Газета «Новости медицины и фармации» 18(225) 2007

Рациональная антибиотикотерапия — одна из насущных проблем современной педиатрии. К ней выдвигаются такие требования, как эффективность и безопасность, а также комфортность и удобство применения для ребенка. Хорошо известно, что большинство детей боятся и стараются избежать внутримышечных инъекций, что негативно сказывается на эффективности проводимой терапии. Попытки фармакологов создать пероральные формы антибиотиков, которые по своей эффективности и безопасности не уступали бы парентеральным, но существенно повысили бы приверженность маленьких пациентов к проводимому лечению, улучшив тем самым его качество, уже увенчались успехом — сегодня созданы принципиально новые антибактериальные препараты, имеющие солидную доказательную базу в отношении эффективности и безопасности в лечении наиболее распространенных инфекционных заболеваний в детском возрасте.

Сегодня львиную долю в структуре инфекционно-воспалительных заболеваний у госпитализированных детей занимают заболевания верхних и нижних отделов дыхательной системы (54 %), далее следуют заболевания мочевой системы (26 %), патология желудочно-кишечного тракта, кожи и подкожной клетчатки (6 %), нервной системы (5 %), на долю сепсиса приходится 1 %, удельный вес инфекционно-воспалительных заболеваний иных локализаций составляет 8 %. В структуре возбудителей внебольничных пневмоний (В.Г. Майданник, 2002, В.К. Таточенко, 2002) у детей в возрасте до 6 месяцев основными патогенами выступают St.pneumoniae, М.pneumoniae, Enterobacteriaceae, от 6 месяцев до 6 лет — St.aureus, Ch.pneumoniae, от 6 лет и старше — H.influensae, Ch.trachomatis. Эти данные врач должен учитывать при проведении эмпирической антибиотикотерапии, для успешного осуществления которой необходим препарат, спектр антимикробной активности которого должен перекрывать спектр возможных возбудителей, кроме того, он должен создавать оптимальную концентрацию в очаге воспаления, что определяется его фармакодинамическими характеристиками. Препарат должен иметь высокую степень безопасности, оцениваемую исходя из потенциальных побочных и токсических реакций, максимально щадяще воздействовать на нормальный биоценоз слизистых оболочек (особенно желудочно-кишечного тракта). Для педиатра принципиально значимы пути и кратность введения препарата. Конечно же, нельзя забывать об экономической целесообразности назначения именно данного препарата.

Сегодня на долю антимикробных препаратов приходится до 25 % всех лекарственных назначений в мире. Затраты на антимикробные препараты составляют до 50 % расходов стационаров на лекарственные средства. Среди антибиотиков различных групп сегодня безусловными лидерами являются цефалоспорины. Открытие цефалоспоринов относится к середине 40-х годов XX века, когда профессор Giuseppi Brotzu из Университета Каглиари (Сардиния) выделил из культуры гриба Cephalosporium acremonium фильтрат, обладающий антибактериальной активностью, отличной от пенициллина. В клиническую практику цефалоспорины вошли только в конце 50-х годов. Плохая всасываемость из желудочно-кишечного тракта и необходимость только парентерального применения долгие годы сдерживали широкое использование антибиотиков этого ряда. Первые цефалоспорины с высокой биодоступностью для перорального использования синтезированы в 70-е годы.

Сегодня цефалоспорины — одни из самых широко используемых в клинической практике антибактериальных препаратов. В мире насчитывается около 70 различных цефалоспориновых антибиотиков.

Насущной проблемой антибиотикотерапии во всем мире была и остается резистентность основных патогенов. Во Всемирной декларации по борьбе с антибиотикорезистентностью (Канада, 2002) отмечено, что резистентность коррелирует с клинической неэффективностью антибиотиков, создается человеком и только человек может решить эту проблему. Наиболее клинически значимым механизмом развития устойчивости бактерий к цефалоспоринам является продукция бета-лактамаз. Решением этой проблемы является применение бета-лактамных антибиотиков в сочетании с ингибиторами лактамаз. Современной альтернативой является создание и применение класса антибиотиков, изначально устойчивых к действию бета-лактамных ферментов. Такие свойства присущи цефалоспоринам III поколения, в частности препарат Цефодокс (цефподоксима проксетил) компании «Мегаком» обладает высокой стабильностью к действию бета-лактамаз, в том числе и тех, которые приводят к клиническим неудачам при использовании цефалоспоринов более ранних поколений.

Цефодокс относится к полусинтетическим цефалоспориновым антибиотикам ІІІ поколения исключительно для перорального применения. В свое время создание оральных цефалоспоринов ІІІ поколения стало революционным в антимикробной химиотерапии, поскольку позволило изменить взгляды клиницистов в отношении возможностей современной терапии распространенных инфекционных заболеваний без применения инъекций, что очень важно и актуально для педиатрической практики, поскольку позволяет осуществить адекватную и эффективную антимикробную терапию с соблюдением всех требований и рекомендаций, устранив психологическую травму для ребенка и повысив комфортность лечения.

Оценивая преимущества нового антибиотика, как и любого другого препарата, в первую очередь необходимо учитывать спектр его антимикробной активности. Что касается цефалоспоринов ІІІ поколения, то они обладают высокой активностью в отношении возбудителей семейства Enterobacteriaceae . Кроме того, пероральные цефалоспорины ІІІ поколения рекомендованы в качестве монотерапии при нетяжелых инфекциях, а также в качестве второго компонента в схемах ступенчатой терапии тяжелых инфекций.

При воспалительных заболеваниях дыхательной системы применение пероральных цефалоспоринов III поколения (в частности, цефиксима и цефтибутена) ограничено из-за невысокой активности в отношении пневмококков. Исключение составляет цефподоксима проксетил, спектр антимикробной активности которого перекрывает практически все типичные возбудители инфекций дыхательной системы, и в первую очередь пневмококки. Безусловно, основным постулатом рациональной антибиотикотерапии является тот факт, что антибиотик будет эффективен лишь в том случае, когда патоген чувствителен к нему. Цефодокс активен относительно широкого круга грамположительных и грамотрицательных патогенов: Staphylococcus aureus (включая пенициллиназопродуцирующие, но неметицилинорезистентные штаммы), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus spp. (группы C, F, G), Escherichia coli (включая бета-лактамазопродуцирующие штаммы), Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae (в том числе пенициллиназопродуцирующие штаммы), Proteus mirabilis, Citrobacter diversus, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, анаэробов ( Peptostreptococcus magnus ) и др., то есть влияет практически на все «виновные» патогены. Это обусловливает и показания к применению: инфекции ЛОР-органов (фарингит, тонзиллит, синусит, средний отит), нижних дыхательных путей (острый и хронический бронхит, пневмония), кожи и мягких тканей, мочевой системы (острый и хронический пиелонефрит, цистит, уретрит, асимптомная бактериурия).

Поэтому Цефодокс сегодня рассматривается как перспективный препарат, который отвечает всем требованиям, выдвигаемым к антибиотикам для эмпирической антимикробной терапии наиболее распространенных инфекционных заболеваний у детей.

Дополнительным преимуществом препарата Цефодокс является наличие двух лекарственных форм: суспензии 50 и 100 мг / 5 мл — 50 мл со вкусом лимона, а также таблеток, покрытых оболочкой: 100 и 200 мг цефподоксима. Это существенно повышает приверженность маленького пациента и его родителей к проводимой терапии. Основные фармакокинетические показатели выгодно отличают Цефодокс от других цефалоспориновых антибиотиков. Цефподоксима проксетил является хорошо абсорбируемым при применении внутрь эфиром цефподоксима. Являясь пролекарством, цефподоксима проксетил только в стенке тонкой кишки, превращаясь в цефподоксим, становится активным антибиотиком, поэтому практически не влияет на кишечную флору, что крайне важно для детей, склонных к развитию дисбактериоза кишечника.

Максимальная концентрация Цефодокса в сыворотке крови достигается через 2–3 часа, период полувыведения составляет 2,09–2,84 часа. Препарат активно проникает и накапливается в бронхах (50 % сывороточной концентрации), легочной ткани и плевральной жидкости (70–100 % сывороточной концентрации), а также в ЛОР-органах в концентрациях, намного превышающих минимальную подавляющую для большинства патогенных микроорганизмов. Выводится преимущественно с мочой.

Возможности рациональной пероральной антибиотикотерапии у детей стали предметом рассмотрения на состоявшемся в рамках IV Конгресса педиатров Украины сателлитном симпозиуме с участием ведущих специалистов-педиатров.

Препарат Цефодокс имеет довольно обширную доказательную базу, которая подтверждает его высокую эффективность, хорошую переносимость и, что очень важно для педиатрической практики, безопасность клинического использования. В докладе профессора кафедры педиатрии № 2 с курсом медицинской генетики и неонатологии НМУ С.П. Кривопустова были обсуждены возможности и перспективы применения препарата Цефодокс в современной педиатрической практике. Одно из исследований, демонстрирующих целесообразность применения пероральных цефалоспоринов ІІІ поколения в ЛОР-практике, было проведено на базе ЛОР-клиники Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца под руководством Ю.В. Митина и Я.Ю. Гомзы в 2007 году. В исследование были включены 210 пациентов с воспалительными заболеваниями ЛОР-органов: острым гнойным гайморитом, острым гнойным средним отитом, обострением мезотимпанита, фурункулом носа, паратонзиллярным абсцессом, наличием послеоперационных тампонов в полости носа, а также хроническим тонзиллитом. Все пациенты были рандомизированы на две группы: основная (n = 105) получала Цефодокс перорально, контрольная (n = 105) — цефтриаксон парентерально. В ходе исследования отмечена нормализация клинической картины по каждой нозологической единице у больных, принимавших Цефодокс, в сроки, соответствовавшие срокам выздоровления больных контрольной группы, либо в более быстрый период. Клиническая эффективность препарата Цефодокс была оценена как отличная при отсутствии побочных эффектов либо жалоб на неудобство его применения.

Еще одно сравнительное исследование, в котором изучалась эффективность терапии гнойных синуситов у детей, было проведено на базе детской клиники НМАПО им. П.Л. Шупика под руководством В.В. Бережного, В.Г. Козачук, И.Б. Орлюк, А.И. Кирнос в 2007 году. Под клиническим наблюдением находилось 40 детей с гнойными синуситами в возрасте от 4 до 15 лет. На фоне общепринятой терапии основная группа (20 детей) получала терапию препаратом Цефодокс, контрольная (20 детей) — амоксициллин/клавулановую кислоту. Включение в схему антимикробной терапии детей с гнойными синуситами препарата Цефодокс продемонстрировало высокую эффективность и хорошую переносимость. Исследование «Применение цефалоспоринов у детей с онкогематологическими заболеваниями» под руководством профессора Н.В. Непокульчицкой (Российский государственный медицинский университет, 1998), в котором сравнивалась клиническая эффективность цефподоксима проксетила для орального применения и цефтриаксона для парентерального применения у детей с онкогематологическими заболеваниями, свидетельствуют о том, что цефподоксима проксетил эффективен в лечении инфекционных осложнений средней степени тяжести со стороны респираторного тракта на фоне онкогематологических заболеваний, а пероральный способ применения позволяет проводить лечение не только в стационарных, но и в амбулаторных условиях. Ни у одного больного не было отмечено побочных эффектов препарата.

Далее профессор С.П. Кривопустов привел данные собственного опыта применения перорального цефалоспорина Цефодокс у детей с пневмонией (А.П. Волосовец, С.П. Кривопустов, О.Л. Дзюба и соавт., 2007). Под наблюдением находились 22 ребенка в возрасте от 3 до 14 лет с внебольничной пневмонией легкой степени тяжести, госпитализированных на 2-е–3-и сутки заболевания, не получавших на дому антибиотикотерапию.

Все дети получали в качестве стартовой терапии препарат Цефодокс в качестве пероральной терапии в суточной дозе 10 мг/кг в 2 приема, максимальная доза его составила 400 мг/сут. Длительность терапии в среднем составила 8 дней. Эффективность лечения препаратом Цефодокс в данном исследовании оценена как «хорошая» у 6 (27,3 %) детей, «очень хорошая» — у 16 (72,7 %) детей. Случаев «удовлетворительных» и «неудовлетворительных» оценок не было. Аллергических реакций не выявлено ни в одном случае. Препарат хорошо переносился детьми, побочные действия не выявлены.

Еще одним вопросом, требующим рассмотрения, является проведение ступенчатой антибиотикотерапии («sequential therapy», «streamline therapy», «step-down therapy», «switch therapy», «follow-on therapy», «deescalation therapy») при тяжелом течении воспалительных процессов. В этом случае терапия должна начинаться с парентерального введения эффективного антибиотика, а при улучшении клинического состояния пациента переводят в возможно более короткие сроки на пероральный путь приема этого же препарата (ступенчатая терапия) либо допускается переход на пероральное введение антибиотика другой группы, что получило название «ступенчатая последовательная терапия» (H.A. Cassiere, MD, 1999, Н.В. Белобородова, 2001).

Преимущества ступенчатой антибиотикотерапии очевидны: прежде всего это сокращение сроков госпитализации, профилактика нозокомиальных инфекций, предотвращение ятрогении, фармакоэкономический эффект и устранение психологической травмы у ребенка.

Исследование по изучению возможностей применения препарата Цефодокс в схеме ступенчатой терапии пневмонии у детей было проведено под руководством профессора А.П. Волосовца. Под наблюдением находилось 30 детей в возрасте от 3 до 14 лет со среднетяжелой внебольничной пневмонией. Дети І группы (n = 15) получали цефотаксим внутримышечно на протяжении всего курса терапии. Во ІІ группе (n = 15) назначали ступенчатую терапию: с первого дня парентерально цефотаксим, затем на 4-й день при достижении позитивной динамики пациенты переводились на терапию Цефодоксом перорально. Длительность антибиотикотерапии в среднем составила 9 дней в обеих группах. В данном исследовании продемонстрирована высокая эффективность препарата Цефодокс в схеме ступенчатой терапии пневмонии у детей. Показаны высокий профиль безопасности, хорошая переносимость детьми и отсутствие побочных эффектов при его применении. Применение Цефодокса устраняет необоснованную психологическую травму от инъекций и повышает качество жизни ребенка.

С учетом доказанной эффективности, безопасности, удобства применения Цефодокс целесообразно использовать в практике современной амбулаторной и стационарной педиатрии.

Адекватная антибиотикотерапия бронхолегочных инфекций у детей раннего возраста стала предметом обсуждения в докладе заведующего кафедрой госпитальной педиатрии и неонатологии Одесского государственного медицинского университета, чл.-корр. АМН Украины, профессора Н.Л. Аряева. Большой интерес для практикующего педиатра представляют показания к назначению антибиотиков у детей при острых респираторных инфекциях (ОРИ). Это прежде всего длительность лихорадки выше 38 °С более 3 дней (что свидетельствует о присоединении вторичной бактериальной инфекции, наличии бактериальных осложнений, таких как отит, пневмония и др.), а также возникновение лихорадки до 38 °С на 3-и и 5-е сутки после нормализации температуры тела (что говорит об реинфицировании). Антибиотики показаны при тяжелом течение ОРИ, при гриппе у детей первых двух лет жизни (лихорадка, интоксикация), а также при обострении очагов хронической инфекции, хронических заболеваний на фоне гриппа или ОРИ.

При этом необходимо оценивать эффективность эмпирической антибиотикотерапии. Согласно рекомендациям ВОЗ, препаратами выбора (стартовыми антибиотиками), отвечающими этиологии ОРИ и спектру чувствительности основных возбудителей, являются ингибиторозащищенные пенициллины и цефалоспорины II–IV поколений: цефуроксим, цефоперазон, цефотаксим, цефтазидин, цефтриаксон, максипим, цефподоксим.

Благодаря широкому спектру антимикробного действия, высокой устойчивости к действию β-лактамаз, а также возможности проведения ступенчатой терапии особо важную позицию в терапии острых респираторных инфекций и обострений хронических занимают цефалоспорины.

С целью изучения клинической эффективности и безопасности применения препарата Цефодокс (суспензия) при заболеваниях органов дыхания у детей раннего возраста на базе клиники госпитальной педиатрии Одесского государственного медицинского университета было проведено исследование. В нем приняло участие 57 детей раннего возраста. Препарат Цефодокс назначали из расчета 10 мг/кг/сутки в 2 приема (каждые 12 часов) в качестве базисной терапии при остром бронхите. При пневмонии Цефодокс назначали в качестве 2-го этапа ступенчатой терапии (1-й этап — цефалоспориновый антибиотик ІІІ поколения парентерально до купирования лихорадки). Данное исследование длилось с декабря 2006 г. по апрель 2007 г. После окончания курса лечения острого бронхита средней и тяжелой степени тяжести у 96,6 % детей полностью отсутствовали клинические симптомы заболевания. У большинства детей, имеющих значимые остаточные явления после окончания парентерального этапа лечения пневмонии, уже на 3-й день применения Цефодокса исчезали кашель, хрипы в легких, нормализовалось дыхание, отмечалась положительная рентгенологическая картина легких. К 5-му дню полностью отсутствовали клинические симптомы заболевания. Только у 2 (7,1 %) детей сохранялись остаточные рентгенологические изменения в легких, что не являлось показанием для продолжения антибиотикотерапии

На основании результатов проведенного исследования был сделан вывод о том, что антибактериальный препарат Цефодокс можно рекомендовать для лечения острого бронхита как монопрепарат у детей старше 5 месяцев. Его можно рекомендовать для лечения пневмонии у детей раннего возраста на 2-м этапе проведения ступенчатой терапии, начатой инъекционными цефалоспоринами III поколения (такими как цефтриаксон и цефотаксим). А лекарственная форма препарата Цефодокс в виде порошка для приготовления суспензии удобна для применения у детей раннего возраста.

Преимущества и недостатки пероральной и парентеральной антибактериальной терапии рассмотрены в докладе профессора Л.Н. Боярской, заведующей кафедрой педиатрии ФПО Запорожского государственного медицинского университета.

С целью оценки возможных побочных действий инъекционных и пероральных форм цефалоспоринов III поколения на базе кафедры педиатрии ФПО Запорожского государственного медицинского университета было проведено исследование с участием 190 детей в возрасте от 6 мес. до 3 лет. Назначение цефалоспоринов III поколения было обосновано наличием клинических обстоятельств, исключающих применение пенициллинов, цефалоспоринов I и II поколений: часто болеющие дети, дети с аллергическими реакциями, антибиотикорезистентность патогенной микрофлоры. Пути введения препаратов зависели от тяжести состояния ребенка, а также степени выраженности токсикоза. Из 190 детей у 100 изучали побочные действия парентеральных форм цефалоспоринов III поколения (цефтриаксона, цефотаксима). Психомоторное возбуждение возникало у 40 % детей не только во время внутримышечных и внутривенных инъекций, но и в межинъекционные периоды и после прекращения лечения в течение 2–3 дней. Оценка по визуально-аналоговой шкале составила 3,5 ± 0,9.

Диспептический синдром наблюдался у 35 % детей, чаще возникал на 3–4-й день и клинически проявлялся вздутием живота, наличием жидкого стула (33 больных), диареей с обезвоживанием (3 ребенка). Появление данного синдрома существенно утяжеляло течение основного заболевания.

Аллергические реакции наблюдались у 26 % пациентов, из них крапивница развилась у 2 детей, макулезная сыпь — у 7, макуло-папулезная сыпь — у 17, эозинофилия на фоне аллергических реакций наблюдалась у 7 детей, симптомы бронхоспазма усилились у 5 больных.

Транзиторные изменения АлАТ проявились у 17 детей, признаки холестаза — у 1 больного, транзиторная микрогематурия — у 5 детей. В ходе лечения у 11 % пациентов развился кандидоз слизистых оболочек, что требовало дополнительного назначения противогрибковых препаратов.

В данном исследовании показано, что положительная динамика течения заболевания на фоне лечения парентеральными формами цефалоспоринов III поколения (цефтриаксон, цефотаксим) у большинства пациентов сопровождается аллергическими, диспептическими, нефро- и гепатотоксическими, гематологическими побочными явлениями. По частоте развития побочных реакций при использовании данной группы лекарственных средств лидирующие позиции занимает психомоторное возбуждение (40 %), затем следует диспептический синдром (35 %). На долю аллергических реакций приходится 26 %, транзиторных изменений АлАТ – 17 %. Зарегистрированы единичные случаи гематологических реакций: агранулоцитоз — 1 %, нейтропения — 2 %, флебит — 2 %, которые требовали корригирующей терапии.

В следующую группу наблюдения вошли 90 детей, из них 23 ребенка получали препарат Цефодокс в качестве монотерапии, 67 детям назначали ступенчатую терапию: цефтриаксон, цефотаксим парентерально, затем Цефодокс перорально.

В ходе исследования было показано, что частота развития побочных эффектов в группе детей, получавших ступенчатую терапию, была значительно меньше, нежели в предыдущем исследовании, тогда как в группе Цефодокса частота побочных эффектов была минимальной. Гематологические реакции отсутствовали в обеих группах. Что касается частоты развития диспептического синдрома в группе, получавшей монотерапию Цефодоксом, то он наблюдался у 1 из 23 (4 %) детей, проявлялся разжижением стула на 2-й день приема препарата, сопровождался кожной сыпью. Данные явления купировались после отмены Цефодокса через 1–2 дня. В целом описанный диспептический синдром не ухудшал общего состояния детей.

Обобщая полученные в многочисленных клинических исследованиях данные, необходимо отметить, что на фоне применения парентеральных цефалоспоринов III поколения у детей первых 3 лет жизни статистически достоверно чаще регистрируются такие побочные эффекты, как аллергический (26 %), диспептический (35 %) синдромы, транзиторное повышение АлАТ (17 %), психомоторное возбуждение (40 %), тогда как включение в алгоритм ступенчатой терапии препарата Цефодокс позволяет уменьшить частоту побочных явлений, присущих парентеральным формам цефалоспоринов III поколения, тем самым определив фармакоэкономические преимущества стратегии ступенчатой терапии (пролонгирование терапии коррекцией побочных эффектов седативными, антигистаминными, эубиотическими и другими препаратами).

Применение перорального цефалоспорина III поколения Цефодокса у детей с бактериальными заболеваниями органов дыхания средней и тяжелой степени продемонстрировало высокую эффективность, минимальную (по сравнению с лечением парентеральными цефалоспоринами III поколения и ступенчатой терапией) частоту побочных эффектов, кроме того, оно способствует благоприятной психологической и социальной адаптации больного ребенка к проводимому лечению.

Таким образом, проведенные многочисленные клинические рандомизированные исследования позволили дать однозначный и четкий ответ на вопрос, можно ли отказаться от инъекций антибиотиков в практике амбулаторной терапии и педиатрии. С появлением в арсенале врача-педиатра современных пероральных антибиотиков, таких как Цефодокс, это стало реальным и осуществимым в клинической практике. Еще в 1992 году один из крупнейших российских педиатров профессор В.К. Таточенко отметил: опыт показывает, что более 85 % всех внебольничных пневмоний у детей можно излечить без единой инъекции антибиотика.

Суммируя преимущества пероральной антимикробной терапии, прежде всего следует указать на прямой и непрямой фармакоэкономический эффект, возможность лечения в домашних условиях, что существенно повышает его комфортность; немаловажным является факт профилактики ятрогении и постинъекционных осложнений. Важно подчеркнуть устранение психологической травмы у ребенка.

С учетом доказанной эффективности, безопасности, удобства применения Цефодокс целесообразно использовать в практике современной амбулаторной и стационарной педиатрии.