Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (226) 2007 (тематический номер)

Метаболический синдром (МС) — симптомокомплекс, который привлекает интерес врачей разных специальностей по мере его изучения. В настоящее время распространенность МС возрастает и охватывает около 25 % взрослого населения.

МС включает абдоминально-висцеральное ожирение, дислипидемию, артериальную гипертензию, сахарный диабет 2-го типа (СД2), ранний атеросклероз, ишемическую болезнь сердца (ИБС) и ряд других патологических состояний.

Клиническое значение метаболических и гормональных нарушений при МС обусловлено тем, что их сочетание резко ускоряет развитие и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний, занимающих первое место среди причин смертности населения индустриально развитых стран.

Профессор Aaron I. Vinik в июле 2005 г. на 65-й научной сессии Американской диабетической ассоциации, посвященной МС, предоставил гипотезу «тикающих часов», согласно которой ИБС в 65 % случаев является причиной смерти больных с СД2. Но на самом деле риск сердечно-сосудистых катастроф, ассоциированных с нарушениями гликемии, появляется гораздо раньше, чем диагностируется СД2. Иными словами, часовой механизм бомбы запускается задолго до клинических проявлений диабета [4].

Метаанализ клинических исследований, включающий 95 783 больных, показал взаимосвязь сердечно-сосудистых заболеваний и повышения глюкозы в плазме крови. При этом гликемия была ниже, чем принятые на сегодняшний день пограничные значения для СД2. По данным Norfolk cohort of the European Prospective Investigation of Cancer and Nutrition, мужская смертность от сердечно-сосудистых заболеваний как у лиц с СД2, так и без него связана с уровнем гликозилированного гемоглобина (НbА1с). Даже при высоконормальном уровне НbА1с (5–6 %) сердечно-сосудистая смертность выше, чем при НbА1с < 5 %. Причем каждый дополнительный 1 % НbА1с повышает риск смерти на 28 %, и это независимо от возраста, уровня артериального давления, холестерина, массы тела и табакокурения. Необходимость раннего выявления гипергликемии подтверждает и исследователь Richard Hamman, который в рамках Diabetes Prevention Program (DPP) исследовал 890 человек на предмет ретинопатии. Ретинопатия была выявлена у 7,6 % в группе из 302 человек с предиабетическими нарушениями гликемии и у 12,5 % в группе из 588 больных диабетом, т.е. характерное для СД2 поражение сосудов глазного дна начинается раньше, чем ставится диагноз «диабет». МС объединяет широкий спектр заболеваний, в основе которых лежит инсулинорезистентность.

В апреле 2005 г. International Diabetes Federation (IDF) определила единые критерии постановки диагноза «метаболический синдром».

Согласно рекомендациям IDF обязательным критерием МС является центральное (абдоминальное) ожирение (окружность талии более 94 см для мужчин и более 80 см для женщин — у европеоидной расы) в сочетании как минимум с 2 из следующих 4 факторов:

— повышение триглицеридов (ТГ) более 1,7 ммоль/л или специфическое лечение дислипидемии;

— снижение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) менее 1,03 ммоль/л у мужчин и менее 1,29 ммоль/л у женщин или специфическое лечение;

— повышение артериального давления (систолического более 130 мм рт.ст. или диастолического более 85 мм рт.ст.) или антигипертензивная терапия;

— повышение глюкозы венозной плазмы натощак более 5,6 ммоль/л или ранее выявленный СД2 (при гликемии натощак более 5,6 ммоль/л настоятельно рекомендуется проведение орального глюкозотолерантного теста, но для постановки диагноза МС оральный глюкозотолерантный тест не является обязательным).

Основные составляющие каскада метаболических нарушений при МС — абдоминальное ожирение, гиперлипидемия, тканевая инсулинорезистентность, артериальная гипертензия — тесно связаны с функциональным состоянием органов пищеварения. Нарушение пищевого поведения, дисбаланс гормонов пищеварительного тракта, функциональное состояние печени, поджелудочной железы, нарушение микробной экологии толстой кишки — ключевые патогенетические факторы развития МС.

В литературе МС чаще обсуждается с позиции заболеваний сердечно-сосудистой системы. Состояние органов пищеварения и их роль в развитии МС мало известны клиницистам [4]. В последние годы эту проблему все чаще рассматривают с позиции нарушения функции гепатоцита.

Печени принадлежит основная роль в нарушении липидного и углеводного метаболизма, что приводит к дисфункции поджелудочной железы, развитию инсулинорезистентности [4, 6, 7].

Возможность развития патологических изменений печени у пациентов, страдающих МС, описана давно. Отражением этого стало появление в клинической практике терминов «диабетический гепатоз» и «жировой гепатоз». Любопытно, что еще в 1884 г. Frerichs изучал изменения, происходящие в печени у больных «сахарной болезнью», в 70-х гг. прошлого века постулировался факт возможной трансформации жировой дистрофии (ЖД) печени в цирроз, но лишь в 1980 г. Ludwig [8], наблюдая характер изменений печени у больных ожирением и сахарным диабетом без указаний на прием алкоголя в гепатотоксических дозах, сформулировал понятие «неалкогольный стеатогепатит».

Понятие неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) четко очерчено и охватывает спектр поражений печени, включающий ЖД, ЖД с воспалением и повреждением гепатоцитов — неалкогольный (метаболический) стеатогепатит (НАСГ) и фиброз (с возможностью прогрессии и исходом в цирроз) [3].

Общность патогенеза, тесные ассоциации с другими проявлениями инсулинорезистентности позволяют рассматривать НАЖБП как поражение печени при МС. Основные проявления МС, ассоциированные с НАЖБП, — ожирение, СД2 типа и гиперлипидемия, которые диагностируются у 20–80 % больных НАСГ [3, 10].

Печени отводится важная роль в метаболизме липидов. Находясь на пути транспортного потока пищевых компонентов липидной природы — жирных кислот и их эфиров, приносимых из тонкой кишки по воротной вене, печень регулирует их поступление в системную циркуляцию. В митохондриях гепатоцитов часть жирных кислот подвергается бета-окислению с образованием молекул АТФ. Другая часть жирных кислот расходуется на синтез ТГ. Помимо этого, в печени происходит синтез холестерина. В составе липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) ТГ высвобождаются из гепатоцитов в кровоток. После утилизации части ТГ периферическими тканями ЛПОНП превращаются в липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) и вновь улавливаются печенью. Таким образом, в печени здорового человека постоянно присутствует некоторое количество липидов различных типов, на долю которых приходится не более 0,8–1,5 % ее массы. Они представлены преимущественно ТГ, в меньшей степени — холестерином и фосфолипидами и не определяются при световой микроскопии. Липиды становятся заметными под микроскопом в виде капельных включений, если их содержание превышает 2—3% массы печени; в этом случае можно говорить о развитии ЖД или стеатоза печени [7, 9, 10].

Максимальное зарегистрированное содержание жира в печени составляло 24 % от ее массы. В физиологических условиях небольшое транзиторное повышение содержания липидов в печени (в виде капель среднего размера в цитоплазме гепатоцитов) может быть отмечено после употребления жирной пищи и алкоголя. При чрезмерном накоплении липидов в печени развивается патологический процесс, обозначаемый термином «жировая болезнь печени» [10].

Накопление жиров — наиболее распространенное изменение клеток печени в ответ на различные повреждения, поэтому ее ЖД, как правило, выступает не в качестве самостоятельного заболевания, а как составляющая различных патологических процессов, в том числе и МС.

Причины развития жировой болезни печени разнообразны, и нередко отмечается их комбинированное воздействие. Наиболее распространены факторы «приобретенного характера», в первую очередь избыточное питание и сопутствующее ему ожирение. Большое значение имеют также нарушения кишечного пищеварения и всасывания, дефицит нутриентов. Так, ЖД печени может развиваться на фоне целиакии, голодания и др. [7, 9, 10].

Формирование стеатоза печени при длительном парентеральном питании объясняется несбалансированными составом и скоростью поступления энергетических субстратов (глюкозы и липидных эмульсий) в кровоток, что приводит к избыточному накоплению и синтезу новых ТГ в гепатоцитах. Эндокринные расстройства, сопровождающиеся снижением скорости метаболических процессов, и состояние гипоксии также способствуют патологическому накоплению липидов в печени.

Стеатоз печени может развиваться на фоне предрасполагающих факторов врожденного характера.

Воздействие некоторых лекарств и ядовитых веществ, особенно при длительном приеме, приводит к повреждению митохондрий, нарушению клеточного дыхания и процессов бета-окисления жирных кислот. При этом реакция поврежденной печени может принимать характер ЖД.

Одной из наиболее распространенных и клинически значимых причин развития ЖД печени и ее сопутствующего воспаления является хроническое злоупотребление алкоголем. ЖД (стеатоз) — одна из форм алкогольной болезни печени. Непосредственной причиной развития стеатоза под воздействием этанола является угнетение функции митохондрий, нарушение их целостности, что приводит к снижению активности бета-окисления жирных кислот. Кроме того, нарушаются выработка липопротеинов и выделение ЛПОНП из гепатоцитов.

Распространенность жировой болезни печени составляет в среднем 20–23 % и варьируется в пределах от 3 до 58 % в зависимости от исследуемой популяции. Риск развития стеатоза печени в большей степени коррелирует с избыточной массой тела, чем с употреблением этанола. При сочетании избыточной массы тела с приемом алкоголя риск развития стеатоза до- стигает 60 % [3, 7, 10].

В качестве синонимов термина «неалкогольная жировая болезнь печени» можно рассматривать обозначения «метаболический стеатоз» и «метаболический стеатогепатит».

Как уже указано ранее, составляющими МС служат такие взаимосвязанные нарушения, как абдоминально-висцеральное ожирение, СД2, дислипидемия, артериальная гипертензия, ранний атеросклероз, ИБС и ряд других патологических состояний. Общей патогенетической основой этих расстройств служит феномен инсулинорезистентности. У 83 % пациентов с НАСГ отмечается избыточная масса тела, у 50 % — дислипидемия, у 5 % — СД2.

МС характеризуется наличием дислипидемии: повышением ТГ, снижением ЛПВП и ЛПОНП [5]. Увеличение веса выступает в роли пускового фактора в развитии липидных нарушений. В исследовании Second National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES II) выявлена ассоциация между увеличением индекса массы тела и повышением ТГ на 35–48 %, снижением ЛПВП на 5–9% у женщин. Наиболее высокий показатель «общий холестерин/ЛПВП» наблюдался у женщин в постменопаузе, страдающих ожирением. Увеличение индекса массы тела у мужчин (NHANES II) ассоциировано с увеличением ТГ на 62–118 % и снижением ЛПВП на 7–15 %.

По данным отчета Национальной службы США по здоровью и питанию снижение уровня холестерина в среднем на 15 мг/дл приводит к снижению смертности от основных сердечно-сосудистых заболеваний на 50 % за 20 лет. Все это четко указывает на необходимость воздействия на факторы патогенеза МС, и прежде всего — на необходимость нормализации нарушенного липидного обмена.

Лечение МС заключается в следующем:

— изменение образа жизни;

— лечение ожирения;

— лечение инсулинорезистентности и гипергликемии;

— лечение артериальной гипертонии;

— лечение дислипидемии.

Модификация образа жизни, лечение ожирения

В многочисленных исследованиях было убедительно показано, что снижение массы тела у больных МС достоверно уменьшает кардиоваскулярные риски: снижается артериальное давление, позитивно меняется липидный профиль.

Общепринятые рекомендации относительно воздействия на липидный обмен совершенно четко указывают на необходимость назначения липидоснижающих препаратов, среди которых статины (симвастатин, аторвастатин, флувастатин и др.) занимают одно из первых мест. Этот класс препаратов представляет из себя ингибиторы фермента ГМГ-КоА-редуктазы — ключевого фермента синтеза холестерина. Синтез холестерина тормозится на уровне образования мевалоновой кислоты, являющейся предшественницей холестерина. В результате снижения внутриклеточного содержания холестерина печеночная клетка увеличивает количество мембранных рецепторов к ЛПНП на своей поверхности, которые связывают и выводят из кровотока ЛПНП, таким образом снижая концентрацию холестерина в крови. Помимо липидоснижающего действия, статины обладают целым спектром иных эффектов, именуемых плейотропными. К ним относятся, прежде всего, воздействие на эндотелий сосудов (нормализация синтеза NO-синтетазы и увеличение продукции мощного вазодилатирующего фактора — NO), антиишемическое и антитромботическое действие (снижение агрегации тромбоцитов и тромбогенности, увеличение фибринолиза). Кроме того, статины оказывают также эффекты, не связанные с их гиполипидемическим действием, например антиаритмические эффекты, вызывают тенденцию к снижению гипертрофии левого желудочка, оказывают противовоспалительный и антипролиферативный эффекты в отношении гладкомышечных волокон сосудов. Таким образом, статины улучшают течение заболеваний, связанных с атеросклерозом, ускоряют выход из нестабильного состояния, имеют значение в снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время на лекарственном рынке имеется большое количество статинов (симвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, аторвастатин, флувастатин), однако, пожалуй, наибольшее распространение получили симвастатин и аторвастатин [5, 6].

Лечение статинами обычно хорошо переносится. Препараты действуют на ранних этапах синтеза холестерина, и накопления токсичных промежуточных продуктов не происходит. Это обусловливает низкую частоту побочных эффектов статинов. Прием препаратов прекращают 1–3 % пациентов, что сравнимо с данными в плацебо-контролируемых группах [6, 7].

Как любое действующее лекарство, статины у некоторых больных при передозировке или при непереносимости могут вызывать осложнения или оказывать побочные эффекты — это повышение активности печеночных ферментов, желудочно-кишечные расстройства, редкие случаи обострения желчнокаменной болезни, кожные проявления, др. Абсолютными противопоказаниями к назначению статинов на сегодняшний день являются:

— активные патологические процессы в печени;

— исходно повышенный уровень ACT или АЛТ, трехкратно превышающий верхнюю границу нормы;

— индивидуальная непереносимость препарата;

— беременность;

— кормление грудью.

Хотя заболевания печени стоят в перечне противопоказаний к применению статинов, до сих пор не описаны случаи ухудшения течения этих заболеваний на фоне их назначения. У больных с гепатитами С и В, имеющих увеличенный уровень трансаминаз, назначение статинов не приводит к ухудшению течения заболевания. Лечение гиперлипидемии у больных с жировым гепатозом может даже уменьшить уровень трансаминаз в крови [11].

Тем не менее общепринятой практикой является уменьшение дозы препарата при увеличении уровня печеночных ферментов более чем в 3 раза по сравнению с нормальным значением. Если в исходном анализе крови отмечается такое увеличение, следует начинать с меньших доз и более часто контролировать уровень ферментов [11]. Иногда нормализации уровня печеночных ферментов способствует смена препарата.

Для обеспечения безопасности лечения необходимо исследовать уровень печеночных трансаминаз до назначения статинов и проводить ежемесячный биохимический контроль в период подбора дозы (первые 2–3 мес.). Во время поддерживающей терапии биохимические анализы можно делать 1 раз в 3–6 мес. Если ACT или АЛТ увеличиваются не более чем в 1,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, что не сопровождается появлением клинических симптомов, отмены статинов не требуется. Более тщательный контроль функционального состояния печени необходим у больных, употребляющих значительное количество алкоголя [6, 7]. Также нужно помнить, что у пациентов с заболеваниями печени к терапии статинами нельзя добавлять фибраты.

С целью улучшения функции печени и, в частности, гепатоцита рекомендовано применение препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) — на протяжении 3–6 месяцев.

Как известно, УДХК представляет собой третичную желчную кислоту, образующуюся в гепатоцитах и в кишечнике под действием бактериальных ферментов из 7-кетолитохолевой кислоты, которая поступает в печень из тонкой кишки.

Механизмы действия препаратов УДКХ многогранны, например:

1. Антихолестатический эффект:

— вытеснение пула токсических гидрофобных желчных кислот за счет конкурентного захвата рецепторами в подвздошной кишке;

— стимуляция экзоцитоза в гепатоцитах путем активации Са-зависимой альфа-протеинкиназы ведет к уменьшению концентрации гидрофобных желчных кислот;

— индукция бикарбонатного холереза усиливает выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник.

2. Холеретический эффект:

— стимуляция секреции желчи гепатоцитами и эпителиоцитами желчных протоков;

— стимуляция синтеза бикарбонатов;

— стимуляция сокращения канальцев и продвижения выделенной желчи от перицентральной до перипортальной областей.

3. Цитопротективный эффект:

— встраивание УДХК в фосфолипидный слой клеточной мембраны ведет к стабилизации последней и повышению устойчивости к повреждающим факторам.

4. Антиапоптотический эффект:

— снижение концентрации ионизированного Са в клетках, ведущее к предотвращению выхода цитохрома С из митохондрий, блокирующее, в свою очередь, активацию каспаз и апоптоз холангиоцитов.

5. Иммуномодулирующий эффект:

— уменьшение экспрессии молекул НLA 1-го класса на гепатоцитах и НLA 2-го класса на холангиоцитах, снижение продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИФН-γ).

6. Гипохолестеринемический эффект:

— снижение всасывания холестерина в кишечнике, уменьшение синтеза холестерина в печени, снижение экскреции холестерина в желчь.

7. Литолитический эффект:

— снижение литогенности желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, предупреждение образования и растворение холестериновых камней.

В исследованиях F. Lanzarotto, B. Panarotto et al. (1999) была показана эффективность применения симвастина в сочетании с Урсофальком при лечении заболеваний печени.

Таким образом, в комплексном лечении пациентов с МС важное место принадлежит нормализации липидного спектра плазмы, что позволяет существенно снизить риск сердечно-сосудистых осложнений у данной категории больных. При НАСГ, который является проявлением МС, эффективным является применение статинов в сочетании с Урсофальком.