Газета «Новости медицины и фармации» 17 (513) 2014

Статья опубликована на с. 6-8 (Укр.)

В последние годы все больше внимания уделяется особенностям диагностики и лечения пациентов с коморбидными состояниями, характеризующимися сочетанием нескольких хронических заболеваний, число которых существенно увеличивается с возрастом и варьирует от 2,8 у молодых пациентов до 6,4 у больных пожилого возраста.

В силу значительной распространенности данная проблема особенно актуальна для практической кардиологии. Так, у пациентов с АГ в качестве сопутствующей патологии наиболее часто встречаются ишемическая болезнь сердца (ИБС) (69,1 %), стенокардия (37,4 %), ожирение (36,8 %), сахарный диабет (СД) (14,4 %), перенесенный ранее инфаркт миокарда (ИМ) (11,2 %), протеинурия/микроальбуминурия (10,9 %). Сочетание нескольких хронических заболеваний оказывает существенное негативное влияние на прогноз жизни и увеличивает вероятность летального исхода (Munoz E. et al., 1988). Сопутствующая патология отягощает течение основного заболевания и усложняет выбор оптимальной медикаментозной терапии.

23–25 сентября в НСК «Олимпийский» состоялся XV Национальный конгресс кардиологов Украины, в рамках которого рассматривались важнейшие вопросы эффективного и безопасного лечения артериальной гипертензии (АГ) в условиях коморбидности, а также снижения риска сердечно–сосудистых событий у таких пациентов.

С докладом «Потенциал блокаторов ангиотензиновых рецепторов в клинической практике» выступил заведующий отделом симптоматических гипертензий ННЦ «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско», доктор медицинских наук, профессор Юрий Николаевич Сиренко.

Ренин–ангиотензиновая система (РАС) является одной из ключевых систем организма, отвечающих за функционирование сердца и сосудов. Гиперактивация РАС лежит в основе ряда заболеваний: артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности (ХСН). Создано несколько классов препаратов, действие которых направлено на снижение активности этой системы. Один из них — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Их действие заключается в ингибировании АПФ, участвующего в превращении неактивного ангиотензина (АТ) I в АТ II, который является мощным вазоконстриктором и обладает рядом других действий.

В последние годы все более активную роль в лечении сердечно-сосудистых заболеваний играет другой класс препаратов — блокаторы рецепторов АТ II 1-го типа (БРА). Механизм действия БРА заключается в селективной блокаде рецепторов АТ II 1-го типа. Считается, что именно такое воздействие на РАС позволяет достигнуть наиболее специфичной и поэтому полной ее блокады. Образование АТ II может осуществляться помимо основного пути, в котором ключевую роль играет АПФ, и другими способами, в которых участвуют катепсин G, тканевый активатор плазминогена, тонин и т.д. Поэтому ингибирование АПФ не приводит к полной блокаде РАС, в то время как воздействие на рецепторы, через которые осуществляется действие АТ II, позволяет практически полностью блокировать действие этого гормона. Кроме того, при селективной блокаде рецепторов АТ II 1-го типа, активация которых вызывает такие «вредные» эффекты, как вазоконстрикция, задержка натрия и воды, повышение симпатической активности и усиление клеточного роста, циркулирующий в крови АТ II, продуцируемый в повышенных концентрациях, взаимодействует с рецепторами АТ II 2-го типа. Их стимуляция приводит к активации антипролиферативных процессов и ингибированию клеточного роста, апоптоза, дифференциации и вазодилатации, что может еще более усиливать эффект данного класса препаратов.

К блокаторам ангиотензиновых рецепторов относятся лозартан, эпросартан, кандесартан, валсартан, ирбесартан, олмесартан и телмисартан. Однако следует отметить, что среди всех перечисленных БРА телмисартан обладает преимуществами по фармакокинетическому профилю благодаря более длительному периоду полувыведения, более высокой липофильности, большему объему распределения и небольшому (до 1 %) объему выведения почками. Кроме этого, телмисартан имеет двойной механизм действия: селективно блокирует АТ₁-рецепторы и частично активирует PPAR-y-рецепторы, что обеспечивает выраженное антигипертензивное действие и улучшение показателей липидограммы, а значит, угнетение процессов развития атеросклероза.

Важным аспектом в лечении артериальной гипертензии является постоянный контроль артериального давления (АД), что снижает кардиоваскулярный риск. Однако получены убедительные доказательства, что кардиоваскулярный риск подвержен циркадианным колебаниям, при этом высокая частота развития инфаркта миокарда и инсульта в ранние утренние часы коррелирует с утренним пиковым подъемом АД. Поэтому идеальный антигипертензивный препарат должен поддерживать контроль АД на протяжении всего междозового интервала, особенно в последние 6 ч перед приемом следующей таблетки.

В двух проспективных исследованиях PRISMA I и II пациентов с эссенциальной АГ рандомизировали для получения телмисартана 80 мг/сут (n = 802) либо рамиприла 5 или 10 мг/сут (n = 811) на протяжении 14 нед. Первичной конечной точкой было изменение среднего амбулаторного систолического и диастолического АД в последние 6 ч 24-часового дозового цикла. После 14 нед. терапии телмисартан значительно превосходил рамиприл в отношении контроля АД на протяжении всего 24-часового междозового интервала и в ранние утренние часы (средняя разница систолического/диастолического АД 4,1/3,0 мм рт.ст.; р < 0,0001). Такой результат, очевидно, получен благодаря большей продолжительности антигипертензивного эффекта телмисартана.

Дальнейшее клиническое изучение эффективности и безопасности БРА в сравнении с ИАПФ проводилось по двум основным направлениям: в областях, где ИАПФ ранее доказали свои преимущества перед более ранними антигипертензивными средствами, и в областях, где таких преимуществ получено не было. Резюмируя первое направление, следует отметить, что при прямом сравнении БРА с ИАПФ получен идентичный контроль АД при лучшей переносимости сартанов у пациентов с ХСН (ELITE II) и инфарктом миокарда (OPTIMAAL, VALIANT). Также сартаны оказались оптимальным решением у пациентов с непереносимостью ИАПФ и ХСН в исследованиях Val-HeFT и CHARM-Alternative. При этом во всех исследованиях было продемонстрировано, что терапия БРА не увеличивает риск развития инфаркта миокарда.

В 2012 году Laura C. van Vark и соавт. был опубликован метаанализ, включавший более 20 исследований, в которых сравнивали влияние БРА и ИАПФ на общую смертность у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском. Когорта больных включала 158 998 пациентов, 71 401 из которых принимали ингибиторы РАС, а 87 597 относились к группе контроля. Частота смерти от всех причин составила 20,9 и 23,3 на 1000 человеко-лет в группах приема ингибиторов РАС и контроля соответственно. В целом угнетение РАС было связано с 5% снижением смертности от всех причин (отношение рисков (ОР) 0,95; р = 0,032) и 7% снижением сердечно-сосудистой смертности (ОР 0,93; р = 0,018) в течение 4,3-летнего периода наблюдения.

При сравнении результатов терапии ИАПФ и БРА исследователи обнаружили, что наблюдаемый эффект в отношении смертности от всех причин был полностью связан с применением препаратов класса ИАПФ, прием которых ассоциировался со значительным 10% снижением показателя (ОР 0,90; р = 0,004), тогда как в отношении представителей класса БРА полезное влияние на уровень смертности продемонстрировать не удалось (ОР 0,99; р = 0,683).

Однако, рассматривая результаты данного метаанализа исследований в области АГ, следует принять во внимание несколько немаловажных фактов. Во-первых, в метаанализы включали исследования с разными конечными точками и совершенно неоднородными когортами пациентов. Во-вторых, далеко не все крупные испытания, результаты которых в значительной мере повлияли на результаты метаанализов, можно отнести к области изучения эффектов ИАПФ. Например, в исследовании ASCOT основой антигипертензивной терапии, обеспечившей выраженное снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений и смертности у пациентов с АГ высокого риска, служил антагонист кальция, и только 60 % пациентов получали в дополнение к нему ИАПФ.

ИАПФ не являлся основным препаратом и в исследовании HYVET, в котором у лиц старческого возраста, получавших в качестве основы терапии диуретик индапамид, удалось снизить риск не только первичной конечной точки — инсульта, но и смерти от всех причин. Комбинированную антигипертензивную терапию использовали также в лечении пациентов с АГ и СД в известном исследовании ADVANCE. Не вызывает сомнений, что данная тактика обусловливает более значимые результаты в снижении кардиоваскулярной заболеваемости и смертности по сравнению с монотерапией любым антигипертензивным препаратом. Возможно ли результаты исследований со столь разными исходными характеристиками пациентов оценивать в одном метаанализе — вопрос дискуссионный. Поэтому целесообразнее сопоставлять данные исследований, организованных с одинаковыми целями и включавших пациентов с похожими характеристиками.

В исследовании ONTARGET изучали влияние телмисартана, рамиприла и их комбинации на частоту сердечно-сосудистых событий и клиническое течение сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ИБС, клиническими проявлениями атеросклероза периферических артерий, перенесших инсульт, с наличием СД и с органными поражениями. Всего в исследовании приняли участие более 25 000 больных, срок наблюдения составил в среднем 56 мес., т.е. почти 5 лет. После рандомизации в рамках двойного слепого метода 8576 больных получали рамиприл в дозе 10 мг, 8542 пациента — телмисартан в дозе 80 мг, а 8502 больных — оба препарата в указанных дозах дополнительно к ранее проводимой терапии. В качестве первичной конечной точки была выбрана комбинация следующих неблагоприятных событий: смерть от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсульт и госпитализация в связи с сердечной недостаточностью.

В результате проведенного исследования отмечено возникновение одного из перечисленных неблагоприятных событий (т.е. первичной конечной точки) в группе телмисартана в 16,7 % случаев, в группе рамиприла — в 16,5 %, при этом достоверных различий между группами не отмечено. Следовательно, телмисартан продемонстрировал высокую эффективность при лечении пациентов высокого риска. При этом по сравнению с рамиприлом на фоне телмисартана у больных была ниже частота кашля (1,1 против 4,2 %; р < 0,001) и ангионевротического отека (0,1 против 0,3 %; р = 0,01).

Однако необходимо отметить, что в группе комбинированной терапии при одинаковой частоте развития сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с группой рамиприла (нет достоверных отличий) переносимость была хуже: повышен риск развития гипотонии с клиническими симптомами и даже синкопальных состояний. Поэтому давно обсуждаемая потенциальная эффективность при сочетанном применении ИАПФ с БРА, особенно в отношении усиления независимых от снижения АД положительных органопротективных механизмов, не только не подтвердилась, но и оказалась наиболее опасной в плане развития побочных явлений.

В настоящее время большой интерес вызывают дополнительные — органопротекторные — свойства телмисартана. Уже получены достоверные данные о кардио- и нефропротекторном эффектах препарата. Так, в исследовании DETAIL продемонстрирована способность телмисартана замедлять развитие нефропатии, а в исследовании J. Redon et al. (2004) — уменьшать микроальбуминурию. В ряде исследований доказаны достоверные преимущества телмисартана в снижении массы левого желудочка (Mattioli et al., 2004), в том числе перед другими препаратами — гидрохлортиазидом (ГХТЗ) (Galzerano et al., 2004), карведилолом (Galzerano et al., 2005), рамиприлом (Petrovic et al., 2005). Изучение органопротективного потенциала препарата продолжается в специальной исследовательской программе, включившей целую цепь крупных многоцентровых рандомизированных исследований.

Программа PROTECTION призвана доказать, что телмисартан как представитель БРА не является простой альтернативой ингибиторам АПФ, а обладает собственными преимуществами и может рекомендоваться в ряде клинических случаев в качестве препарата выбора. В частности, очень важно понять, обладает ли преимуществами применение телмисартана у больных с такими значительными факторами риска, как ожирение, дислипидемия, сахарный диабет, нарушения функций почек.

Основные задачи программы:

- сравнить эффективность телмисартана и ингибиторов АПФ, а также других БРА;

- оценить антигипертензивный эффект телмисартана у особых групп больных высокого риска;

- изучить кардиопротективные возможности телмисартана;

- исследовать преимущества телмисартана в отношении ренопротекции и сахарного диабета.

Таким образом, исследования программы PROTECTION позволят оценить эффективность телмисартана на различных патофизиологических этапах развития сосудистой патологии, получить новые данные о роли БРА в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и возможностях защиты от повреждения органов-мишеней при «всплесках» АД в утренние часы.

По результатам 2005 г., в рамках программы PROTECTION получены следующие данные: в исследовании DETAIL доказаны ренопротекторные свойства телмисартана у больных с ранними стадиями диабетической нефропатии; в исследовании ATHOS он был эффективнее комбинации «амлодипин + ГХТЗ» у пожилых больных с изолированной систолической гипертензией; в исследовании TRENDY телмисартан улучшал работу сосудистой системы почек и повышал почечную перфузию лучше рамиприла у больных с нефропатией и сахарным диабетом 2-го типа; в исследовании SMOOTH телмисартан превосходил комбинацию «валсартан + ГХТЗ» у больных сахарным диабетом и ожирением. Учитывая данные исследований INNOVATION, в котором телмисартан замедлял развитие выраженной нефропатии в дополнение к снижению АД, и VIVALDI, в котором он предотвращал прогрессирование диабетической нефропатии, эффективность телмисартана у больных с выраженной диабетической нефропатией можно считать доказанной, причем в исследованиях TRENDY, DETAIL и INNOVATION продемонстрирован ренопротекторный эффект препарата на ранних стадиях диабетической нефропатии.

Таким образом, телмисартан может быть показан любому пациенту с артериальной гипертензией, особенно пациентам высокого риска с дислипидемией, сахарным диабетом 2-го типа и инсулинорезистентностью. Его применение обосновано при дисфункции эндотелия, атеросклерозе, ишемической болезни сердца, коронарном тромбозе, аритмии, ремоделировании, дилатации левого желудочка, систолической сердечной недостаточности и конечной стадии сердечно-сосудистых заболеваний.

Хотелось бы подчеркнуть, что на украинском фармацевтическом рынке БРА появился первый отечественный телмисартан — Хипотел (фармацевтический завод «Kусум Фарм», Украина), отвечающий требованиям европейского качества производства, с доказанной биоэквивалентностью оригинальному препарату. Его производство соответствует стандартам качества EU GMP и правилам PIC/S. Данный препарат выпускается в дозах 40 и 80 мг, что обеспечивает удобство приема для пациентов. Теперь антигипертензивная терапия стала доступна практически для каждого больного с артериальной гипертензией в Украине.

Руководитель отдела гипертонической болезни (ГБ) ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско», доктор медицинских наук, профессор Евгения Петровна Свищенко рассказала о системном воспалении как о признанном факторе развития атеросклероза и возможном факторе развития гипертонической болезни.

Воспалительная гипотеза атеросклероза приобрела сегодня всеобщее признание, а уровень С–реактивного белка (СРБ), наиболее широко используемого маркера воспаления, является признанным предиктором сердечно–сосудистых событий. Это подтверждено в целом ряде экспериментальных и клинических исследований, доказавших, что хронический воспалительный процесс низкой активности, наряду с дислипидемией, является неотъемлемым фактором инициации и развития атеросклеротического процесса. Так, в исследовании, опубликованном P. Ridker et al. еще в 1997 г., было обнаружено, что исходный уровень высокочувствительного СРБ (вчСРБ) в плазме является независимым предиктором риска развития первого инфаркта миокарда и ишемического инсульта. В 2002 году тот же автор представил результаты исследования Womens Health Study, в котором показано, что повышение уровня вчСРБ ассоциируется с ростом сердечно-сосудистого риска при любой концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП). После разделения женщин на четыре группы по уровням вчСРБ и ХС ЛПНП самый высокий относительный риск (2,1) был отмечен в группе с высокими уровнями обоих показателей. В дальнейшем многочисленные исследования подтвердили, что повышение уровня вчСРБ ассоциируется с увеличением риска инфаркта миокарда, инсульта, внезапной коронарной смерти и поражения периферических артерий.

Следует подчеркнуть, что речь идет об относительно невысоких уровнях СРБ, определяемых в крови с помощью специально разработанного высокочувствительного метода. Если для острой фазы воспаления характерны значения СРБ, превышающие, как правило, 10 мг/л, то прогностическим маркером сердечно-сосудистых заболеваний служат уровни вчСРБ в значительно более низких пределах. Выделяют несколько степеней риска, связанных с повышением СРБ:

- СРБ < 1 мг/л — низкий риск;

- СРБ 1–3 мг/л — средний риск;

- СРБ > 3 мг/л — высокий риск.

В последние 10–15 лет появились свидетельства того, что гипертоническая болезнь также характеризуется наличием признаков системного воспалительного процесса. В клинических исследованиях показано, что содержание вчСРБ повышено у пациентов с ГБ, и это повышение тем больше, чем выше уровень АД. Другие маркеры воспаления (интерлейкин-6 (ИЛ-6), ИЛ-1, тумор-некротический фактор a (ТНФ-a), фибриноген и др.) также обнаруживаются в крови пациентов с гипертонической болезнью в повышенных концентрациях и также коррелируют с уровнем АД. Более того, во Фремингемском исследовании недавно установлено, что содержание вчСРБ прогнозирует развитие гипертензии. Потомки гипертензивных пациентов имеют более высокий уровень СРБ, чем потомки нормотензивных, при том что уровень АД у них одинаковый. Это позволяет предположить значение хронического системного воспаления как наследуемого фактора, обусловливающего формирование гипертензивного фенотипа.

Исследования, проведенные нами в отделе гипертонической болезни НИИ кардиологии им. Н.Д. Стражеско, подтверждают наличие хронического системного воспаления у пациентов с гипертонической болезнью. Содержание в крови маркеров воспаления оказалось повышенным у 69 % обследованных нами больных: уровень вчСРБ повышен у них в среднем на 24 %, содержание тумор-некротического фактора — на 43 %, ИЛ-6 — на 12 % по сравнению с практически здоровыми людьми того же возраста. Прогрессирование заболевания сопровождается возрастанием уровня СРБ: у пациентов с ГБ стадии ІІ он достоверно выше, чем у больных с І стадией заболевания, при этом содержание вчСРБ в крови прямо коррелирует с уровнем среднесуточного, среднедневного и средненочного АД.

Для сопоставления активности хронического воспалительного процесса у пациентов с гипертонической болезнью и ее активности у лиц с атеросклерозом мы обследовали 2 группы больных — 73 пациента с ГБ ІІ стадии и 42 человека с бессимптомным атеросклерозом сонных артерий (выявленным с помощью допплеровской сонографии) и нормальным АД. Оказалось, что уровни СРБ, ТНФ-a и ИЛ-6 повышены в одинаковой степени у пациентов с ГБ и у больных с атеросклерозом сонных артерий. Следовательно, активность системного воспаления у пациентов с гипертонической болезнью выражена в той же степени, что и у нормотензивных лиц с бессимптомным атеросклерозом.

Закономерен вопрос, что первично — гипертензия или воспаление?

В настоящее время обсуждаются две гипотезы. Согласно первой из них, воспаление приводит к артериальной гипертензии. Это происходит с вовлечением целого каскада патогенетических механизмов, в частности ренин-ангиотензиновой системы. СРБ повышает экспрессию рецепторов ангиотензина II, усиливая его вазоконстрикторные эффекты. Кроме того, С-реактивный белок уменьшает образование оксида азота эндотелиальными клетками, что сопровождается вазоконстрикцией и гиперплазией гладких мышц сосудов.

Существует и другая точка зрения: артериальная гипертензия приводит к воспалению. Такую связь объясняют как гемодинамическими, так и негемодинамическими механизмами. Ведущую роль в развитии неспецифического воспаления вследствие артериальной гипертензии отводят ангиотензину II, который стимулирует синтез провоспалительных цитокинов и образование СРБ гепатоцитами.

Очевидно, что системное воспаление в связи с этим можно рассматривать как новую мишень в лечении артериальной гипертензии. При этом следует учитывать, что с патогенетической точки зрения наиболее оправданным подходом к снижению активности системного воспаления является подавление активности ренин-ангиотензиновой системы.

В исследовании, проведенном нами в отделе гипертонической болезни НИИ кардиологии им. Н.Д. Стражеско с участием пациентов, страдающих артериальной гипертензией, продемонстрировано положительное влияние блокатора рецепторов ангиотензина II телмисартана на уровень СРБ. Для лечения использовали телмисартан фирмы «Кусум» — Хипотел в дозах 40 и 80 мг в зависимости от уровня АД. Лечение проводили в течение 6 месяцев.

До лечения уровень С-реактивного белка составлял в среднем 2,95 мг/л, через 3 месяца терапии определялось снижение до 2,5 мг/л, через 6 месяцев — до 2,3 мг/л. Это сопровождалось существенным снижением артериального давления: до лечения оно составило в среднем 154/96 мм рт.ст., после 6 месяцев лечения — 128/81 мм рт.ст. Следовательно, снижение степени воспалительного процесса под влиянием препарата сопровождалось полной нормализацией АД, или, наоборот, в соответствии со 2-й гипотезой нормализация АД способствовала существенному уменьшению активности системного воспаления.

Телмисартан оказывает не только противовоспалительное действие, но и, являясь стимулятором PPAR-y-рецепторов и внутриклеточным регулятором метаболизма липидов и глюкозы, благоприятно влияет на уровень глюкозы, триглицеридов, а также на степень чувствительности тканей к инсулину. Продемонстрировано, что у пациентов, страдающих АГ и нарушенной толерантностью к глюкозе, телмисартан эффективно снижает степень инсулинорезистентности, что было показано в исследовании C. Vitale (2005), в котором приняли участие пациенты с АГ и метаболическим синдромом. Было установлено, что телмисартан достоверно снижал уровни глюкозы и инсулина в плазме, уменьшал индекс инсулинорезистентности НОМА и уровень НbА1с.

Следовательно, гипертоническая болезнь характеризуется наличием системного хронического воспаления, которое, очевидно, должно стать мишенью терапевтического воздействия. Использование телмисартана (препарат Хипотел, отечественная фармкомпания «Кусум Фарм», в нашем исследовании) позволяет значительно уменьшить его выраженность. Наряду с этим телмисартан оказывает целый ряд благоприятных метаболических эффектов, улучшая обмен глюкозы и липидов.