Международный неврологический журнал 6(16) 2007

В настоящее время в клинической фармакологии развивается достаточно сложное и интересное направление, основанное на выявлении у препаратов не только побочных, но и внетерапевтических (полезных) эффектов. Например, аспирин (разработанный как противовоспалительное средство) обладает антиагрегантным действием. Противоэпилептические средства, кроме основного эффекта, имеют антиспастическое действие, в связи с чем сегодня достаточно успешно используются препараты данной группы (депакин) в лечении мышечной спастичности. Мидантан (неомидантан), в свое время синтезированный как противовирусное (противогриппозное) средство, широко применяется для лечения паркинсонизма. Ламиктал (антиэпилептический препарат) обладает способностью подавлять глутаматную и аспартатную токсичность, блокируя кальциевые каналы, вследствие чего он применяется в терапии прогрессирующих мышечных дистрофий. Разработан новый бензодиазепин, который ингибирует репликацию респираторно-синцитиального вируса у детей. Вышеуказанные данные в основном публикуются в журналах «Antimicrobial Agents and Chemotherapy», «Clinical infections Diseases», США.

Наше внимание привлек препарат, широко применяемый в различных отраслях медицины, преимущественно в неврологии, хирургии, эндокринологии, — пентоксифиллин (Трентал). Он успешно используется для лечения периферических артериальных и артериовенозных нарушений кровообращения вследствие атеросклероза, тромбоза, при окклюзионных поражениях сосудов, сахарном диабете. В неврологии пентоксифиллин применяется при лечении полинейропатий, радикулоишемий, острых и хронических нарушений мозгового кровообращения. Многие исследователи фиксируют внимание на многопрофильном действии пентоксифиллина, которое проявляется при лечении различных заболеваний и которое невозможно объяснить только ангиореологическим действием препарата. В частности, мы обратили внимание, что в некоторых литературных источниках указывается на то, что Трентал не только является ангиопротекторным препаратом, но также обладает иммуномодулирующим эффектом. В связи с этим нами был осуществлен научный поиск, целью которого являлось суммирование результатов исследований по пентоксифиллину для выявления новых показаний к применению этого средства, в частности, при рассеянном склерозе.

Пентоксифиллин (Трентал) был впервые синтезирован в Германии в 60-х гг. и являлся производным метилксантина. Препарат относился к группе периферических вазодилататоров и использовался практически исключительно при синдроме перемежающейся хромоты, диабетических и окклюзионных поражениях сосудов нижних конечностей. В течение последних лет было проведено большое количество исследований, в ходе которых выявили, что препарат обладает более широким спектром фармакологической активности, чем считалось ранее. В частности, было подтверждено влияние Трентала не только на периферические сосуды, но и на мозговую гемодинамику за счет улучшения микроциркуляции, уменьшения спазма в резистивных сосудах, то есть доказан спазмолитический эффект препарата [1].

Трентал обладает хорошими фармакокинетическими свойствами. После приема внутрь препарат практически полностью абсорбируется из пищеварительного тракта. Максимальная концентрация пентоксифиллина и его основного метаболита отмечается через 1 ч после приема. Биодоступность препарата составляет в среднем 19 % (6–32 %). Период полувыведения пентоксифиллина составляет 1,6 ч. Препарат метаболизируется полностью, более 90 % выводится почками в виде неконъюгированных водорастворимых полярных метаболитов.

Одним из наиболее важных свойств Трентала является его влияние на реологические свойства крови за счет уменьшения агрегационной активности эритроцитов, повышения деформируемости эритроцитов, в результате чего улучшается их проникновение в уменьшенный просвет сосуда, оксигенация тканей, уменьшается вязкость крови. Трентал снижает уровень фибриногена в крови, стимулируя фибринолиз.

В низких дозах Трентал действует на циклооксигеназный путь, способствуя стимуляции синтеза и высвобождения простациклина, уменьшает продукцию тромбоксана. Этим механизмом обусловлено антитромботическое действие препарата [2].

В 1991 г. проводилось изучение фармакокинетики пентоксифиллина у беременных с хронической плацентарной недостаточностью. Результаты показали, что Трентал не обладает тератогенным действием и его применение во II и III триместрах беременности эффективно при лечении гипертензивных состояний и плацентарной недостаточности. Клинический эффект проявлялся стабилизирующим влиянием на плазменное и тромбоцитарное звенья системы гомеостаза, улучшением маточно-плацентарного кровотока и темпов внутриутробного роста плода [3].

В последние годы был проведен ряд исследований, посвященных изучению иммуномодулирующего действия Трентала. Изучение иммунологических свойств Трентала проводилось in vitro и in vivo на моделях сепсиса, ожогов, травматического шока у животных. В 1998 г. во Франции изучались эффекты пентоксифиллина при сепсисе. Исследование проводилось на крысах, предварительно внутривенно зараженных живыми бактериями (Esherichia coli). Трентал предотвратил увеличение плазменного фактора некроза опухоли α (ФНО-α) — первого цитокина, который появляется в крови после введения эндотоксина или живых бактерий и является основным медиатором воспалительной реакции, а также наиболее вероятным механизмом запуска вторичных медиаторов, включая другие цитокины, и привел к торможению плазменных интерлейкинов-1 и -6 на 84 и 61 % соответственно, таким образом, уменьшилась летальность от сепсиса. Как известно, сердечно-сосудистая реакция на сепсис включает раннюю гипердинамическую фазу и заключительную гиподинамическую. Для оценки влияния Трентала на переход от гипердинамической к гиподинамической реакции проводилось исследование [11] в 1999 г. на взрослых крысах, у которых вызвали развитие сепсиса путем перевязки слепой кишки. Через 20 часов после перевязки оценивались функциональное состояние сердца и кровоток, как системный, так и региональный (печеночный, кишечный, почечный), доставка и потребление кислорода. Также исследовались уровни лактата и аланинаминотрансферазы (АЛТ). Некротическая слепая кишка была иссечена через 20 часов после перевязки. Летальность оценивалась в течение 10 дней. Полученные результаты указывали, что в течение 20 часов после перевязки ухудшилось функциональное состояние сердца, системный и регионарный кровоток уменьшился на 36–65 %. Назначение пентоксифиллина в раннем периоде сепсиса предотвратило снижение гемодинамических показателей и увеличило системный и регионарный кровоток на 50–64 %. Повышенные уровни лактата и АЛТ, так же как морфологические альтерации печени, тонкой кишки и почек, уменьшились. Кроме того, применение Трентала снизило смертность до 50 %. Таким образом, Трентал предотвращает возникновение гиподинамической фазы сепсиса и может быть назначен в качестве дополнительного к основному лечению с целью поддержать гемодинамическую стабильность и предотвратить летальность от сепсиса. Также было показано, что препарат поддерживает гепатоцеллюлярную функцию при сепсисе, улучшает работу сердца — повышает сердечный выброс, уменьшает гипоксию тканей в условиях эндотоксического влияния [10, 11, 20].

В последнее время проводятся исследования по применению Трентала у больных c ВИЧ и СПИДом. Известно, что ФНО-α увеличивает экспрессию вируса иммунодефицита человека, снижает терапевтическую эффективность зидовудина и может способствовать развитию синдрома. В Национальном институте аллергологии и инфекционных болезней США проводилось исследование, целью которого являлось изучение способности Трентала уменьшать уровень ФНО-α у больных с ВИЧ и СПИДом. Один пациент прекратил прием препарата в связи с непереносимостью. Были проанализированы результаты у 17 пациентов, которые принимали лечение Тренталом в дозе 400 мг 3 раза в сутки. Средний показатель СД4+-лимфоцитов до лечения составлял 32 клетки/мм³. Уровень триглицеридов натощак, который вначале был снижен в зависимости от уровней интерферона-α и/или ФНО-α, составил 66 мг/дл (p = 0,06). Уровень ФНО-α в периферической крови снизился у 10 из 16 пациентов. Исследование продемонстрировало безопасность применения Трентала у больных СПИДом и его способность уменьшать уровень триглицеридов и ФНО-α. В результате исследований отмечено, что высокие дозы Трентала ингибируют продукцию фактора некроза опухоли α, препятствуют репликации вируса иммунодефицита человека 1-го типа и могут использоваться при лечении больных СПИДом [24, 25, 29].

Подтверждено иммуномодулирующее действие Трентала при системных заболеваниях соединительной ткани, в частности при ревматоидном артрите, склеродермии, узелковом периартериите, в связи с тем что в патогенезе заболевания основная роль отводится дисбалансу провоспалительных и антивоспалительных цитокинов. Установлено, что при ревматоидном артрите в тканях суставов продуцируется избыточное количество цитокинов макрофагального происхождения (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6) при минимальной выработке Т-клеточных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, INF-γ). Согласно современным представлениям, именно цитотоксическими эффектами провоспалительных цитокинов, и прежде всего ФНО-α, обусловлены основные проявления заболевания, в том числе хронический синовит, деструктивные поражения хряща и кости. ФНО-α запускает механизм активации факторов транскрипции, которые, в свою очередь, регулируют активность генов, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления, и индуцируют программированную гибель клеток (апоптоз). В 2001 г. в Люблине проводилось изучение эффективности Трентала при склеродермии. В исследование было включено 23 пациента в возрасте от 41 до 70 лет с системной склеродермией. Продолжительность заболевания составляла от 6 месяцев до 32 лет. Больным проводились ежедневные инфузии Трентала (пентоксифиллина) в дозе 300 мг/сут. Анализ крови проводился до и после лечения. Изучалась динамика ИЛ-2. У всех пациентов до применения Трентала уровень ИЛ-2 в крови был повышен. После лечения отмечалось снижение этого показателя [12, 26].

Изучалось влияние Трентала на желудочные язвы. Исследование проводилось на крысах, оценивалось заживляющее действие препарата на язвы, вызванные уксусной кислотой. Для этого крысам с язвой желудка проводили интраперитонеальную инъекцию Трентала 10 мг/кг ежедневно в течение 14 дней. Оценивались размер язвы, миелопероксидазная активность, уровень ФНО-α. Отмечалось ускорение заживления язв, уменьшение концентрации ФНО-α, снижение миелопероксидазной активности в ткани язвы. Данный эффект достигался уменьшением активности нейтрофилов и торможением продукции ФНО-α. Таким образом, применение Трентала вызывает торможение ранней фазы воспалительной реакции и может ускорять заживление язвы [8, 9].

В 2004 г. проводилось исследование по возможности применения Трентала у новорожденных с гипероксическим поражением легких. Исследования проводились на крысах. Применение Трентала увеличивало выживаемость в среднем на 3 дня, уменьшало интраальвеолярное и внутрисосудистое отложение фибрина (предполагается, что фибрин имеет провоспалительные и профиброзные свойства за счет активации воспалительных клеток и фибробластов), снижало уровень провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6), ингибировало продукцию свободных радикалов кислорода [18].

В 1992 г. в Великобритании оценивалось влияние Трентала на продукцию супероксида и других радикалов кислорода в связи с тем, что они играют роль в повреждении ткани и развитии воспалительных реакций. In vitro Трентал ингибировал продукцию супероксид-аниона за счет влияния на полиморфноядерные лейкоциты. Отмечалась выраженная корреляция между уменьшением количества полиморфноядерных лейкоцитов, активированных комплементом, и концентрацией в плазме метаболитов Трентала, но не с концентрацией в плазме исходного лекарственного вещества. Немаловажен тот факт, что эффект in vitro достигался при концентрации метаболитов, достижимой in vivo. В результате исследования было отмечено, что препарат уменьшает продукцию радикалов кислорода и защищает от повреждения ткани [13].

За счет противовоспалительного эффекта Трентал обладает эндотелийпротекторными свойствами. Он защищает клетки от повреждающего действия активированных нейтрофильных лейкоцитов и усиливает противовоспалительное действие аденозина, простациклинов и простагландинов путем синергического воздействия на уровень цАМФ. Также в исследованиях, проведенных в последние годы, отмечается выраженная антиоксидантная активность препарата [2, 5].

Изучалось жаропонижающее действие Трентала. Оценивался эффект при лихорадке, вызываемой введением дозы липополисахарида. Результаты показали, что большая доза Трентала (200 мг/кг) у крыс вызывала гипотермию, в то время как низкая доза 50 мг/кг не имела такого эффекта. Инъекция большой дозы Трентала вызывала повышение плазменного ИЛ-6, но не ФНО-α. В целом полученные данные были совместимы с гипотезой, что Трентал является жаропонижающим лекарственным средством за счет способности ингибировать секрецию пирогенных цитокинов [28].

В настоящее время в неврологии большой процент заболеваемости приходится на воспалительные и демиелинизирующие заболевания, такие как: рассеянный склероз (РС), боковой амиотрофический склероз, дегенеративные заболевания, протекающие с тяжелым поражением ЦНС и практически безальтернативно приводящие к стойкой инвалидизации. Особое место занимает рассеянный склероз, который относится к группе прогрессирующих демиелинизирующих заболеваний и характеризуется образованием в головном и спинном мозге склеротических бляшек и развитием неврологических нарушений различной степени выраженности. В настоящее время существует несколько теорий развития рассеянного склероза, наиболее принятой является гипотеза мультифакторной этиологии, основанная на воздействии внешних факторов на генетически предрасположенных лиц, что вызывает патологический процесс в виде хронического воспаления, аутоиммунной реакции и демиелинизации. На определенных этапах изучения была доказана географическая зависимость в развитии данного заболевания: так, отмечена более высокая заболеваемость в странах с влажным холодным климатом. Неоднократно проводились исследования по изучению роли вирусов, являющихся предположительно триггерами заболевания, а именно вирусов кори, простого герпеса, эпидемического паротита, Эпштейна — Барр и др. Наиболее вероятным механизмом активации иммунной системы, в частности аутоиммунных реакций, является феномен молекулярной мимикрии, который заключается в идентичности вирусных пептидных последовательностей и последовательностей антигенов миелина. Факторами, способствующими обострениям рассеянного склероза, являются инфекции, инсоляция, вакцинация, роды, травмы, стрессы и др. Сложность в лечении и профилактике данной группы заболеваний заключается прежде всего в отсутствии достоверного этиологического фактора, четких критериев для постановки диагноза, несвоевременном обращении больных к врачу. Хотя патогенетические механизмы развития РС до настоящего времени выяснены не до конца, не вызывает сомнений, что ведущую роль играют аутоиммунные и другие иммунопатологические процессы. К клеткам, имеющим особое значение для иммунопатологии рассеянного склероза, относятся Т-лимфоциты и моноциты крови, которые при оседании в тканях превращаются в макрофаги. Инициаторами главного патологического процесса при РС — поражения миелина ЦНС — являются иммунокомпетентные Т-лимфоциты. При этом в развитии патологического процесса играют роль Т1-лимфоциты, секретирующие провоспалительные цитокины — ИЛ-1, ИЛ-2, γ-интерферон и ФНО-α, которые участвуют в механизмах активации патологического процесса и формировании прогредиентного течения РС. Т2-лимфоциты, напротив, секретируют противовоспалительные цитокины — ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, и, вероятно, участвуют в процессах, происходящих в фазу ремиссии, способствуя элиминации Т1-лимфоцитов. Одним из подходов к лечению РС является попытка изменения соотношения между данными клонами в пользу Т2-лимфоцитов.

В настоящее время среди методов лечения рассеянного склероза выделяют патогенетическое и симптоматическое. В качестве патогенетической терапии основными средствами являются глюкокортикостероиды и иммуномодуляторы (бетаферон, ребиф, авонекс, копаксон). Противовоспалительное и иммуномодулирующее действие глюкокортикоидов основано на ингибировании активности транскрипционных факторов, таких как активатор протеина 1 и нуклеарного фактора kВ, которые вовлечены в активацию провоспалительных генов. Иммуномодулирующая терапия является новым методом лечения рассеянного склероза, направленным на предотвращение экзацербаций заболевания. Бетаферон и ребиф тормозят репликацию вирусов, снижают выработку интерферона-γ, активизируют Т-супрессоры. Механизм действия копаксона основан на образовании тесной связи с тримолекулярным комплексом, являясь ложной мишенью для Т-лимфоцитов и таким образом подавляя аутоиммунный ответ на основной белок миелина. Хотя использование иммуномодулирующей терапии существенно влияет на течение заболевания, нельзя не согласиться с тем, что ее клиническая эффективность ограничена. Остается довольно высокий процент больных с прогредиентными формами заболевания, что позволило нам предположить роль дополнительных агентов, влияющих на течение и тяжесть заболевания. На течение рассеянного склероза существенную роль оказывает недостаточное кровоснабжение головного мозга вследствие патологической извитости, гипо- и аплазий, экстравазальной компрессии сонных и позвоночных артерий [2]. В качестве препарата, который корректирует церебральную гемодинамику и, возможно, влияет на иммунопатологические механизмы, мы выбрали Трентал, учитывая данные различных исследований, в которых подтверждалось влияние Трентала на уровень про- и противовоспалительных цитокинов, роль которых в развитии патологического процесса при РС не вызывает сомнений.

Как известно, Трентал назначался и раньше, но практически исключительно в качестве ангиопротектора. На сегодняшний день вполне очевидна обоснованность назначения Трентала при цереброваскулярных заболеваниях с преходящими и стойкими нарушениями мозгового кровообращения, особенно учитывая новый взгляд на возникновение атеросклеротического поражения сосудов, в частности, вследствие их воспалительного поражения, при полиневритах разной этиологии, кардиальной патологии, например при ишемической болезни сердца. Исходя из данных о влиянии Трентала на клеточный и гуморальный иммунитет, также очевидна обоснованность применения данного препарата при воспалительных, аутоиммунных, инфекционных заболеваниях, включая ВИЧ.

В наше исследование были включены больные резистентными формами РС, не принимавшие лечение глюкокортикостероидами. Больные принимали Трентал по 5,0 мл на физ. р-ре 200,0 мл в/в капельно № 10, с последующим переходом на пероральный прием препарата в дозе 600 мг/сут. в течение месяца. Этот препарат был выбран и с другой позиции. При обследовании больных РС, в частности при выполнениии МР-ангиографии, у ряда больных была выявлена патологическая извитость, гипо- или аплазия прецеребральных сосудов. С помощью триплексного сканирования (ТС), УЗДГ было выявлено нарушение гемодинамики как по прецеребральным, так и по интракраниальным сосудам. С целью улучшения мозговой гемодинамики и иммунокоррекции был назначен данный препарат. При повторном ТС и УЗДГ отмечено достоверное улучшение мозгового кровотока: нормализовалась скорость кровотока и снизился индекс периферического сопротивления до нормальных цифр. С помощью иммуноферментного метода оценивалась динамика про- (ИЛ-1, ФНО-α) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов. В ходе исследования выявлено снижение уровня провоспалительных и увеличение противовоспалительных цитокинов, уменьшение длительности обострения, головокружения, атаксии, чувствительных расстройств [2]. Также с помощью УЗДГ и ТС выявлено улучшение кровотока по мозговым артериям. Это, вероятно, также способствовало клиническому улучшению за счет улучшения мозговой гемодинамики, оксигенации мозга, метаболизма в ткани мозга и ускорения репаративных процессов [1]. В связи с этим вполне обоснованно назначение Трентала при лечении воспалительных и демиелинизирующих заболеваний, в частности при рассеянном склерозе.