Международный неврологический журнал 6(16) 2007

Эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний нервной системы и серьезной медико-социальной проблемой. Эпилепсией в мире страдают свыше 40 млн человек [8]. Популяционные исследования, проведенные в развитых странах, показали, что данное заболевание ежегодно выявляется у 40–70 человек на 100 тыс. населения [3, 45], а показатели заболеваемости с учетом всей продолжительности жизни достигают 3 % [4, 31].

В Украине сегодня на учете состоят около 100 тыс. пациентов с диагнозом «эпилепсия», а реальная картина — это 500 тыс. лиц с проявлениями эпилепсии [17, 18]. Таким образом, актуальность своевременного выявления, полноценной диагностики и адекватного лечения данной формы патологии не вызывает сомнений.

В современном понимании эпилепсия — это хроническое полиэтиологическое прогредиентное заболевание головного мозга, проявляющееся повторяющимися судорожными, несудорожными и/или психопатологическими пароксизмами в результате чрезмерных нейронных разрядов, а также нередко изменениями личности [8].

Сегодня считается, что при правильном выборе противоэпилептического препарата (ПЭП) в 70–80 % случаев можно добиться прекращения судорожных припадков и исчезновения других симптомов [1].

Важнейшими критериями выбора того или иного антиконвульсанта являются:

1) возможность применения при максимальном многообразии форм и типов припадков и возможность использования во всех возрастных группах;

2) минимум серьезных побочных эффектов [1, 24].

Монотерапия сегодня остается золотым стандартом лечения эпилепсии [3]. При монотерапии существенно снижается риск развития побочных эффектов, упрощается соблюдение больным рекомендованного дозового режима, лечение является экономически более доступным [7, 12, 47]. Поэтому принятая стратегия лечения эпилепсии предполагает первоначальную монотерапию базовым противоэпилептическим препаратом, медленное плавное повышение его дозы до клинически эффективной или до появления побочных эффектов, т.е. титрование; затем, в случае неэффективности, переход к альтернативной монотерапии другим базовым препаратом или новым антиконвульсантом и только потом, также в случае неэффективности, применение комбинированной терапии двумя противосудорожными препаратами [10, 14, 36].

Современный список ПЭП включает в себя препараты первого поколения (фенобарбитал, фенитоин, этосуксимид), второго поколения (карбамазепин, вальпроаты, клоназепам) и препараты нового поколения, из которых сегодня в Украине доступны ламотриджин, топирамат и габапентин [15]. Все возрастающий интерес клиницистов к ПЭП нового поколения определяется следующими факторами:

1) большая в ряде случаев эффективность по сравнению с ПЭП предыдущих поколений;

2) более благоприятные характеристики безопасности;

3) возможность эффективного преодоления фармакорезистентности при их применении в виде как моно-, так и дуотерапии.

Одним из наиболее популярных и широко применяемых во всем мире антиконвульсантов нового поколения является ламотриджин.

Ламотриджин был впервые внедрен в клиническую практику в 1994 г. в США, а сейчас он реализуется более чем в 90 странах и опыт его применения охватывает свыше 5 млн человек во всем мире.

Изначально ламотриджин был предложен в качестве средства противоэпилептической терапии, а именно как препарат второй линии при резистентной парциальной эпилепсии [38]. Позднее упомянутые рамки применения ламотриджина были существенно расширены за счет доказанной эффективности данного препарата при лечении как парциальных, так и генерализованных приступов у взрослых, детей и лиц пожилого и старческого возраста; как в виде дополнительной терапии при лечении рефрактерной эпилепсии, так и в виде монотерапии у пациентов с впервые установленным диагнозом эпилепсии и при рефрактерных формах заболевания [9, 34, 39]. В последнее время ламотриджин рассматривается наряду с вальпроатами в числе препаратов первой линии выбора при лечении эпилепсии и с парциальными, и с генерализованными приступами [15, 27].

Согласно рекомендациям Американской академии неврологии и Американского общества по изучению эпилепсии (AAN & AES), при выборе конкретного лекарственного средства для лечения пациентов с впервые выявленной эпилепсией новые ПЭП (и в первую очередь ламотриджин) рассматриваются наравне с конвенциональными препаратами, при этом данный выбор должен основываться на индивидуальных особенностях конкретного пациента [27, 28]. В целом, согласно современным стандартам, предпочтение ламотриджину должно быть отдано у пациентов с фармакорезистентностью к конвенциональным ПЭП либо в случаях, когда назначение последних не показано:

— имеются противопоказания к их применению или плохая переносимость;

— есть риск негативного перекрестного взаимодействия с другими, параллельно применяемыми лекарственными препаратами (особенно оральными контрацептивами);

— у женщин в детородном возрасте [50].

Здесь уместно напомнить, что сегодня в мировой практике используется значительное количество генерических препаратов ламотриджина. Это, с одной стороны, позволяет сделать лечение эпилепсии более доступным (особенно с учетом необходимости длительных сроков проведения противоэпилептической фармакотерапии), но с другой — повышает вероятность отсутствия терапевтического эффекта и риск развития осложнений вследствие сомнительного качества ряда генериков. В связи с этим вопрос выбора адекватного, высококачественного и максимально доступного генерического препарата ламотриджина приобретает особое значение.

Из препаратов ламотриджина на фармацевтическом рынке Украины следует выделить препарат Эпимил производства компании «Тева» (Израиль), выпускаемый в форме таблеток по 25, 50 и 100 мг, что позволяет максимально индивидуализировать терапию с учетом формы заболевания, возраста, сопутствующей патологии и т.д., а также оптимизировать процесс титрования дозы и в итоге облегчает достижение комплайенса в процессе лечения. Следует подчеркнуть, что именно ламотриджин производства компании «Тева» в США официально признан FDA как генерический препарат ламотриджина первого выбора [53].

Механизм действия ламотриджина (Эпимила) определяется селективной блокадой потенциалзависимых медленно инактивирующихся натриевых каналов нейронов, в результате чего происходит торможение выброса в синаптическую щель возбуждающих аминокислот, в первую очередь глутамата. Важно отметить, что данный эффект проявляется только в нейронах с наличием эпилептогенной активности и не наблюдается при нормальном функционировании нейронов, т.е. Эпимил действует, прежде всего, как корректор синаптической глутаматергической нейротрансмиссии, своего рода «нормализатор» активности глутаматергических нейронов [5, 40, 41]. Кроме того, данный препарат блокирует и потенциалзависимые кальциевые каналы нейронов гиппокампа [51]. В результате данного эффекта снижается патологическая гиперактивность нейронов гиппокампа в зоне СА1 [37], т.е. регионе, в значительной степени ответственном за регуляцию эмоциональной сферы, когнитивные функции и подкорково-корковые взаимоотношения. Ламотриджин (Эпимил) также обладает способностью при хроническом применении повышать содержание ГАМК в мозге, что существенно расширяет его потенциал как антиконвульсанта [35].

Дальнейшие исследования выявили наличие у ламотриджина (Эпимила) ряда других фармакологических эффектов: неселективное ингибирование обратного захвата моноаминов (в том числе серотонина), блокада моноаминоксидазы типа А и В [33, 46].

Эффективность и безопасность ламотриджина при лечении эпилепсии были подтверждены в ряде двойных слепых плацебо-контролируемых сравнительных исследований. Важнейшим явилось заключение о значительной широте терапевтического спектра данного препарата, т.е. о его эффективности при всех типах приступов и большинстве клинических форм эпилепсии [39, 52].

Особо следует подчеркнуть эффективность Эпимила при впервые выявленной эпилепсии с парциальными и вторично-генерализованными приступами. При упомянутых формах параметры эффективности данного препарата в рамках монотерапии (сокращение частоты приступов, уменьшение их тяжести) были сопоставимы с таковыми для конвенциональных препаратов — карбамазепина и фенитоина, в то время как переносимость ламотриджина (Эпимила) была существенно выше, а частота побочных эффектов ниже, в результате чего значительно большее число пациентов, принимавших ламотриджин (Эпимил), завершили исследование [22, 43, 48].

Ламотриджин (Эпимил) также проявил высокую эффективность и при различных формах первично-генерализованных приступов — как при тонико-клонических, так и при атипичных абсансах и атонических припадках [21, 28].

Особого упоминания заслуживает благоприятное влияние Эпимила на когнитивные функции и психоэмоциональную сферу, не свойственное конвенциональным антиконвульсантам, что представляется весьма важным при учете частоты когнитивных и депрессивных расстройств у больных эпилепсией. Под влиянием ламотриджина (Эпимила) выявлялось улучшение внимания, подвижности, способности к запоминанию, речевой активности в сочетании с положительным влиянием на настроение и уменьшением астенизации [19, 22]. Более того, для ламотриджина (Эпимила) характерно наличие прямого антидепрессивного действия, нарастающего при длительном приеме препарата [25], что позволяет считать его препаратом выбора при наличии коморбидной депрессии [9], а также является основой успешного применения рассматриваемого препарата при биполярных аффективных расстройствах [2].

Упомянутые эффекты тесно связаны с оценкой пациентами качества жизни в процессе терапии тем или иным антиконвульсантом, что рассматривается сегодня как важнейший критерий успешности противоэпилептической терапии [12]. При комплексной оценке качества жизни (общее качество жизни, эмоциональное благополучие, энергичность, удовлетворенность лечением, социальная адаптация) выявлено превосходство ламотриджина (Эпимила) по рассматриваемому критерию не только над карбамазепином, но и над вальпроатами [26, 29].

Эпимил является одним из оптимальных препаратов для применения в гериатрической практике, исходя из благоприятных когнитивных эффектов и минимального риска развития серьезных осложнений в процессе лечения [9, 13].

Отдельного рассмотрения требует проблема адекватной фармакотерапии у женщин. Известно, что широко применяемые в лечении эпилепсии вальпроаты весьма неблагоприятно влияют на репродуктивную сферу у женщин, нарушая метаболизм эстрадиола в фолликулах и менструальный цикл в целом, вызывая апоптоз овариальных фолликулярных клеток и способствуя развитию поликистоза яичников и гиперандрогении [16, 32, 49]. Отмеченные нарушения сочетаются с вальпроатиндуцированными гиперинсулинизмом и дислипидемией, а также с увеличением массы тела [42].

Эпимил лишен негативного воздействия на метаболизм половых гормонов у женщин, не изменяет уровни инсулина и липидов в крови, не влияет на массу тела, что делает его препаратом выбора у женщин детородного возраста, а также при наличии сопутствующего сахарного диабета, артериальной гипертензии или ожирения, т.е. у значительной части популяции больных эпилепсией [9, 11, 23, 42].

Таким образом, на сегодняшний день имеются достаточно убедительные доказательства эффективности и целесообразности применения Эпимила при всех формах эпилепсии, при всех типах приступов (за исключением миоклонических) и во всех возрастных группах.

Не меньшее значение имеют и весьма высокие показатели переносимости Эпимила, связанные с ограниченным количеством его побочных эффектов, особенно в сравнении с карбамазепином или фенитоином.

Чаще при применении ламотриджина наблюдались такие побочные эффекты, как головокружение, головная боль, тошнота, сонливость, диплопия, астения, а также кожная сыпь [22, 30]. Вместе с тем риск развития сыпи может быть существенно снижен за счет минимизации стартовой дозы препарата и соблюдения рекомендуемых схем титрования дозы [30]. Следует помнить, что именно кожная сыпь макулопапулезного характера и крайне редко отмечающиеся опасные для жизни кожные реакции (синдромы Стивенса — Джонсона и Лайелла) являются основной причиной прекращения лечения при приеме ламотриджина [20].

В итоге Эпимил как антиконвульсант нового поколения характеризуется следующими преимуществами:

1) комплексность механизмов действия — влияние на основные пути патогенеза эпилепсии;

2) широта клинико-фармакологического спектра, эффективность при всех формах патологического процесса и всех типах приступов;

3) благоприятное влияние на когнитивные функции и психоэмоциональную сферу;

4) низкая токсичность;

5) реальное улучшение качества жизни у больных — достижение современного приоритета в лечении эпилепсии.

Эпимил полностью соответствует всем европейским стандартам GMP и в то же время является одним из наиболее доступных препаратов ламотриджина, что при учете необходимости длительного, хронического приема ПЭП в условиях отечественной медицины приобретает особое значение.

В заключение следует сказать, что фармакология антиконвульсантов сегодня развивается очень быстрыми темпами. Новое поколение ПЭП позволяет сформулировать новые стандарты лечения и способствует реальному прогрессу эпилептологии в целом.