Газета «Новости медицины и фармации» 18(225) 2007

Применение β-адреноблокаторов (β-АБ) рассматривается как один из центральных подходов к лечению постинфарктных больных. Впечатляющие благоприятные эффекты β-АБ на прогноз у лиц, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), связывают с уменьшением многообразных прямых и опосредованных влияний избыточной активности симпатической системы на миокард. Длительное применение β-АБ в течение 20–25 месяцев постинфарктного периода дает возможность снизить общую смертность на 25–28 %, уменьшить частоту внезапной смерти на 23–28 %, повторного развития ИМ — на 24–26 %. Положительное влияние β-АБ на прогноз у постинфарктных больных не зависит от их возраста и пола, а также локализации ИМ, проводившейся тромболитической терапии, применения ингибиторов АПФ и статинов.

Более выраженными оказываются благоприятные эффекты β-АБ на прогноз у пациентов со значительной распространенностью зоны инфаркта, при его локализации в передней стенке ЛЖ, при наличии желудочковых нарушений ритма сердца, снижения систолической функции ЛЖ, а также клинических проявлений компенсированной сердечной недостаточности. Основываясь на данных об отчетливых положительных эффектах β-АБ на прогноз, эксперты ведущих страховых медицинских систем США определили использование β-АБ как важнейший показатель качества медицинской помощи постинфарктным больным.

β-АБ рекомендуются к использованию у всех постинфарктных пациентов в отсутствие индивидуальных противопоказаний, применение β-АБ у постинфарктных больных должно быть (с учетом противопоказаний и побочных эффектов) «повсеместным и неопределенно долгим».

Важно отметить, что несмотря на наличие целого ряда потенциально благоприятных эффектов β-АБ как у пациентов с острым ИМ, так и у лиц, перенесших ИМ, эти препараты продолжают использоваться у перечисленных категорий больных с явно низкой частотой. Так, по данным A.P. Maggioni, R. Latini, среди всех пациентов, перенесших острый ИМ и не имеющих противопоказаний к назначению β-АБ, лишь 36–58 % больных длительно получают эти препараты. Достаточно низкая частота применения β-АБ у постинфарктных больных (в том числе в западных странах) связана с чрезмерной переоценкой врачами весомости коморбидных состояний, рутинно рассматриваемых ими как противопоказания к назначению β-АБ. Здесь уместно упомянуть, что в Рекомендациях Европейского общества кардиологов подчеркивается настоятельная необходимость «прилагать усилия к тому, чтобы увеличить частоту использования β-АБ у постинфарктных больных».

При обсуждении выбора β-АБ у пациентов с ИБС в целом и у постинфарктных пациентов следует обратить особое внимание на результаты крупного контролируемого рандомизированного исследования CAPRICORN («Влияние карведилола на прогноз после инфаркта миокарда у больных с дисфункцией левого желудочка»). Это исследование было плацебо-контролируемым рандомизированным, мультицентровым и включало 1959 больных с острым инфарктом миокарда при уровнях фракции изгнания левого желудочка менее 40 %. Карведилол назначался в стартовой дозе 6,25 мг/сут. при титровании в течение 4–6 недель до 25 мг 2 раза в сутки. Наблюдение за больными продолжалось в среднем 1,3 года. Результаты исследования CAPRICORN представляются весьма впечатляющими: в течение периода наблюдения за больными отмечено статистически значимое снижение общей летальности (на 23 %), сердечно-сосудистой летальности (на 21 %), частоты повторных нефатальных инфарктов миокарда (на 40 %). С учетом данных этого исследования, а также ряда других, проведенных у больных с сердечной недостаточностью (COPERNICUS, US Carvedilol), карведилол рассматривается сейчас как один из β-АБ выбора у постинфарктных больных в целом и при наличии у них сердечной недостаточности в частности.

Целями настоящего исследования явились изучение влияния терапии, включающей Таллитон (карведилол производства компании EGIS, Венгрия), на клиническую картину, параметры постинфарктного ремоделирования левого желудочка, показатели холтеровского мониторирования ЭКГ (желудочковые и наджелудочковые нарушения ритма), функцию эндотелия (ультрасонография магистральных артерий нижних конечностей, проба с реактивной гиперемией) и прогноз, а также оценка динамики качества жизни и оценка переносимости препарата Таллитон. Исследование получило наименование КРИСТАЛЛ (проспективное открытое исследование эффективности и переносимости Карведилола у постинфарктных пациентов с дополнительными факторами РИСка — ТАЛЛитон).

Характеристика больных и методы исследования

В исследование КРИСТАЛЛ вошли 30 больных (19 мужчин и 11 женщин) в возрасте от 42 до 73 лет (средний возраст 53,7 ± 17,4 года), перенесших инфаркт миокарда (с зубцом Q — 16 и без зубца Q — 14; передней локализации — 17, задней — 13) в сроки от 1 суток до 4 месяцев и имевших не менее 2 из дополнительных факторов сердечно-сосудистого риска. Характеристика дополнительных факторов сердечно-сосудистого риска у этих больных представлена в табл. 1.

У всех вошедших в исследование больных отсутствовали общепринятые противопоказания к назначению карведилола. В соответствии с протоколом исследования КРИСТАЛЛ, утвержденным локальным этическим комитетом, всем пациентам наряду с другими лечебными подходами назначался препарат Таллитон. Его титрование производилось в соответствии с тактикой титрования карведилола в исследовании CAPRICORN (по 3,125 мг 2 раза в сутки — 2 недели, затем — по 6,25 мг 2 раза в сутки — 2 недели, затем по 12,5 мг 2 раза в сутки — 2 недели, затем — по 25 мг 2 раза в сутки — целевая доза); после завершения этапа титрования этап поддерживающего лечения составлял не менее 6 месяцев. Всем больным, принимавшим Таллитон (группа А), проводилось настойчивое разъяснение высокой полезности и чрезвычайной необходимости приема препарата; наблюдение за этими больными и титрование дозы Таллитона проводилось сотрудниками клиники. В качестве группы сравнения (группа Б) взяты 30 больных, перенесших инфаркт миокарда, которые принимали другие β-АБ, причем эти больные находились под наблюдением врачей поликлиники. Различий между группами по возрасту, полу, особенностям инфаркта миокарда, срокам начала наблюдения после инфаркта, спектру дополнительных фактов сердечно-сосудистого риска и характеру базисного лечения (применение статинов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антитромботиков и др. препаратов) не было.

На начальном этапе исследования, а также в динамике у больных обеих групп выполнялись исследования: общеклинические, биохимические; эхокардиография (ЭхоКГ) — двухмерная и допплерография; холтеровское мониторирование ЭКГ; ультрасонографическое исследование периферического магистрального кровотока (ПМК) и эндотелийзависимой вазодилатации. При статистической обработке в зависимости от характера распределения данных использовали параметрические или непараметрические методы. Средние значения сравнивали с помощью t-критерия Student. Сравнение категориальных данных проводили с помощью критериев χ² и точного критерия Fisher. Уровни р < 0,05 считали значимыми.

Результаты

Все вошедшие в исследование больные завершили предусмотренный протоколом период приема Таллитона. Продолжительность лечения составила от 7 до 13 месяцев, в среднем 9,4 ± 2,6 мес. Средняя достигнутая поддерживающая доза Таллитона составила 43,7 ± 12,1 мг/сут.; целевая дозировка 50 мг/сут. достигнута у 63 % пациентов.

Влияние лечения на параметры ремоделирования левого желудочка (ЛЖ)

В табл. 2 представлены особенности эхокардиографических показателей постинфарктного ремоделирования ЛЖ у больных выделенных групп.

Как видно из табл. 2, в обеих группах динамика представленных показателей была однонаправленной: в рамках процесса постинфарктного ремоделирования ЛЖ отмечались увеличение объемов ЛЖ (и их индексированных на площадь поверхности тела показателей) и снижение фракции изгнания ЛЖ. Однако в группе А (получавшей Таллитон) в сравнении с группой Б эти изменения были статистически значимо менее выраженными. Так, изменения индекса конечно-диастолического объема (ΔИКДО) ЛЖ для этих групп составили соответственно +4,3 ± 0,8 мл/м² и +8,4 ± 1,2 мл/м²; индекса конечно-систолического объема (ΔИКСО) ЛЖ — соответственно + 1,5 ± 0,4 мл/м² и + 3,2 ± 0,5 мл/м²; фракции изгнания (ΔФИ) ЛЖ — соответственно –4,2 ± 1,0 и –6,6 ± 1,2 %; для всех сравниваемых пар признаков р < 0,05.

Для выявления достоверности и силы связи между выраженностью ремоделирования ЛЖ (развитие значимого ремоделирования ЛЖ при этом, основываясь на рекомендациях A. Abbate, 2003, констатировали при увеличении КСО ЛЖ в процессе наблюдения более чем на 10 % в сравнении с исходным), с одной стороны, и клинико-инструментальными характеристиками больных — с другой, нами проведен анализ с использованием критерия χ² Pearson. Развитие значимого постинфарктного ремоделирования ЛЖ не зависело от пола и возраста больных, наличия зубца Q на ЭКГ, варианта реперфузионной терапии, а также от особенностей приема антитромботических препаратов (χ² в пределах 1,31–2,97; р > 0,05). Отмечена достоверная независимая связь развития менее выраженного ремоделирования ЛЖ с непередней локализацией инфаркта (χ² = 7,93; р < 0,05), приемом более высоких дозировок статинов (χ² = 11,70; р < 0,01), приемом более высоких дозировок ингибиторов АПФ (χ² = 9,14; р < 0,05), приемом Таллитона (χ² = 10,36; р < 0,01). Таким образом, прием Таллитона в нашем исследовании явился независимым фактором, замедляющим развитие постинфарктного ремоделирования ЛЖ.

Динамика количества наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма под влиянием лечения

В табл. 3 представлена характеристика наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма сердца у больных групп А и Б в процессе наблюдения по данным парного мониторирования ЭКГ. Для более адекватной оценки влияния различных режимов применения β-АБ на нарушения ритма из обеих групп исключены пациенты, получавшие по различным показаниям амиодарон. После исключения этих лиц в группе А было проанализировано 19 больных и в группе Б — 17 больных.

Как видно из табл. 3, исходные характеристики оценивавшихся нарушений ритма сердца существенно не отличались между группами А и Б. В ходе наблюдения в обеих группах отмечено отчетливое снижение количества различных наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма. В то же время в группе А (прием Таллитона) это снижение носило явно более выраженный характер. Так, к моменту завершения наблюдения в группе А в отличие от группы Б полностью отсутствовали полиморфные и групповые желудочковые экстрасистолы; в сравнении с группой Б было отчетливо меньше количество больных с эпизодами атриовентрикулярной узловой реципрокной тахикардии, с частой желудочковой экстрасистолией; значительно ниже было среднее количество наджелудочковых и желудочковых экстрасистол в час (все р < 0,05). При анализе с помощью критерия χ² Pearson значительное (более чем в 2 раза) уменьшение количества экстрасистол, полное устранение полиморфных, групповых и ранних желудочковых экстрасистол, а также пробежек желудочковой тахикардии было достоверно связано с возрастом больных < 55 лет (χ² = 8,16; р < 0,05), наличием сахарного диабета 2-го типа (χ² = 9,65; р < 0,05) и приемом Таллитона (χ² = 7,94; р < 0,05). Кажущийся парадоксальным более выраженный противоаритмический эффект лечения у больных с сахарным диабетом 2-го типа может быть объяснен наличием у этих больных более значительной склонности к развитию электрической негомогенности миокарда в зонах резидуальной ишемии (A. Cohen-Solal et al., 2006) и, как следствие, более значительным превентирующим аритмию эффектом лечения β-адреноблокаторами, в частности Таллитоном, а также другими кардиопротекторами — статинами, ингибиторами АПФ). В целом, как видно из представленного анализа, применение Таллитона оказалось у наших больных независимым фактором, способствующим снижению количества различных нарушений ритма.

Влияние лечения на функцию эндотелия

В группе Б (прием различных β-АБ) средние значения изучавшихся показателей в ходе лечения либо не претерпели существенных изменений, либо даже характеризовались тенденцией к развитию вазоконстрикции (ΔИПСС). В то же время в группе А (прием Таллитона) динамика этих параметров характеризовалась благоприятными вазодилататорными изменениями (ΔИПСС, ΔЭЗВО). Эти положительные эффекты Таллитона на периферическое сосудистое сопротивление и на эндотелийзависимую вазодилатацию не явились неожиданными — они присущи препарату в связи с наличием у него самостоятельной α₁-адреноблокирующей активности и, в определенной степени, также антиоксидантных эффектов. Важно то, что эти благоприятные эффекты были отчетливо выражены у наших больных, имевших дополнительные факторы сердечно-сосудистого риска, в т.ч. в достаточно большой группе больных с сахарным диабетом 2-го типа.

Влияние лечения на прогноз

За период наблюдения развитие сердечно-сосудистых событий (документированная смерть от сердечно-сосудистых причин + несмертельный инфаркт миокарда + несмертельный инсульт + нестабильная стенокардия) имело место у 4 (13,3 %) больных группы А и у 7 (23,3 %) — группы Б, р < 0,05. При анализе с помощью критерия χ² Pearson отсутствие этих событий было достоверно связано с резидуальным уровнем фракции изгнания левого желудочка > 35 % (χ² = 11,30; р < 0,01), возрастом больных < 55 лет (χ² = 10,23; р < 0,05), отсутствием сахарного диабета 2-го типа (χ² = 7,97; р < 0,05). Прием Таллитона показал тенденцию к благоприятному влиянию на прогноз, не достигшую, однако, уровня статистической значимости (χ² = 6,91; р = 0,052); это может быть объяснено включением в исследование относительно не очень большого количества больных и наблюдением за ними на протяжении относительно не очень длительного периода времени.

Переносимость лечения

Переносимость Таллитона была хорошей. Побочные эффекты развились у 4 (13,3 %) больных и во всех случаях были умеренными по выраженности и транзиторными. Они были представлены общей слабостью в 3 наблюдениях и ухудшением сна (бессонницей) — в 1. Ни у одного из больных не возникло необходимости в отмене Таллитона вследствие развития побочных эффектов.

Выводы

1. Применение Таллитона (карведилола производства компании EGIS, Венгрия) у постинфарктных больных с наличием дополнительных факторов сердечно-сосудистого риска явилось независимым фактором, замедляющим развитие постинфарктного ремоделирования ЛЖ.

2. Использование Таллитона оказалось также независимым фактором, способствующим снижению количества различных нарушений ритма. Выявлено особенно выраженное благоприятное влияние лечения, включавшего Таллитон, на риск аритмий у постинфарктных больных с сахарным диабетом 2-го типа.

3. В отличие от других β-АБ Таллитон оказывал положительное влияние на периферическое сосудистое сопротивления и на эндотелийзависимую вазодилатацию.

4. Прием Таллитона показал тенденцию к благоприятному влиянию на прогноз.

5. Таллитон демонстрировал хорошую переносимость — умеренные по выраженности побочные эффекты развились лишь у 4 (13,3 %) больных; ни в одном из случаев не возникло необходимости в отмене Таллитона из-за развития побочных эффектов.

6. Таллитон представляет эффективный и безопасный β-АБ в лечении постинфарктных больных, в том числе при наличии дополнительных факторов сердечно-сосудистого риска (особенно сахарного диабета 2-го типа), он может широко использоваться у данной категории больных.