Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (226) 2007 (тематический номер)

В соответствии с современной точкой зрения хронический панкреатит (ХП) формируется в результате массированного влияния комплекса различных экзо- и эндогенных этиологических факторов, которые приводят к срыву ранее надежных механизмов саморегуляции внутренних связей и синхронизации функциональной деятельности органов пищеварения. Согласно данным Р.М. Баевского, А.П. Берсенева (1997), патологический процесс развивается в результате срыва компенсаторно-приспособительных механизмов на уровне «организм — орган — клетка». При этом переход от одной стадии заболевания к другой рассматривается как процесс постепенного снижения адаптивных возможностей вплоть до срыва адаптации. Данная концепция нашла также подтверждение в работах украинских ученых А.Г. Резникова, В.П. Пишака, которые дали оценку саногенетическим и патогенетическим механизмам развития сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний.

С проблемами адаптации в гастроэнтерологической патологии тесно связаны вопросы ритмической организации пищевых функций. Иначе говоря, своеобразным маркером адаптивных возможностей организма являются генетически детерминированные биологические ритмы (Бюннинг Э., 1961). Считается, что значение хроноритмических колебаний функции пищеварительной системы заключается в оптимальном жизнеобеспечении организма за счет активизации метаболических, нейроэндокринных и иммунных процессов (Корнилова Л.С., Жук Е.Г., Никитин Г.А., 2002; Zentilin P., Dul­becco P. et al., 2003).

Биологические ритмы — колебания смены и интенсивности процессов, физиологических реакций. В их основе лежат изменения метаболизма биологических систем, обусловленные влиянием внешних и внутренних факторов. Факторы, которые влияют на ритмичность процессов, происходящих в живом организме, получили название «синхронизаторы» или «датчики времени». К внешним факторам относятся: изменение освещенности (фотопериодизм), температуры (термопериодизм), магнитного поля, интенсивности космических излучений, приливы и отливы, сезонные и солнечно-лунные влияния, социальные влияния. К внутренним факторам относятся нейрогуморальные процессы, протекающие в определенном, наследственно закрепленном темпе и ритме. Ритмы, независимые от внешних синхронизаторов, называются эндогенными. Ритмы, формирующиеся под влиянием внешних синхронизаторов, т.е. факторов внешней среды, идентифицированы как экзогенные. Для большинства биоритмов характерна эндогенность генерирования, малая изменчивость установившейся длительности циклов на протяжении онтогенеза.

Циркадианный ритм является основной временной единицей работы живого организма и свойственен всем его системам. Работа биологических часов организма в целом осуществляется благодаря нейроэндокринным взаимодействиям, что обеспечивает целостное функционирование организма, его адаптацию к условиям внеш­ней среды (рис.1). С биоритмологической точки зрения для здорового человека сутки можно условно разделить на три периода: первый — с 5 до 13 часов, когда преобладает влияние симпатического звена нейрогуморальной регуляции; второй — с 13 до 21 часа, когда ее активность падает, третий —­ ночной, когда преобладает парасимпатическое звено вегетативной нервной системы (ВНС). На сегодняшний день наиболее изучен циркадианный ритм для желудочно-кишечного тракта. Этот ритм обеспечивает гомеостаз, динамическое равновесие и процессы адаптации и является одним из важных показателей нормального функционирования живой системы. К генерации циркадианных ритмов отношение имеют экзогенные и эндогенные факторы. Ритм внешних факторов, их длительность не всегда совпадают с циркадианным ритмом разных функций организма. Это дает основание утверждать, что биологическим ритмам свойственен эндогенный характер и в первую очередь он связан с ритмом смены светового дня и ночи. Тем не менее считается, что биологические существа содержат автономные генераторы, модуляция ритма которых согласуется с ритмами внешней среды. У человека на роль основных водителей ритма претендуют супрахиазматические ядра гипоталамуса и эпифиз (шишковидная железа). Эти структуры тесно связаны с сетчаткой глаза и реагируют на освещение.

Таким образом, координация циркадианных ритмов различных метаболических процессов обусловлена не только механизмами генерации суточных колебаний процессов нейроэндокринной регуляции. Наряду с прямым влиянием гормонов участие центральных механизмов в интеграции большинства колебательных процессов может осуществляться путем изменения физико-химических параметров внутренней среды, например, при наличии гастроэнтерологической патологии.

К настоящему времени Т.В. Майковой (2005) проведена большая работа, наглядно показывающая роль срыва хроноритмов как одного из критериев дистресс-синдрома у гастроэнтерологических пациентов с сочетанной патологией. Ею на клеточном уровне показана высокая степень корреляции регуляторных систем ВНС и фактора времени у больных ХП, сочетающегося с язвенной болезнью (ЯБ) двенадцатиперстной кишки (ДПК) и гепатобилиарной патологией. Показана универсальность механизма дистресс-синдрома у пациентов с вышеуказанной сочетанной патологией, которая зависит от адаптивных резервов эндокринной, иммунной систем и синхронизации ритмов, где основным водителем является мелатонин. При длительном влиянии стрессов возникает нарушение в адаптивных реакциях ВНС, нейрогуморальной и иммунной систем, неадекватность ответа которых подтверждается на структурном и функциональном уровнях практически всех органов пищеварения и регулирующих систем организма.

В результате десинхронизации реакции трансформируются в повреждающие, доминирующая система поддержки гомеостаза не складывается, системный структурный след не формируется. При этом угнетается синтез мукополисахаридов в эпителии желудка, нарушается внешнесекреторная деятельность поджелудочной железы (ПЖ) с развитием неконтролируемого свободнорадикального окисления липидов (СРОЛ) и дистрофических процессов; нарушается коллагенообразование с превалированием процессов деструкции над процессами синтеза, снижается уровень нуклеиновых кислот и белковый обмен, происходит нарушение слизеобразования и резистентности слизистой пищевого канала. Характерно снижение рецепторной функции Т-лимфоцитов, ослабление гуморального тимического фактора.

Все изложенное выше и свидетельствует о развитии дистресс-сидрома у больных ХП, сочетающимся с ЯБ ДПК и заболеваниями билиарной системы.

Таким образом, полученные данные подчеркивают роль десинхроноза в компенсаторно-приспособительных реакциях организма и необходимость учитывать хронобиологический подход к лечению и профилактике заболеваний или их обострений с обязательным анализом психофизиологического состояния больного, так как психофизиологическая дезадаптация приводит к нарушению биологических механизмов адаптации.

Т.В. Майковой (2005) было установлено, что в стадии хронического стресса у больных ХП, сочетающимся с ЯБ ДПК, снижается суточный ритм продукции адреналина, нарушается амплитуда ритма, определяется инверсия акрофазы до 22:00 и батифазы до 10:00. При ХП в сочетании с заболеваниями желчевыводящей системы суточный ритм секреции адреналина сохраняется, но адаптивность к нему низкая. Таким образом, формирование и развитие мобилизационных реакций симпатоадреналовой системы у таких больных может расцениваться как признак нарушения компенсаторно-приспособительных реакций.

Изучена и реакция холинергической системы, так как при ее участии реализуется нервная и гуморальные фазы стресса, а главным нейрогуморальным агентом этой структуры является ацетилхолин.

Установлено два варианта реакций у больных ХП в сочетании с ЯБ ДПК: у части больных снижается деятельность холинергического звена с одновременным повышением активности гистамина, у другой части больных отсутствует способность гистамина потенцировать холинергический механизм регуляции.

При сопутствующем хроническом бескаменном холецистите холинергическая активность снижается в еще большей степени.

Кривая ритма ацетилхолина независимо от сопутствующих заболеваний дезорганизована: акрофаза у больных ХП в сочетании с ЯБ ДПК инверсируется до 14:00, а при заболеваниях билиарной системы — до 8:00. Амплитудные колебания указывают на вовлечение хроноритмов ацетилхолина в процесс восстановления равновесия между катаболическими и анаболическими процессами. Подтверждением тому является синхронная деятельность с нуклеиновыми кислотами.

Очень важны для лечебной тактики данные о состоянии серотонинергического звена регуляции (стресслимитирующая система). Уровень показателя суточной адаптивности серотонина у больных двух групп был отрицательным к сиаловым кислотам желудочного содержимого и фукозы. Данное положение свидетельствует об утрате саногенетических свойств серотонинергического звена стресслимитирующей системы регуляции (у больных ХП в сочетании с ЯБ — в результате недостаточности функциональной активности, а у больных ХП в сочетании с билиарной патологией — вследствие компенсаторного перенапряжения). Таким образом, в обеих группах больных установлен выраженный дисбаланс в системе серотонина, обусловленный не только снижением интенсивности метаболических процессов, но и низким уровнем адаптивных реакций к суточному ритму за счет амплитудных нарушений.

Перенапряжение нейроэндокринных механизмов регуляции сопровождается морфологическими нарушениями. Гистоморфологические и гистобиохимические исследования показали, что концентрация адреналина и норадреналина в желудочном содержимом растет параллельно с компенсаторным напряжением симпатоадреналовой системы. При этом увеличивается диаметр эрозий.

Именно такой хронобиологический подход позволил определить типы адаптивных реакций ВНС на стрессовую нагрузку у больных ХП с сопутствующими заболеваниями гастродуоденобилиарной зоны:

1) реакции, адекватные к нагрузке;

2) мобилизационные реакции;

3) компенсаторные реакции;

4) протекторные вагусные реакции;

5) реакции напряжения.

Таким образом, на основе полученных данных открываются новые возможности в лечении и профилактике заболеваний внутренних органов, в частности ХП, сочетающегося с ЯБ ДПК, хроническим бескаменным холециститом и др.

Фактически множество исследований по нарушению хроноритмов органов пищеварения показали, что при разнообразии в их этиологии и патогенезе они объединены несогласованностью деятельности между собой и внешними датчиками времени, иначе говоря — десинхронозом.

Из всего арсенала биологических ритмов наиболее изучены свойства и закономерности циркадианного (околосуточного) и (частично) сезонных ритмов. Установлена циркадианная ритмичность слюноотделения, секреторной деятельности желудка, ПЖ, синтетической функции печени, моторики желудка, кишечника.

Известно, что функциональное состояние ПЖ характеризуется чередованием периодов активации и торможения экзокринной ультрадианной деятельности (Тристан В.Г., 1994). В активный период работы ПЖ в 4–5 раз возрастает продукция гидрокарбонатов, активность ферментов (липазы, амилазы, трипсина) и синтез гликопротеинов (в сравнении с периодом покоя). В разные периоды суток ацинарным клеткам ПЖ свойственен разный уровень морфофункциональных показателей (Северин М.В., 1991). В светлую фазу суток в экзокринной ткани железы более низкий уровень функциональной активности в сравнении с другой половиной суток. В утренние часы размеры ацинарных клеток и их ядер достигают максимальных величин. Это совпадает с высоким уровнем синтеза нуклеиновых кислот, полиплоидизацией клеток, максимумом митотической активности. Днем и в ночные часы суток эти показатели находятся на низком уровне, что также является свидетельством нарастания функциональной активности ПЖ. Изучена суточная периодичность активности ферментов ПЖ (амилазы, липазы, трипсина) у здоровых лиц. Акрофаза активности амилазы приходится на 6:00, трипсина — 22:00. Фаза спада активности амилазы находится в пределах 6:00–24:00, для липазы — 5:00–18:00 (Белокурова Н.Е. с соавт., 1987). Выделено пять типов ритма активности амилазы, липазы и трипсина. Количественные соотношения отдельных типов при патологии ПЖ изменяются.

Имеют место сезонные колебания активности экзокринной функции ПЖ. Показано, что в феврале и августе максимально возрастает в крови концентрация трипсина и липазы, уменьшается уровень ингибиторов протеаз. Эти изменения предшествуют весенне-осенним рецидивам ХП. Стрессовые влияния разной силы и продолжительности приводят к различной степени сдвигам ритмической деятельности ПЖ или десинхронизации (субпатологические и патологические реакции). Таким образом, выдвинута теория относительной связи рецидивов заболеваний с сезонной нейрогуморальной и эндокринной перестройкой (Комаров Ф.И., 1966). По данным Ф.И. Комарова, любое заболевание ведет к нарушению ритма функционирования гормональной регуляции, а десинхроноз механизмов эндокринных функций лежит в основе развития многих патологических процессов либо занимает важное место в их патогенезе.

Нами были проведены исследования по изучению биоритмов ферментативной деятельности ПЖ, состояния СРОЛ и глутатионового звена антиоксидантной системы защиты у пациентов с ХП. Для изучения биоритмов активности ферментов ПЖ, уровня малонового диальдегида (МА) и восстановленного глутатиона (ВГ) у больных производили забор крови в 12, 18 и 24 часа.

Результаты свидетельствуют, что изменения концентрации глюкозы в крови у пациентов ХП имеют четкую суточную периодичность. Синусоидальный ритм с акрофазой у больных наблюдается в 6:00, а в группе практически здоровых — в 12:00. Фазы минимума совпадали в обеих группах и приходились на 24:00. У пациентов ХП увеличивались абсолютные значения концентрации глюкозы в крови в течение всех периодов наблюдения.

Изучение суточного ритма активности амилазы позволило провести параллели между ее активностью и уровнем глюкозы крови. Так, минимальный уровень активности амилазы крови наблюдали в 6:00 и 18:00. Концентрация глюкозы в эти же часы была максимальной. И наоборот, при акрофазе ритма в 12:00 и 24:00 концентрация глюкозы резко снижалась. Аналогичную картину циркадианных ритмов активности амилазы и концентрации глюкозы наблюдали в контрольной группе. Однако мезор хроноритма активности амилазы был достоверно снижен (р < 0,001).

При анализе показателей МА и ВГ нами не обнаружено существенных колебаний как в контрольной группе, так и у больных ХП. Они являются стабильными на протяжении дня, что дает возможность использовать их в качестве диагностических критериев. Рассматривая изменения этих показателей в зависимости от этиологии ХП, мы обнаружили, что при алкогольном ХП суточный ритм ВГ снижался максимально, тогда как у больных ХП, связанным с заболеванием ДПК, ритм ВГ оставался нормальным. Поэтому в лечении надо дифференцированно учитывать время интенсивности антиоксидантной системы защиты.

Проводя долгосрочные наблюдения, мы проследили некоторую зависимость обострений ХП от сезонов года. Чаще всего они регистрировались в сентябре — октябре, декабре — январе, феврале — марте. У больных ХП в сочетании с заболеваниями ДПК обострения преобладали в сентябре — октябре и марте. У больных билиарным ХП они регистрировались в декабре, январе и феврале.

Нарушение экзокринной функции ПЖ также в некоторой мере зависело от сезона года. При исследовании активности трипсина архитектоника ритмов у всех больных вне зависимости от степени тяжести течения заболевания и сопутствующей патологии была сходной. Сезонные колебания активности амилазы максимальны при ХП с сопутствующими заболеваниями ДПК. Структура ритма имела синусоидальный характер, акрофаза ритма приходилась на осенний и весенний периодов года. В летние и зимние месяцы наблюдали снижение активности фермента, возрастали амплитуда и базисный уровень колебаний. Активность липазы в это время при алкогольном ХП и билиарном ХП достоверно снижалась, и возрастала амплитуда колебаний относительно контроля. При ХП с заболеваниями ДПК, наоборот, активность увеличивалась в зимний и весенний периоды и снижалась летом.

Нейродегенеративные заболевания сопровождаются молекулярными повреждениями при участии свободных радикалов, гибелью клеток, в том числе нейронов и глиальных клеток. Развитию патологических изменений предшествует десинхроноз, касающийся разбалансованности антиоксидантных ферментов. Доказано, что введение мелатонина способствует сохранению внутриклеточной глутатионпероксидазы. Согласно нашим данным относительно состояния СРОЛ, следует отметить, что при алкогольном ХП показатели МА повышались в октябре — марте. При ХП с заболеваниями ДПК наиболее существенное повышение МА отмечено зимой, летом и осенью. При ХП с заболеваниями желчевыводящих путей концентрация МА существенно повышалась зимой и осенью. При тяжелом и средней тяжести течении ХП активация СРОЛ приходилась на период с октября по март.

Следовательно, сезонность обострений не только ХП, но и сопутствующих заболеваний системы пищеварения обусловлена нарушением биоритмов и связана с перенапряжением адаптивных систем в периоды «сезонного» физиологического десинхроноза, т.е. весной и осенью. Учет хронобио­логических особенностей метаболизма у больных ХП, особенно с сочетанной патологией, может быть достаточно эффективным в терапии таких состояний.

Как уже отмечалось, биологический смысл суточных и сезонных колебаний состоит в генетически определенной направленности организма на поддержание максимально высокого уровня деятельности нервной, эндокринной и других физиологических систем. Разработка схем хронотерапии, учитывая ритмические колебания состояния организма, осуществляется врачом с учетом характера течения заболевания и индивидуальных особенностей пациента. Учитывая вариабельность функционирования ПЖ, мы можем оптимизировать лечение во времени, а знание сезонной изменчивости функционального состояния ПЖ позволяет решать вопросы вторичной профилактики, поскольку правильно выбранное время противорецидивных меро­приятий должно быть тесно связано с сезонами года.