Газета «Новости медицины и фармации» 18(225) 2007

Введение

При ведении пациента с бронхиальной астмой важно достичь контроля заболевания. Нельзя что-либо утверждать однозначно относительно сроков лечения астмы и динамики симптомов, поскольку они весьма вариабельны. Ночные приступы астмы и легочная дисфункция обычно поддаются коррекции достаточно быстро, но требуется длительное время для уменьшения гиперчувствительности дыхательных путей [3, 6]. Ward и соавт. [6] показали, что, несмотря на то, что улучшение легочной функции достигает максимума через три месяца лечения ингаляционным флютиказона пропионатом, гиперчувствительность дыхательных путей уменьшается на протяжении года. Известны случаи профессиональной астмы, когда легочная функция улучшалась приблизительно через год после прекращения контакта пациента с триггерным фактором, а гиперчувствительность дыхательных путей уменьшалась в течение 2 лет [3]. Достаточно вариабельным также является период времени, в течение которого в случае утраты контроля [7]. Появление симптомов астмы предшествовало изменению пиковой скорости выдоха. Поэтому при оценке отдельного симптома астмы можно переоценить степень контроля.

В исследовании GOAL [8] оценивали возможность достижения контроля над бронхиальной астмой с помощью рекомендуемой контролирующей терапии — ингаляций сальметерола/флютиказона пропионата или же ингаляций флютиказона пропионата. Эффективность данной терапии для достижения контроля бронхиальной астмы оценивалась по клиническим критериям в комплексе. Результаты достоверно показали, что достижение контроля возможно у большинства пациентов и их количество увеличивалось на протяжении всего периода исследования (1 год). Используя данные исследования GOAL, мы оценивали время, необходимое для достижения полного контроля астмы по совокупности критериев, и время, необходимое для достижения контроля астмы по индивидуальным клиническим критериям.

Методы

Полное описание дизайна исследования GOAL опубликовано в других источниках [8]. Данное исследование является одногодичным двойным слепым исследованием параллельных групп. Пациенты с неконтролируемой астмой были распределены на три группы в зависимости от типа ингаляционного кортикостероида, применяемого ими в течение полугода: 1-ю группу составили пациенты, которые не использовали ингаляционные кортикостероиды; 2-ю группу — больные, использовавшие беклометазона дипропионат в суточной дозе менее 500 мкг или его эквивалент; 3-ю группу — пациенты, использовавшие беклометазона дипропионат в суточной дозе от 500 мкг до 1000 мкг или его эквивалент. В ходе четырехнедельного вводного периода пациенты продолжали прием привычных доз ингаляционных кортикостероидов. Те пациенты, у которых не удалось достичь контроля заболевания на протяжении как минимум двух недель, были переведены методом слепой рандоминизации на прием сальметерола/флютиказона пропионата (Seretide тм /Viani тм /Advair тм , GlaxoSmithKline) либо флютиказона пропионата (Flixotide^тм/Flovent^тм, GlaxoSmith Kline) (табл. 1). Пациенты 1-й и 2-й групп получали комбинацию сальметерола/флютиказона пропионата (С/ФП) в начальных дозах 50/100 мкг два раза в день и флютиказона пропионат (ФП) по 100 мкг два раза в день. В 3-й группе пациенты получали два раза в день препараты по 50/250 мкг и 250 мкг соответственно. Затем дозы препаратов увеличивали каждые 12 недель до достижения полного контроля астматических приступов или же до максимальной дозы (С/ФП 50/500 мкг два раза в день или ФП 500 мкг два раза в день) — 1-я фаза исследования. Прием конечной дозы продолжали до завершения исследования (52 недели) — 2-я фаза.

Конечный контроль симптомов астмы осуществляли по состоянию пациента, которое оценивали в комплексе по критериям, используемым в клинической практике (табл. 1). Исследование было одобрено местным этическим комитетом, и все пациенты (или их представители) подписали информационный лист участника.

Анализируя время до первой недели без дневных симптомов, без ночных пробуждений до первой недели, без применения скоропомощных препаратов, С/ФП ≥ 50 % от расчетной [9]. Время, потребовавшееся для достижения каждого из индивидуальных критериев контроля было представлено с помощью диаграммы Kaplan Meier и сравнивалось с тем, какой период времени был необходим для достижения первой недели полного контроля астмы. Также в течение всего периода исследования регистрировались изменения утренней пиковой скорости выдоха (абсолютной и в процентах) и субъективные ощущения, которые отображались в опроснике по качеству жизни при астме (AQLO). Мы не занимались дальнейшим анализом таких показателей, как время до первого обострения, скоропомощные визиты и побочные эффекты терапии, поскольку количество пациентов с данными явлениями в исследовании GOAL было незначительным.

Результаты

Всего в исследовании GOAL было задействовано 3416 пациентов, из которых 1709 получали лечение С/ФП и 1707 принимали ФП.

Ведение пациентов на протяжении исследования было подробно описано в предыдущих работах [8]. Здесь мы представляем результаты исследования GOAL, полученные у пациентов трех групп. Когда в группах были отмечены сходные эффекты лечения, их объединили. Перед началом исследования у всех участников астма была неконтролируемой (табл. 2). Две группы, принимавшие лечение, были сопоставимы.

Уже на первом этапе исследования среди пациентов, достигших контроля астмы по отдельным критериям, преобладали те, у кого не отмечалось ночных пробуждений по причине приступа (табл. 3). Спустя три месяца лечения, как и предполагалось, количество пациентов, достигших контроля по отдельным показателям, стало больше, чем пациентов, у которых критерии учитывались комплексно (23 % при приеме С/ФП и 14 % при приеме ФП). Подобное различие наблюдалось и спустя 1 год лечения (табл. 3). При определении контроля астмы исходя из отдельных показателей значительно большее количество пациентов достигло контроля заболевания, чем при комплексной оценке. Наименьшей является разница между количеством пациентов, достигших полного контроля и контроля дневных симптомов, но даже в конце исследования она составляет больше 10 %.

Время ответа на лечение по каждому из критериев оценки было разным (рис. 1). Быстрее всего эффект от лечения был получен в отношении ночных пробуждений из-за приступов. Медленнее всего уменьшалась частота дневных симптомов астмы. На уровень ответа на лечение по отдельным критериям частично могли оказать влияние особенности течения астмы на первом этапе исследования.

Уровень ответа по отдельным показателям был практически одинаковым при приеме С/ФП и ФП, однако вероятность достижения полного контроля была выше при использовании С/ФП. В случае применения кортикостероидов до начала исследования уровень ответа на лечение был практически сходным в каждой из трех групп исследования (рис. 1).

Быстрый ответ на лечение со стороны ночных пробуждений был достаточно выражен при использовании как С/ФП, так и ФП (рис. 2а), хотя при применении С/ФП результаты были получены достоверно быстрее, чем у пациентов, применявших ФП (р < 0,0001). На основании оценки клинического исхода по каждому из показателей можно сделать вывод, что при применении С/ФП результат на протяжении всего курса лечения был лучшим по сравнению с ФП (р < 0,0001) (рис. 2б, 2в, 2г). При продолжении лечения количество пациентов, у которых в течение недели удавалось контролировать дневные симптомы астмы, непрерывно увеличивалось, параллельно наблюдалось уменьшение количества случаев применения препаратов для купирования приступов.

На рис. 3 показано время появления ответа на лечение по каждому критерию у пациентов, у которых удавалось достичь полного контроля в 1-й фазе исследования. При достижении полного контроля астмы у этих пациентов был достигнут контроль по каждому из индивидуальных клинических критериев. Данные, представленные на рис. 3, подтверждают, что контроль ночных симптомов достигается быстрее, чем дневных.

Одним из критериев контроля астмы считается достижение пиковой скорости выдоха ³ 80 % от должной, однако на начальном этапе исследования у пациентов этот показатель хотя и улучшался, но не достигал такого уровня. Пиковая скорость выдоха у пациентов, получавших С/ФП на протяжении четырех недель, сохранялась на уровне 77 %, а у пациентов, принимавших ФП в течение этого же периода, — 78 %. Дальнейшее улучшение результатов наиболее сильно было выражено к 52-й неделе исследования (рис. 4а), у многих пациентов пиковая скорость выдоха достигла более 80 %. Средняя утренняя пиковая скорость выдоха была значительно выше у пациентов, получавших С/ФП (средняя разница в ответе на лечение в течение 1–52-й недели: 24,3 л/мин; ДИ 95%: 21,1; 27,4 л/мин; р < 0,001).

Также пациенты отмечали улучшение качества жизни, но в большей степени это было характерно для тех, кто принимал С/ФП во 2-й и 3-й группах [8]. Все показатели опросника по качеству жизни при астме также улучшались на протяжении всего периода лечения, что свидетельствует о необходимости проведения непрерывного лечения для достижения максимального эффекта (рис. 4б).

Обсуждение

В исследовании GOAL количество пациентов, достигших как полного, так и относительного контроля по комплексной оценке согласно рекомендациям GINA [1], неизменно росло.

В данном исследовании показано, что каждый из вышеуказанных критериев общего контроля изменялся во времени по-разному в процессе лечения. Относительно быстро достигали эффекта от лечения в виде сокращения количества приступов астмы и пиковой скорости выдоха > 80 %. Ответ на лечение со стороны дневных приступов развивался достаточно медленно (улучшение прогрессировало на протяжении всего периода исследования). Улучшение контроля над астмой также отражалось на качестве жизни пациентов согласно опроснику по качеству жизни при астме.

Различия времени ответа на лечение, полученные в этом крупном исследовании, описаны в работах, проводимых ранее [3, 4, 6], где показано, что различные симптомы астмы по-разному отвечают на лечение. В большинстве случаев достоверный регресс заболевания происходил в течение полугода.

Для подтверждения эффективности данного лечения у большого количества пациентов необходимо, чтобы терапия была длительной и непрерывной. Отмена или сокращение курса лечения может привести к тому, что не будет достигнут контроль заболевания, увеличится количество приступов или наступит обострение астмы, а также ухудшится качество жизни пациента.

Нами был сделан вывод, что при контроле астмы, исходя из контроля только отдельных показателей, существует вероятность переоценить уровень контроля у пациента. Для адекватной оценки контроля астмы необходим мониторинг нескольких показателей, которые отражают различные аспекты заболевания, что очень важно для достижения надлежащего уровня контроля. В определение полного контроля включено несколько показателей, определяемых в клинической практике.

Для каждого показателя, за исключением ночных пробуждений, ответ на терапию С/ФП был больше, чем на ФП только. В то же время период до достижения улучшения отличался незначительно. Весьма вероятно, что значительный эффект С/ФП обусловлен дополнительным влиянием β₂-агониста длительного действия (ДДБА), применение которого позволяет контролировать симптомы астмы при более низкой дозе ингаляционных кортикостероидов. Возможно, это связано с тем, что для сальметерола и флютиказона пропионата характерен синергизм действия, поскольку они взаимодействуют на клеточном и рецепторном уровнях. Путем повышения внутриклеточного содержания циклического АМФ и за счет последующей активации протеинкиназы β₂-агонисты активируют ядерную транслокацию глюкокортикоидных рецепторов и могут опосредованно влиять на них путем активирования митогензависимой протеинкиназы.

Можно долго рассуждать относительно того, каким образом ответ на лечение со стороны различных симптомов зависит от патогенеза заболевания, однако уменьшение частоты ночных симптомов чаще всего связывают с влиянием β₂-агониста длительного действия.

Данный аспект не рассматривался в нашем исследовании, особенно учитывая, что купирование ночных симптомов при приеме ФП было достигнуто практически в те же сроки, как при приеме С/ФП, что свидетельствует о том, что достигнуть контроля данного показателя относительно легко. Следует отметить, что незначительное количество пациентов отмечали у себя данный критерий до исследования, поэтому отследить улучшения по данному показателю достаточно сложно. Для получения эффекта по другим показателям, включая функцию легких и дневные симптомы астмы, которые также отражались на качестве жизни пациентов, потребовалось больше времени. Изменения по данным критериям продемонстрировали большую разницу в эффективности лечения. В нашем исследовании было показано, что использование динамики ночных симптомов как единственного критерия эффективности лечения может стать причиной переоценки понятия контроля заболевания.

Обоснованным может быть предположение, что при применении С/ФП более вероятно снижение дозы дополнительно назначенных β₂-агонистов, чем при ФП. Этот факт остался без внимания, по-видимому, вследствие того, что многие пациенты после улучшения клинических показателей стали вести более активный образ жизни. Все это привело к тому, что именно им впоследствии потребовалось дополнительное назначение препаратов для купирования приступов. Также данный факт может быть объяснен тем, что некоторые пациенты привыкли использовать ингаляционные препараты и, таким образом, продолжали их применение в качестве профилактических средств, когда, по их мнению, мог начаться приступ. С другой стороны, все это отражает споры, которые длятся до сих пор, о роли гладких мышц в дыхательных путях и воспаления при астме. Необходимость назначения β₂-агонистов, несмотря на улучшения легочной функции, дает основание предполагать, что при астме немаловажной является роль гладких мышц в дыхательных путях. Невозможность определить точно разницу в уровне ответа у пациентов, которые получали β₂-агонисты длительного действия, и у тех, кто их не принимал, указывает на то, что очень важно принимать противоастматический препарат, который бы воздействовал как на воспалительные процессы, так и на гладкие мышцы дыхательных путей для достижения улучшения на протяжении длительного времени и полного контроля заболевания в целом.

Для отображения полученных результатов исследования мы использовали графики Kaplan Meier как наиболее удобные и информативные. На представленных графиках видна разница в соотношении пациентов, у которых контроль над астмой оценивался по отдельным критериям за последнюю неделю вводного периода. При оценке стадии, когда не было отмечено видимого прогресса, мы предполагали использовать метод, описанный Reddel и соавт. [12], однако данная методология непригодна для описания прерывистых данных, а все наши данные были скорее дихотомическими, чем непрерывными.

В данном исследовании контрольные параметры определялись согласно рекомендациям [1]. Для всесторонней оценки контроля астмы учитывались некоторые дополнительные параметры, такие как гиперчувствительность дыхательных путей [13], их воспаление (для его определения проводили анализ мокроты с определением количества эозинофилов) [14]. Кроме того, было предложено определять уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе в качестве параметра достижения контроля астмы [15]. Повышение уровня выдыхаемого оксида азота свидетельствовало об увеличении эозинофилов в мокроте и гиперреактивности бронхов [16, 17]. Этот показатель оказался весьма чувствительным к ингаляционным кортикостероидам (ИКС): у пациентов, получающих ИКС, уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе был достоверно ниже даже при отсутствии разницы в клеточном содержании мокроты [18]. Изменения в выдыхаемом оксиде азота видны сразу, в связи с этим может показаться, что данный критерий нельзя рассматривать как хороший маркер достижения оптимального контроля астмы. Green и соавт. [14] также показали, что контроль астмы достигается быстрее при нормализации количества эозинофилов. Кроме того, чтобы улучшения со стороны реактивности дыхательных путей стали очевидными, необходимо обеспечить непрерывное лечение [4, 6]. Наши данные подтверждают, что для достижения контроля астмы необходимо проведение непрерывной поддерживающей терапии на протяжении длительного периода.

Несмотря на то что для достижения оптимального контроля астмы и снижения количества обострений важно осуществление терапии, направленной на купирование бронхиальной гиперчувствительности и воспаления дыхательных путей, в рутинной клинической практике не определяют гиперчувствительность дыхательных путей и не изучают содержимое мокроты. Время ответа со стороны гиперреактивности дыхательных путей [6] сопоставимо с таковым относительно дневных симптомов и, что особенно важно, относительно достижения полного контроля по комплексной оценке [8]. Вероятно, врачи будут использовать такой критерий, как достижение полного контроля по комплексной оценке, в качестве суррогатного маркера эффективности лечения в отношении гиперреактивности дыхательных путей и воспаления — процессов, лежащих в основе заболевания.

В недавно полученных данных [19] отмечено, что оценка качества жизни больного также должна быть включена наряду с показателем клинических результатов в исчерпывающую оценку эффективности лечения. В исследовании GOAL было показано, что достижение полного контроля ассоциировалось с улучшением качества жизни пациента в зависимости от состояния его здоровья. Количество оцениваемых критериев должно быть сбалансировано между тем, что оптимально и что практически возможно в реальных клинических условиях. Количество ночных пробуждений вследствие приступов, дневных симптомов, частота применения купирующих препаратов и мониторинг пиковой скорости выдоха — все это является параметрами, которые пациент может фиксировать в обычных условиях при обычном контроле заболевания. Применение теста по контролю астмы, который состоит из 5 пунктов [20] и включает оценку пациентом контроля астмы, или опросника по контролю астмы, который ведет врач [21, 22], также может быть полезным при оценке контроля астмы в рутинном ведении пациентов с астмой.

В данном исследовании мы продемонстрировали, что скорость развития ответа на лечение по отдельным критериям различна. Определение контроля астмы по одному критерию может привести к неправильной оценке достижения контроля заболевания. Комплексный подход дает возможность лучше контролировать астму. В случае, когда целью является достижение полного контроля астмы, необходимо обязательно назначать поддерживающее лечение. Современная тактика выжидания в течение трех месяцев до того, как принять решение относительно перехода к следующему этапу лечения, возможно, в свете наших исследований требует пересмотра.

Статья напечатана с сокращениями при поддержке компании
«ГлаксоСмитКляйн»
Перевод с англ. А.А. Вислого
«Новости медицины и фармации»