Международный неврологический журнал 6(16) 2007

Нейротрофика — естественный процесс, подразумевающий пролиферацию, миграцию, дифференциацию и выживание нервных клеток.

Нейропротекция — это комплекс механизмов, противодействующих повреждающим факторам.

Нейропластичность — процесс постоянной регенерации в случае естественного или патологического повреждения, адаптирующий нервную клетку к новым функциональным условиям.

Нейротрофику, нейропротекцию и нейропластичность можно разделить на абсолютную и относительную, естественную и фармакологическую.

Этиологические факторы и биологические процессы инициируют соответствующие молекулярные каскады. При этом, не будучи однородными, этиологические агенты запускают схожие процессы, в конечном итоге приводящие к нарушению функционирования клетки и ее смерти.

Целью фармакологической нейропротекции является вмешательство для прерывания патологических каскадов, которые вызывают дисфункцию и гибель нейронов.

Механизмы гибели нейронов

В настоящее время описаны два основных пути клеточной смерти: некроз и апоптоз.

Некроз — процесс, при котором внутриклеточный отек приводит к осмолизису и пассивной смерти клетки без затрат энергии. Высвобождающееся клеточное содержимое является мощным индуктором воспаления.

Апоптоз — это находящийся под жестким генетическим контролем активный энергетически зависимый (АТФ) процесс, обычно (но не всегда) связанный с активацией каспаз. Как правило, он протекает без воспаления.

Апоптоз активируется двумя основными путями: внутренняя активация (в основном через митохондрии), вызываемая повышением внутриклеточного содержания кальция, реактивных молекул кислорода, глутамата и т.д., и внешняя активация (связывание с рецепторами клеточной смерти), например, TNF-α соединяется с Fas-рецептором.

Оба пути прямо или косвенно ведут к активации каспаз иерархической группы как минимум из 14 цистеинзависимых и аспартатспецифических протеаз. Если клетка повреждена (особенно при повреждении ДНК), «община» прекращает посылать сигналы, поддерживающие ее жизнеспособность (нейротрофические факторы), что приводит к гибели клетки. Клетки с поврежденной ДНК, которые не желают совершить «самоубийство», подвергают опасности весь организм.

 Процесс, отличающийся от апоптоза большей длительностью, называют аноикис. В основе аноикиса находятся процессы аномального взаимодействия «клетка — матрикс».

В некоторых случаях все процессы (некроз, апоптоз, аноикис) протекают одновременно, поэтому лечебная тактика при остром инсульте направлена как на реперфузию и нейропротекцию, так и на профилактику и восстановление.

Цель нейропротекции — предотвратить гибель нейронов в зоне пенумбры (рис. 1).

Основные механизмы смерти нейронов в зоне пенумбры:

— глутаматная эксайтотоксичность;

— волна перифокальной деполяризации;

— воспаление и реперфузионное повреждение;

— программированная смерть клеток (процессы, подобные апоптозу) (рис. 2).

Эксайтотоксичность — повреждение тяжелой степени по типу того, которое имеет место в ишемическом ядре. При эксайтотоксическом повреждении за счет выраженной стимуляции NMDA-рецепторов происходит набухание и последующий лизис (некроз) нервных клеток. Менее сильное воздействие на NMDA-рецепторы, отмечаемое в зоне пенумбры, стимулирует образование свободных радикалов и другие механизмы повреждения, встречающиеся в процессе апоптоза. Такое действие на NMDA-рецепторы характерно при многих нейродегенеративных заболеваниях, а также при черепно-мозговой травме.

Есть несколько фундаментальных механизмов, участвующих в NMDA-зависимой смерти клеток:

— расщепление калпаином (Ca²⁺-зависимой протеазой) белка, отвечающего за обмен Na⁺/Ca²⁺, в клеточной мембране, что ведет к некрозу;

— митохондриальная дисфункция, вызванная избыточным поступлением Ca²⁺, является аналогом апоптоза;

— гиперактивация Ca²⁺-зависимой нейрональной NO-синтетазы (nNOS) за счет стимуляции NMDA-рецепторов приводит к токсическим эффектам — аналогам апоптоза, развивающимся лавинообразно: сигналингу протеинкиназ, активированному митогеном p38, митохондриальной дисфункции и активации меластатиновых каналов.

В отличие от негативных эффектов избыточной стимуляции NMDA-рецепторов физиологическое воздействие на синаптические NMDA-рецепторы способствует выживанию нейронов. Подавление активности NMDA-рецепторов in vivo приводит к распространенному апоптозу в развивающейся ЦНС, усилению нейродегенеративных процессов, блокированию развития ишемии.

Воспаление

Роль воспаления общепризнана в развитии многих неврологических заболеваний (при рассеянном склерозе, синдроме Гийена — Барре, хронической демиелинизирующей полинейропатии, деменции при СПИДе, болезнях Альцгеймера и Паркинсона, боковом амиотрофическом склерозе, церебральной ишемии и черепно-мозговой травме). В то же время существуют убедительные доказательства того, что как воспалительные клетки, так и медиаторы воспаления играют важную роль в нейрорепарации и восстановлении неврологических функций (рис. 3).

Важные иммунологические реакции, такие как пролиферация В-клеток, синтез иммуноглобулинов, презентация антигенов макрофагами и экспрессия молекул-костимуляторов, находятся под влиянием фактора роста нейронов. Нейротрофические факторы являются полипептидами с регуляторной ролью, принадлежащими к классу факторов роста.

Классификация нейротрофических факторов и факторов роста с нейротрофическим действием

1. Семейство нейротрофинов:

— фактор роста нейронов;

— нейротрофический фактор, выделяемый мозгом;

— нейротрофины (Neurotrophins): NT-3, NT-4/5, NT-6;

— нейротрофические цитокины;

— семейство цилиарных нейротрофических факторов;

— факторы ингибирования лейкемии и холинергической дифференциации;

— кардиотрофин-1;

— онкостатин М;

— фактор промоции активности;

— фактор некроза опухоли.

2. Лиганды для семейства эпидермальных факторов роста (p185erbB2, p160erbB3, p180erbB4).

3. Нейрорегулины:

— новый фактор дифференциации, или херегулин;

— индукция активности рецепторов к ацетилхолину;

— глиальные факторы роста.

4. Факторы роста фибробластов.

5. Трансформирующие факторы роста:

— нейротрофический фактор, выделяемый линией клеток глии;

— нейротурин — гомолог нейротрофического фактора, выделяемого линией клеток глии;

— персефин;

— остеогенный протеин;

— костный морфогенный протеин и факторы роста/дифференциации.

6. Инсулиноподобные ростовые факторы.

7. Тромбоцитарный ростовой фактор.

8. Гепатоцитарный ростовой фактор.

9. Нейротрансмиттеры и нейромодуляторы.

10. Ингибиторы сериновых протеаз.

11. Семейство индуцирующих белков.

12. Белки, участвующие в образовании синапсов.

13. Нейроиммунотрофины.

14. Фактор из пигментного эпителия.

15. Нейротрофический фактор, зависящий от активности.

16. Ростовой фактор ангиогенеза.

17. Ганглиозиды.

В настоящее время единственным препаратом, состоящим из сбалансированной по составу смеси активных фрагментов нейротрофических факторов, является Церебролизин, что определяет уникальные нейротрофические и нейропротекторные возможности этого препарата.

Фармакологическое действие Церебролизина (эндогенная нейротрофика, нейропротекция и нейропластичность) идентично механизмам естественных репаративных процессов, протекающих в организме, что определяет его плейотропный эффект.

Мы должны понимать, что пока не существует идеальных нейропротекторов, но есть надежная стратегия нейропротекции при инсульте, нейродегенеративных заболеваниях, травме, заключающаяся в комбинированном использовании нейропротекторных средств. Ядром стратегии комбинированного лечения являются нейротрофические факторы и их аналоги (Церебролизин) благодаря многоуровневому воздействию как на патологический каскад повреждения, так и на процессы восстановления в последующем (рис. 4). Одним из важнейших направлений действия Церебролизина является регулирующее влияние на активацию протеинкиназ через митоген р35 и CDK5 (cyclin-dependent kinase-5) и связанные с этой активацией процессы (рис. 5).

Таким образом, лучшим методом терапевтической нейропротекции является применение препаратов, которые подавляют глутаматную эксайтотоксичность (действие на внесинаптические NMDA-рецепторы), уменьшают отрицательные и потенцируют положительные эффекты воспаления, не угнетая при этом процессы нейропластичности (отсроченный результат действия возбуждающих аминокислот на синаптические NMDA-рецепторы).

Единственным классом молекул, который способен обеспечить одновременно как нейропротекцию (прерывание патологических каскадов путем плейотропного воздействия на различные этапы и механизмы повреждения), так и нейропластичность (раннее начало репаративных процессов), являются нейротрофические факторы и их аналоги. Возможно, именно этим объясняется эффективность Церебролизина в клинических исследованиях у пациентов с инсультом (G. Ladurner et al. 2005).

Нейротрофика, нейропротекция, нейропластичность и нейрогенез — фундаментальные биологические процессы, естественно и постоянно протекающие в нервной системе.

Различные этиологические факторы обусловливают развитие тех или иных патофизиологических процессов, приводящих к неврологическим заболеваниям, которые могут протекать остро или хронически.

Молекулярные каскады, запущенные патофизиологическими механизмами, практически не отличаются, несмотря на разнообразие их этиологии и клинических проявлений. Итогом всех процессов является смерть клеток по типу некроза или апоптоза.

Своевременное и комплексное блокирование этих каскадов уменьшает нейрональные потери, определяя таким образом цель нейропротекции. Тонкая и своевременная стимуляция механизмов нейропластичности и естественного нейрогенеза ведет к структурной и функциональной нейрорепарации, что является залогом быстрой и успешной клинической реабилитации. Сегодня нейропротекция и нейропластичность перестали быть лишь теоретическими концепциями или объектом внимания исследователей. Клинические успехи пока скромны, но мы извлекли уроки из прежних неудач и многому научились.

Теоретически мы не можем контролировать сложные каскады реакций с помощью какой-либо одной молекулы с одним механизмом действия. Будущим нейропротекции является комбинированное лечение. В настоящее время для определенного круга заболеваний уже разработаны тактические схемы с применением различных сочетаний препаратов. Наиболее перспективны хорошо изученные и безопасные фармакологические вмешательства, действие которых плейотропно и максимально близко к естественным биологическим механизмам, обратимо и ограничено по времени, а также не приводит к угнетению вторичной репаративной нейропластичности. Таким вмешательством может являться использование нейротрофических факторов и их аналогов (Церебролизин), которые способны непосредственно стимулировать нейрорегенерацию. Позитивное влияние на регенерацию нервной ткани продемонстрировали некоторые нейротрансмиттеры (дофамин, ацетилхолин) и препараты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

Для качественно иных результатов требуется интегрированный мультидисциплинарный подход к экспериментальным и клиническим исследованиям, причем следует вдумчиво и ответственно относиться к процессу переноса лабораторных данных в клиническую практику. Необходимо, чтобы ученые многих стран внесли вклад в развитие этого стратегического направления.  

Подготовил Е.В. Шепотинник