализ исхода заболевания были проведены у больных, у которых причиной возникновения острого гнойного менингита явилась соматическая патология (табл. 1); при этом пациенты, нуждающиеся в хирургическом лечении, в нашу научную работу не включались.

У 29 % пациентов наблюдался септический шок (табл. 2). В контрольную и исследуемую группы не вошли больные, которые умерли от вышеуказанного состояния.

Было проведено изучение состояния клеточного, гуморального иммунитета, некоторых показателей неврологического статуса, степени интоксикации (ЛИИ, ЦИК, МСМ), динамики санации ликвора, частоты осложнений и общей летальности. Исследования проводились при поступлении больных в реанимационное отделение, к концу первых суток после развития заболевания, на 3, 5 и 7-е сутки, а также проводилось детальное изучение вышеперечисленных показателей при проведении экстракорпоральной фармакотерапии.

Схема лечения больных. После поступления больных в отделение реанимации инфекционного корпуса БСМП при развитии отека-набухания мозга в схему лечения острого гнойного менингита включались: инфузионная терапия (кристаллоиды 26,8 ± 0,4 мл/кг/сут., коллоиды 8,9 ± 0,2 мл/кг/сут.), антибактериальная терапия (цефтриаксон 4 г/сут. внутривенно), глюкокортикостероиды в течение 48 часов (преднизолон 1–4 мг/кг/сут.), салуретики (лазикс 1–4 мг/кг/сут.), нестероидные противовоспалительные и антигистаминные препараты.

При наличии септического шока применялись инфузионная терапия (кристаллоиды 31,2 ± 0,3 мл/кг/сут., коллоиды 8,8 ± 0,2 мл/кг/сут.), антибактериальная терапия (цефтриаксон 4 г/сут. внутривенно), глюкокортикостероиды в течение 36 часов (преднизолон 15–60 мг/кг/сут.), при III степени — инотропная стимуляция (дофамин 4–20 мкг/кг/мин), нестероидные противовоспалительные и антигистаминные препараты.

В исследуемой группе дополнительно к основной схеме при развитии отека-набухания мозга со 2-х суток заболевания применялась экстракорпоральная фармакотерапия имунофаном, у больных с септическим шоком экстракорпоральная фармакотерапия имунофаном назначалась после его окончания совместно с курсом Липинта Реаферон-ЕС.

Методика экстракорпоральной обработки лейкоцитов имунофаном. Кровь пациента забиралась через центральный венозный коллектор в утренние часы в количестве 200–400 мл во флакон с антикоагулянтом, в качестве которого использовали гепарин из расчета 25 ЕД/мл крови. После забора флаконы с эксфузированной и гепаринизированной кровью центрифугировали 15 минут со скоростью 1500 об./мин, после чего плазму эксфузировали. В стерильный флакон собирали лейкоцитарную пленку и разводили 0,9% раствором NaCl (200–250 мл) и средой 199 (50–100 мл). В это время эритроциты возвращались больному. Во флакон с лейкоцитарной взвесью добавляли имунофан 75–125 мкг на 1 ´ 10⁹ лейкоцитов; полученный раствор инкубировали 90 минут при температуре +37 °C, затем повторно центрифугировали 15 минут со скоростью 1500 об./мин . После центрифугирования из флакона удаляли раствор до лейкоцитарной пленки, лейкоциты 3 раза отмывали 0,9% раствором NaCl (200–300 мл), отмытые лейкоциты разводили 0,9% раствором NaCl (50–100 мл) и внутривенно капельно переливали больному.

Курс лечения Липинтом Реаферон-ЕС больных с острым гнойным менингитом. Липинт Реаферон-ЕС назначался per os по 500 тыс. МЕ в течение 5 дней.

Для оценки неврологического статуса использовали шкалу Глазго (табл. 3), регистрировали и оценивали выраженность менингеальных симптомов.

Был исследован микроскопический и биохимический состав ликвора.

Концентрацию МСМ определяли спектрофотометрическим методом на аппарате СФ-46 (γ— 254 нм).

Состояние клеточного и гуморального иммунитета определяли в иммунологической лаборатории БСМП (заведующая лабораторией И.К. Чижикова). За норму были приняты показатели здоровых людей, определенные в лаборатории центра «СПИД» (г. Красноярск).

ЛИИ вычисляли по следующей формуле:

где м — миелоциты, Мо — моноциты, пл — плазматические клетки, п — палочкоядерные лейкоциты, ю — юные, с — сегментоядерные, л — лимфоциты, э — эозинофилы (И.П. Бижко с соавт., 1991).

Все полученные данные обрабатывали методом вариационной статистики.

Результаты исследования. Наши исследования показали, что изучаемая группа больных с первых часов заболевания находилась в крайне тяжелом состоянии: сопоре, коме (оценка по шкале Глазго 8–12 баллов). Изменение неврологического статуса свидетельствует, что нарушение сознания происходит вследствие набухания (отека) головного мозга, которое связано с воспалительной реакцией его оболочек в ответ на нейроинфекцию. При этом изменения в цереброспинальной жидкости указывают на гнойный характер воспаления (выраженный цитоз с абсолютным нейтрофилезом и лимфоцитозом, высокое содержание белка).

Изолированное и сочетанное применение Липинта Реаферон-ЕС и экстракорпоральной иммунофармакотерапии имунофаном при лечении больных с нейроинфекцией позволяет эффективно купировать гнойно-воспалительный процесс, что проявляется быстрым восстановлением сознания, ликвидацией менингеальных симптомов и санацией цереброспинальной жидкости.

Для острых гнойных менингитов характерно развитие тяжелого интоксикационного синдрома как проявление резорбтивного эффекта острого гнойного процесса. Так, при поступлении в отделение реанимации инфекционного стационара у всех больных ЛИИ был в 26 раз выше среднего нормального значения.

Применение экстракорпоральной иммунофармакотерапии имунофаном у 35 больных исследуемой группы, у которых не развивался септический шок, позволило оптимизировать ЛИИ по сравнению с контрольной группой: данный показатель был на 46,3–85,3 % ниже.

В группе больных, перенесших шок и получивших дополнительно комплексную иммуномодулирующую терапию Липинтом Реаферон-ЕС и ЭИФТ, ЛИИ был на 45,1–90,2 % ниже, чем в контрольной группе, а на 7-е сутки достигал нормальных значений.

Развитие гнойного процесса ЦНС, по-видимому, обусловлено имеющимся иммунодефицитным состоянием. Сама нейроинфекция способствует нарушению взаимодействия между нервной и иммунной системами, что приводит к дальнейшему углублению иммунодефицита и снижает эффективность стандартных схем интенсивной терапии.

Дополнение интенсивной терапии экстракорпоральной иммунофармакотерапией имунофаном позволило в ближайшие сроки оптимизировать иммунный статус, о чем свидетельствуют более высокие цифры абсолютного количества лимфоцитов, Т-лимфоцитов, ИРИ.

Совместное воздействие на различные звенья клеточного, гуморального иммунитета Липинтом Реаферон-ЕС и ЭИФТ имунофаном позволило даже у 15 крайне тяжелых больных, перенесших септический шок, к концу первой недели справиться с гнойно-воспалительным процессом, что, видимо, связано с активацией фагоцитоза, элиминацией ЦИК из плазмы крови, восстановлением функциональной активности иммунной системы.

Количество осложнений и летальных исходов у больных с острым гнойным менингитом в конечном итоге определяет качество лечения нейроинфекции, а также свидетельствует об эффективности применяемых методов терапии. Нами проведен анализ осложнений и летальных исходов у 100 пациентов реанимационного отделения инфекционного корпуса, из которых у 50 больных наряду со стандартной схемой интенсивной терапии использовали сочетанное применение Липинта Реаферон-ЕС и экстракорпоральной иммунофармакотерапии имунофаном.

Детальный анализ осложнений нейроинфекции свидетельствует о том, что в первую очередь возникают поражения, связанные с центральной нервной системой. У больных контрольной группы в 14 % случаев развивался некупируемый отек мозга, при этом в 4 % случаев сформировался абсцесс мозга. Вышеуказанные случаи составили 14 % общей летальности в контрольной группе. Кроме этого, у 8 % больных развился неврит черепно-мозговых нервов. У 18 % больных возникали воспалительные осложнения со стороны кожных покровов, причем у 16 % больных развивались пролежни, что свидетельствовало о нарушении нейротрофики.

Иммунодефицит у больных контрольной группы приводил к развитию гнойно-воспалительных осложнений, связанных не только с нервной системой. Так, в 28 % случаев развивался сепсис, при этом данное осложнение явилось второй по частоте причиной смерти больных и составило 10 %.

Более быстрое восстановление фагоцитарной функции нейтрофилов, показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных исследуемой группы способствовало быстрому купированию гнойно-воспалительного процесса в головном мозге, проявилось в снижении в 2 раза осложнений со стороны центральной нервной системы, в 3 раза — со стороны кожных покровов. Хотя у 10 % пациентов развивался сепсис, погибло только 2 % больных.

Вслед за гнойно-воспалительными осложнениями шли осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные кровотечения — в 10 % случаев, печеночная недостаточность — в 2 %. Очевидно, это было связано с развитием септического шока и применением глюкокортикостероидов. Несмотря на то, что стандартной терапии удалось справиться с данными осложнениями, они в значительной степени утяжелили течение основного заболевания. В исследуемой группе эти осложнения удалось снизить в 2 раза.

Нейроинфекция приводит к повышению коагуляционных свойств крови у больных с острым гнойным менингитом. Не случайно гиперкоагуляция крови у больных контрольной группы сопровождалась тромбофлебитами (4 % случаев). В исследуемой группе этого осложнения удалось избежать.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что сочетанное применение Липинта Реаферона-ЕС и экстракорпоральной иммунофармакотерапии имунофаном позволяет снизить число различных осложнений у больных с острым гнойным менингитом на 63,6 %, уменьшить удельный вес таких причин смерти, как отек мозга, сепсис и т.д. В целом это способствует уменьшению тяжести течения основного заболевания, что выразилось в уменьшении койко-дня с 36,2 ± 1,28 до 21,4 ± 1,33 и общей летальности на 58,0 %.

Выводы. 1. Изолированное и сочетанное применение Липинта Реаферон-ЕС и экстракорпоральной иммунофармакотерапии имунофаном сокращает продолжительность лечения с 36,2 ± 1,28 до 21,4 ± 1,33 койко-дня.

2. Дополнение интенсивной терапии экстракорпоральной иммунофармакотерапией имунофаном позволяет в ближайшие сроки оптимизировать иммунный статус, о чем свидетельствуют более высокие цифры абсолютного количества лимфоцитов, Т-лимфоцитов, ИРИ, иммуноглобулинов A, G.

3. Совместное воздействие на различные звенья клеточного, гуморального иммунитета Липинтом Реаферон-ЕС и ЭИФТ имунофаном позволяет эффективно активировать фагоцитоз (что приводит к купированию гнойно-воспалительного процесса, элиминации ЦИК из плазмы крови), восстановить функциональную активность иммунной системы.

4. Применение предлагаемой методики у больных с острым гнойным менингитом ведет к снижению общего числа осложнений на 63,6 %, уменьшению общей летальности на 58,0 %.

Практические рекомендации. 1. Коррекцию иммунитета следует проводить под контролем иммунограмм: у больных с отеком (набуханием) — сразу же при поступлении в реанимационное отделение, у больных с септическим шоком — после выхода из него.

2. Липинт Реаферон-ЕС назначают в первые 5 дней после начала заболевания. Препарат применяют per os утром за 30 мин до кормления, при необходимости вводят через зонд.

3. Липинт Реаферон-ЕС и имунофан применяют у больных с острым гнойным менингитом с учетом общепринятых показаний и противопоказаний к перечисленным препаратам.

4. Относительными противопоказаниями к применению экстракорпоральной иммунофармакотерапии у пациентов являются выраженная гипотония и гиповолемия.

¹Препарат зарегистрирован в Украине под торговым названием Липоферон.↑