Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (226) 2007 (тематический номер)

На сегодняшний день чрезвычайно актуальной является проблема гепатита, вызванного вирусом С (HCV). По данным разных авторов, количество HCV-инфицированных людей на земном шаре составляет от 200 млн до 1 млрд [20]. По прогнозам ВОЗ, в следующие 10–20 лет хронический гепатит С (ХГС) станет главной проблемой национальных органов здравоохранения. Не меньшую проблему сегодня представляют алкогольные и сочетанные алкогольно-вирусные поражения печени.

Взаимоотношения алкоголя и HCV — постоянный предмет обсуждения на ежегодных встречах Европейского и Американского обществ по изучению болезней печени. По мнению многих авторов, среди факторов, способствующих развитию тяжелых форм алкогольной болезни печени (АБП), и в первую очередь цирроза печени (ЦП), основное место занимают вирусы гепатитов, в частности HCV. Также общепризнанным фактом является то, что злоупотребление алкоголем ускоряет прогрессирование, ухудшает течение и прогноз ХГС [1, 2, 5, 18].

В качестве примеров можно привести две работы американских исследователей. Первая — по изучению смертности, причин госпитализаций и результатов стационарного обследования и лечения большой группы пациентов с заболеваниями печени в результате инфицирования HCV в сравнении с аналогичными показателями для больных АБП [13]. В ходе проведенной работы были получены следующие данные: число госпитализаций больных с поражениями печени, вызванными HCV-инфекцией, составило 26 700, включая 2600 (приблизительно 10 %) случаев с летальным исходом. Количество госпитализаций с диагнозом АБП было почти в 4 раза больше — 101 200, в том числе 13 400 (около 13 %) с летальным исходом. У 11 700 госпитализированных больных отмечалось сочетанное поражение печени, обусловленное HCV и алкоголем. Проведенный всесторонний анализ показал, что у больных, инфицированных HCV и злоупотребляющих алкоголем, риск летального исхода был наибольшим, причем пациенты с алкогольно-вирусной патологией печени были моложе тех, у кого заболевание было связано с каждым из этих двух факторов по отдельности.

В ходе другой работы изучались особенности течения АБП и взаимоотношения вирусов гепатитов В и С с алкоголем [14]. В многоцентровое исследование были включены пациенты с клиническими признаками АБП и две контрольные подгруппы без признаков повреждения печени (1-я — лица, злоупотребляющие алкоголем; 2-я — лица, не употребляющие алкоголь). У всех обследованных определяли маркеры HCV и HВV для выявления распространенности антител к этим вирусам и их клинической взаимосвязи с прогрессированием и исходом АБП. У 27,1 % пациентов с клиническими признаками АБП были выявлены антитела к HCV (anti-HCV). В обеих контрольных подгруппах этот показатель был намного ниже и составил соответственно 4,8 и 3,0 %. Наличие anti-HCV достоверно коррелировало с клиническими симптомами АБП. Гистологическое исследование ткани печени у этих больных свидетельствовало о вкладе HCV-инфекции в ее повреждение (перипортальное воспаление, более тяжелый фиброз).

Этанол при ХГС не только оказывает самостоятельное действие, но и потенцирует влияние вируса. Это связано с подавлением факторов клеточного и гуморального иммунитета, замедлением элиминации вирусных частиц из-за снижения функции макрофагов, а также избыточного накопления железа и оксидативного стресса, развития стеатоза гепатоцитов, ускорения их апоптоза [4, 12]. В условиях продолжающегося приема алкоголя происходит непрерывная стимуляция фиброгенеза [3, 21].

Установлена зависимость степени фиброза печени от доз этанола у больных ХГС. У злоупотребляющих алкоголем риск развития ЦП в течение первых десятилетий течения HCV-инфекции увеличивается в 2–3 раза. Результаты большого числа исследований, в том числе с применением многофакторного анализа, показали, что употребление этанола более 50 г/сутки является основным и независимым фактором, индуцирующим быстрое прогрессирование ХГС до ЦП и гепатоцеллюлярной карциномы [4, 6, 8, 12].

В настоящее время имеются данные, позволяющие однозначно судить о вреде лишь опасных доз алкоголя. Понятие опасной дозы алкоголя подразумевает ее связь с риском развития АБП. Для мужчин это 40–80 г, для женщин — 20–40 г чистого этанола в день на протяжении 10–12 лет.

T. Poynard et al. (1997) [18] изучали течение ХГС у 1574 пациентов, не получавших противовирусную терапию, с обязательным гистологическим исследованием ткани печени. У всех больных был тщательно собран алкогольный анамнез. По количеству употребляемого алкоголя всех пациентов разделили на 3 группы: 1-я — непьющие, 2-я — умеренное упо­требление алкоголя (до 49 г/день), 3-я — употребление опасных доз алкоголя (более 50 г/день). Независимо от возраста пациентов или длительности инфекции употребление алкоголя в опасной дозе (более 50 г/день) на 34 % повышало темпы прогрессирования фиброза по сравнению с аналогичным показателем у пациентов 1-й группы (непьющих). Скорость прогрессирования фиброза в год, выраженная в единицах фиброза, увеличивалась от 0,125 (95% ДИ 0,118–0,116) у не употребляющих алкоголь пациентов до 0,143 при умеренном употреблении алкоголя (95% ДИ 0,118–0,160) и до 0,167 у пациентов, употреблявших алкоголь в опасных дозах (95% ДИ 0,133–0,174). В целом относительный риск прогрессирования фиброза при употреблении опасных доз алкоголя составил 2,36 (95% ДИ 1,62–3,45; р = 0,0001). Результаты этого исследования говорят о несомненной связи между скоростью развития фиброза и количеством принимаемого алкоголя у лиц, инфицированных HCV. Однако связь между употреблением малых доз алкоголя и прогрессированием фиброза была статистически недостоверной, а получение информации от пациентов о количестве принимаемого ими алкоголя не было стандартизовано.

T. Wiley et al. (1998) [22] провели ретроспективное исследование 176 больных с ХГС, в ходе которого анализировались факторы, приводившие к более тяжелому повреждению печени. Учитывались пол пациента, длительность HCV-инфекции, путь инфицирования, уровень вирусной нагрузки, уровень ферритина в крови и сведения об употреблении алкоголя. При гистологическом исследовании ткани печени оценивались степень фиброза, наличие цирроза и индекс гистологической активности (индекс Кноделя). Показана линейная зависимость между стадией фиброза и употреблением опасных доз алкоголя: более 60 г/день для мужчин и более 40 г/день для женщин. Риск развития ЦП и декомпенсации был в 2–3 раза выше среди лиц, употреблявших опасные дозы алкоголя. Не выявлено достоверной связи между скоростью прогрессирования болезни среди употребляющих и не употребляющих алкоголь больных ХГС и такими факторами, как пол, возраст больного, длительность инфицирования, уровень вирусной нагрузки и генотип вируса, а также содержание ферритина в крови. Клиническое и гистологическое прогрессирование болезни не зависело и от пути инфицирования. Именно алкоголь был тем самым независимым фактором, который приводил к ухудшению течения ХГС [22].

Результаты приведенных научных исследований отражены в положениях по ведению больных с ХГС, сформулированных следующим образом: «больным ХГС вредно употребление алкоголя более 80 г/день; безопасная доза представляется неясной; у некоторых пациентов даже умеренные дозы алкоголя могут ускорять прогрессирование ХГС» [16].

Вопрос о влиянии малых доз алкоголя (10–20 г/день) на течение ХГС окончательно не решен. В Италии проведено популяционное исследование Dionysos для изучения распространенности заболеваний печени у населения. В исследование были включены 6917 человек в возрасте от 12 до 65 лет. Анализировались такие факторы, как наличие маркеров вирусов гепатитов, количество употребляемого алкоголя и режим его употребления — запои, постоянный прием (по данным опросников), клинические и биохимические признаки поражения печени. Изучалась взаимосвязь между дневной дозой алкоголя, видом спиртных напитков и режимом их употребления, риском развития АБП. Множественный логистический регрессионный анализ показал, что риск развития АБП возникает только в тех случаях, когда доза алкоголя превышает 30 г/день, и становится максимальным при дозе более 120 г этанола в день. Однако даже в последнем случае признаки повреждения печени были обнаружены только у 13,5 % лиц. На основании этих данных был сделан вывод, что риск АБП появляется только при превышении дозы 30 г этанола в день и не отличается от риска трезвенников и употребляющих алкоголь в меньшей дозе [10]. Аналогичные результаты (отсутствие неблагоприятного влияния малых и средних доз алкоголя на течение ХГС) были получены и в других исследованиях [12, 15].

Необходимо также остановится на таком эффекте алкоголя, как влияние на репликацию HCV. Выявлена корреляция между уровнем HCV RNA в сыворотке крови и количеством потребляемого алкоголя. M. Sawada et al. (1993) [19], обследуя интенсивно пьющих пациентов с хронической HCV-инфекцией, выявили у 54 больных смешанный алкогольно-вирусный вариант поражения печени (хронический гепатит — у 3 и ЦП — у 1), у 7 — вирусное поражение печени (у всех — признаки хронического гепатита при биопсии печени). У 5 из 11 больных (у всех со смешанным вариантом поражения печени и у 1 — с вирусным) после 2 недель строгого отказа от приема алкоголя HCV RNA перестала выявляться в сыворотке крови или количество ее значительно снизилось с 2 × 10⁷ до 2 × 10² копий/мл с одновременным значительным снижением уровня АСТ и АЛТ сыворотки крови. Возобновление приема алкоголя у 1 больного этой группы вновь привело к повышению уровня HCV RNA в сыворотке, количество которой нарастало параллельно увеличению активности АСТ и АЛТ. Повторный отказ от приема алкоголя способствовал уменьшению вирусной нагрузки, однако HCV RNA продолжала определяться в сыворотке, несмотря на снижение уровня АСТ и АЛТ. У 6 больных с морфологической картиной вирусного поражения печени не отмечено положительного влияния отказа от алкоголя на показатели аминотрансфераз сыворотки. Только в результате лечения интерфероном-α нормализовался уровень АСТ и АЛТ с одновременным исчезновением HCV RNA в крови. Авторы сделали вывод, что нарастание уровня HCV RNA при приеме алкоголя обусловлено усилением репликации под его воздействием. Отказ от приема алкоголя приводит к уменьшению повреждения гепатоцитов и снижению выделения HCV из поврежденных гепатоцитов. В группе больных с вирусным вариантом поражения печени повреждение гепатоцитов в большей степени обусловлено HCV-инфекцией, а не алкоголем, поэтому отказ от приема алкоголя не привел к стабилизации уровня HCV RNA, АСТ и АЛТ сыворотки крови [19].

В дальнейших работах М. Oshita et al. [17] на основании обследования 53 больных ХГС, 16 из которых ежедневно употребляли более 60 г этанола, было показано, что уровень вирусной нагрузки в группе пьющих пациентов значительно выше, чем у больных ХГС, не употребляющих алкоголь. Одновременно отмечались более низкие показатели активности клеточного иммунитета. Лечение интерфероном привело к нормализации уровня АСТ и АЛТ сыворотки у 30 % непьющих больных и только у 6 % пациентов, употребляющих алкоголь. Показано, что высокая вирусная нагрузка у интенсивно пьющих пациентов частично обусловлена нарушениями клеточного иммунитета и существенно влияет на эффективность лечения интерфероном-α. Отмечено, что активность ХГС и уровень вирусной нагрузки повышаются даже при приеме небольших доз алкоголя — 10 г/сутки и более [17].

Взаимодействие алкоголя и HCV в инфицированном гепатоците может изменять противовирусный иммунный ответ или нарушать экспрессию вирусных белков. Отмечено также, что пьющие пациенты с HCV-инфекцией имеют, как правило, более высокую концентрацию железа в ткани печени по сравнению с больными ХГС, не употребляющими алкоголь. Перегрузка печени железом может также способствовать повреждению гепатоцитов и повышать репликацию HСV [7].

Влияние алкоголя на эффективность терапии ХГС

Возникает вполне закономерный вопрос: что же влияет на эффективность противовирусного лечения — факт употребления алкоголя или его доза? Следует подчеркнуть, что к настоящему моменту эффективность противовирусного лечения ХГС при систематическом употреблении алкоголя в подавляющем большинстве случаев оценивалась только у пациентов, получавших монотерапию интерфероном-α. Лишь в единичных работах интерферон-α или пегинтерферон (ПЭГ-ИФ) комбинировался у таких больных с рибавирином. Предварительные результаты многоцентрового исследования в США показали, что у лиц, недавно злоупотреблявших алкоголем, возможен худший по сравнению с трезвенниками ответ на комбинированную терапию ХГС (хотя окончательно этот факт не доказан), при этом частота прерывания лечения в первом случае выше [9]. Опубликована оценка эффективности терапии ПЭГ-ИФ в комбинации с рибавирином у 98 больных ХГС, систематически принимавших спиртные напитки. Был сделан вывод, что употребление алкоголя в дозе более 30 г/день увеличивает риск отсутствия ответа на лечение [11].

На кафедре пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии им. В.Х. Василенко Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова также изучалась эффективность комбинированной противовирусной терапии у больных с хроническим гепатитом сочетанной (алкогольновирусной) этиологии. Было обследовано 45 больных ХГС, систематически принимавших спиртные напитки в опасных дозах. Все пациенты имели репликативную форму HCV (HCV RNA+). Предварительно пациентам рекомендовался шестимесячный период абстиненции, который преследовал две цели: на основании динамики лабораторных показателей (АЛТ, АСТ, ГГТ) выявить основной фактор, который вызывал повреждение печени (алкоголь или ХГС), и оценить способность пациента с отягощенным алкогольным анамнезом следовать рекомендациям врача. На момент окончания рекомендованного периода абстиненции в исследовании осталось лишь 24 пациента — 1-я группа (13 человек продолжали употребление спиртных напитков и были исключены из дальнейшего исследования, с 8 пациентами был утерян контакт). Дополнительно обследовали 23 трезвенника с ХГС — 2-я группа. Показанием к противовирусному лечению в 1-й группе считалось сохранение повышенного уровня АЛТ у пациентов через 6 месяцев абстиненции. 1-я и 2-я группы были сопоставимы по всем параметрам, которые рассматриваются в настоящее время в качестве прогностических факторов противовирусного ответа (пол, возраст, длительность HCV-инфекции, генотип HCV, уровни АЛТ, АСТ, ГГТ, индекс гистологической активности, степень выраженности фиброза). Оценка эффективности комбинированной терапии в сравниваемых группах проводилась по следующим критериям: биохимический ответ на момент окончания лечения и через 6 месяцев после окончания терапии; ранний вирусологический ответ (отсутствие HCV RNA в сыворотке крови через 3 месяца от начала терапии); вирусологический ответ на момент окончания лечения (непосредственный ответ); стойкий вирусологический ответ (отсутствие HCV RNA в сыворотке крови через 6 месяцев после окончания лечения). По данным проведенного исследования не выявлено статистически значимых различий в эффективности комбинированной противовирусной терапии среди трезвенников и лиц с отягощенным алкогольным анамнезом, страдающих ХГС. Полученные результаты дают основания рассматривать пациентов с сочетанным поражением печени в качестве кандидатов для противовирусного лечения при условии их способности соблюдать такую рекомендацию врача, как отказ от алкоголя [1].

Вопрос о влиянии на течение ХГС и эффективности противовирусного лечения пациентов, принимающих малые дозы алкоголя (< 20 г этанола в день), как уже отмечалось выше, остается открытым.