Газета «Новости медицины и фармации» 19(227) 2007

Нервова тканина на відміну від інших тканин характеризується дуже високим умістом рибонуклеїнової кислоти (РНК), причому він зазнає закономірних змін з віком. Уміст РНК у мозку новонароджених складає 0,042–0,045 % від маси тканини мозку [10], у мозку дорослих людей РНК становить 0,0027–0,0063 % від речовини мозку [11].

Концентрація РНК у нервових клітинах дорослої людини збільшується до 30–40 років, потім 20 років залишається порівняно стабільною, а з 60 років починає зменшуватися [3].

Неадекватно тривале або надмірно високе функціональне навантаження на нейрони призводить до зниження вмісту РНК. Зменшення площі ядер і концентрації в них РНК свідчить про посилення її транспорту з ядра в цитоплазму, а також про переважання процесів розпаду над синтезом [4].

Деякі варіанти дисциркуляторної енцефалопатії (ДЕ) включають як провідний патоморфологічний компонент ішемічне ушкодження тканини, що зазвичай виявляється у вигляді вогнищ неповних некрозів (тобто загибелі нейронів) при збереженні гліоцитів або дифузних ішемічних змін нейронів [1]. Одночасно спостерігається зниження рівня основних амінокислот у крові півкуль великого мозку на 36–47 %. Порушення нуклеїнового гомеостазу, у свою чергу, спричинюють розвиток нервово-трофічних змін з боку інших органів із порушенням їхньої функції [8].

Дисциркуляторні енцефалопатії супроводжуються порушенням синтезу нуклеїнових кислот (НК) у головному мозку, зниженням їхнього рівня в крові, що зменшує забезпеченість мозку цими життєво важливими сполуками, створює передумови недостатності його функції [7].

Механізм дії Тіоцетаму обумовлений впливом на метаболічні, біоенергетичні процеси в нервовій клітині, підвищенням синтезу фосфоліпідів і білка, необхідних для процесів пам'яті [2].

Тіоцетам покращує інтегративну та когнітивну діяльність мозку, підвищує показники короткотривалої та довготривалої пам'яті. Препарат проникає в різні органи, а також у тканини головного мозку й за рахунок активації фібринолітичної системи, покращання реологічних властивостей крові стабілізує й, відповідно, зменшує зони ішемії [6].

Багатофакторний вплив Тіоцетаму на процеси в корі головного мозку визначив доцільність проведення комплексного аналізу впливу Тіоцетаму при порушеннях нуклеїнового гомеостазу у хворих на ДЕ.

Задачі дослідження. Дати оцінку ефективності впливу курсового приймання Тіоцетаму на інтенсивність реабілітації хворих із дисциркуляторними енцефалопатіями різної стадії та визначити ступінь і вираженість його дії на параметри нуклеїнового гомеостазу у хворих цих груп.

Матеріали та методи

В обстеження включено 79 хворих на дисциркуляторну енцефалопатію, у тому числі 49 (62 %) чоловіків і 30 (38 %) жінок. Середній вік пацієнтів у цілому по групі становив 59,0 ± 1,8 року. Основним судинним захворюванням, на фоні якого розвинулася ця форма цереброваскулярної патології, у 8 хворих (10,1 %) був церебральний атеросклероз, у 15 (19 %) — артеріальна гіпертензія ІІ–ІІІ стадії й у 56 (70,9 %), тобто в переважної більшості пацієнтів, спостерігалося поєднання цих захворювань. У більшої частини хворих (73,4 %) давність етіологічного судинного захворювання перевищувала 10 років. ДЕ І стадії діагностована в 21 хворого (26,6 %), ДЕ ІІ стадії — у 30 хворих (38 %) і ДЕ ІІІ стадії — у 28 хворих (35,4 %).

Уміст нуклеїнових кислот (ДНК, РНК) у сироватці крові визначали спектрофотометричними методами за Р.Г. Цанєвим і Г.Г. Марковим [9]. Активність нуклеаз сироватки крові визначали спектрофотометричними модифікованими мікрометодами В.М. Коновець і А.П. Левицького для РНКаз [5] і О.І. Саймолюк для ДНКаз. Крім визначення концентрації ДНК та РНК і активності кислих (ДНКази І і РНКази І) і лужних (ДНКази ІІ і РНКази ІІ) нуклеаз, також вираховувалися коефіцієнти співвідношень РНК/ДНК — К-1, РНКази І/ДНКази І — К-2 і РНКази ІІ/ДНКази ІІ — К-3. Величина цих коефіцієнтів відповідною мірою відображає вираженість деструктивно-некротичних і відновних процесів у корі головного мозку при різних формах судинних захворювань. Кожна з обстежених груп хворих із дисциркуляторною енцефалопатією була розділена на дві підгрупи: основну та порівняльну. Пацієнти групи порівняння отримували базове лікування, а хворі основної групи — додатково Тіоцетам по 2 табл. 3 рази на добу.

Для оцінки клінічної ефективності досліджуваного препарату хворим проводилося комплексне клінічне обстеження з використанням біохімічних та інструментальних методів діагностики, а саме: об'єктивне дослідження, суб'єктивна й об'єктивна оцінка динаміки стану пацієнтів до та після лікування, нейропсихологічне обстеження, біохімічне дослідження сироватки крові.

Результати досліджень

Аналіз суб'єктивних клінічних ознак та самооцінка хворими на ДЕ I ст. на фоні ефективності проведеного лікування наведені в табл. 1.

Як показано в табл. 1, усі хворі на ДЕ I ст. відзначали покращання стану після проведеного лікування. Але, як і у хворих на ППЦВХ, набагато кращий ефект лікування зі статистично вірогідними результатами спостерігався в групи хворих, які додатково отримували Тіоцетам. У цієї групи частота більшості суб'єктивних клінічних ознак зменшувалася в 3–4 рази (скарги на головний біль, що провокується фізичним напруженням, зміною погоди; запаморочення; звуження кола інтересів; швидка втомлюваність; розлади сну), а в декого навіть у 5–6 разів (збуджуваність, розлади уваги, зниження пам'яті, загальна слабкість, головний біль тиснучого характеру).

При контрольному огляді всіх хворих через 3 місяці встановлено, що частота суб'єктивних клінічних ознак у хворих, які отримували традиційне лікування, залишалася на тому ж рівні, або невірогідно зменшувалася порівняно з частотою цих ознак після періоду лікування.

Частота симптомів і скарг у хворих, які отримували додатково Тіоцетам, залишалася стабільно низькою (р < 0,05) порівняно з їх частотою одразу ж після проведеної терапії. Разом із тим тривало зниження частоти деяких суб'єктивних клінічних ознак (біль голови в потиличній і скроневій ділянках, неуважність, зниження пам'яті, швидка втомлюваність, запаморочення). Результати дослідження нуклеїнових кислот і активності нуклеаз у сироватці крові хворих на ДЕ I ст. до та після традиційного лікування й лікування з додаванням Тіоцетаму наведені на рис. 1 і 2.

Як показано на рис. 1 і 2, у хворих на ДЕ I ст. обох груп лікування викликає певне підвищення концентрації нуклеїнових кислот у сироватці крові. Однак при лікуванні з додаванням Тіоцетаму вміст НК підвищується й вірогідно (р > 0,05) не відрізняється від показників контрольної групи. При традиційному лікуванні протягом усього періоду спостереження він залишається нижчим (р < 0,05), ніж у контролі, і вірогідно (р < 0,05) не відрізняється від відповідних показників до початку терапії. Після проведеного традиційного лікування у хворих на ДЕ I ст. спостерігається тенденція до підвищення активності нуклеаз сироватки крові (крім кислої ДНКази), яке, однак, є невірогідним порівняно з показниками до початку лікування. У групі хворих, які додатково отримували РНК, активність усіх нуклеаз повністю нормалізується (р > 0,05).

Хворих на ДЕ ІІ стадії найчастіше турбували погіршання пам'яті й зниження розумової працездатності, відсутність ясного сприйняття, головний біль різного характеру, запаморочення, шум у голові, відчуття слабкості, розлади сну, похитування при ходьбі, нервозність, дратівливість.

Хворі групи порівняння отримували традиційне лікування основного захворювання, що включало в себе використання протягом двох тижнів наступних медикаментів: кавінтон перорально по 10 мг 3 рази на добу, фезам по 2 капсули 2 рази на добу, еуфілін 2% розчин 2,0 мл внутрішньом'язово, но-шпу 2% розчин 2 мл внутрішньом'язово. При астенодепресивних станах — фенібут по 1 табл. 2 рази на добу або мебікар. Хворим також призначались фізіотерапевтичне лікування, раціональна психотерапія, акупунктура. У хворих із підвищенням АТ використовували такі препарати: адельфан по 1 табл. 2 рази на добу, норматекс по 1 табл. 2 рази на добу.

Хворі основної групи, окрім указаного вище лікування, отримували Тіоцетам по 2 табл. 3 рази на добу.

Оцінка результатів застосованого лікування проводилась 3 рази після двотижневого курсу лікування та через 3 місяці при повторному огляді хворих.

Після проведеного традиційного лікування та лікування з додаванням Тіоцетаму у всіх хворих відзначене покращання загального стану.

Аналіз головних скарг та самооцінка хворими ефективності проведеного лікування наведені в табл. 2.

Як показано в табл. 2, в обох групах хворих застосоване лікування дало певний позитивний результат, що відобразилось у зменшенні частоти майже всіх скарг, однак, якщо в групі хворих, які отримували додатково до традиційного лікування Тіоцетам, зменшення частоти всіх скарг мало статистично вірогідний (р > 0,05) характер, то в групі хворих із традиційним лікуванням це зменшення було статистично невірогідним (р < 0,05). Особливо добре приймання Тіоцетаму впливало на головний біль пульсуючого характеру в потиличній ділянці, запаморочення, похитування при ходьбі, неуважність, забутливість, розлади уваги. Дещо менше Тіоцетам впливав на дифузний головний біль, болі в серці, серцебиття, дратівливість, гнівливість.

На особливу увагу заслуговують дані повторного огляду через 3 місяці після проведеного курсу лікування. Набагато кращий ефект терапії зі статистично вірогідними результатами спостерігався в групи хворих, які додатково отримували Тіоцетам. У цієї групи частота більшості скарг зменшувалась у 3–4 рази — головний біль, запаморочення, зниження працездатності, пам'яті.

Динаміка рівня нуклеїнових кислот і активність нуклеаз сироватки крові хворих на ДЕ ІІ ст. до та після традиційного лікування й лікування з додаванням Тіоцетаму наведені в табл. 3.

Як показано в табл. 3, рівень нуклеїнових кислот у цих хворих після лікування з додаванням Тіоцетаму у сироватці крові вірогідно збільшувався, як і активність нуклеаз, та досягав норми одразу після лікування. У хворих, які отримували традиційне лікування, встановлено вірогідне підвищення рівня ДНК і активності ДНКаз порівняно з показниками до початку лікування, що все ж не досягали норми, та підвищення концентрації сумарних нуклеїнових кислот, РНК і активності РНКаз, які, однак, не досягають ступеня вірогідності (р > 0,05), хоча вони є вірогідно (р < 0,05) меншими порівняно з контрольними показниками. Коефіцієнти співвідношень при терапії з додаванням Тіоцетаму вірогідно наближалися до норми на відміну від традиційного лікування (рис. 3, 4).

Наростання тяжкості судинної патології головного мозку (ДЕ ІІ стадії) супроводжувалось значним збільшенням частоти скарг на болі голови, похитування при ходьбі, зниження пам'яті, утруднення ходьби, відчуття неспокою, страху, підвищену вразливість, плаксивість. Вказану частоту скарг і зміну їх характеру в хворих на ДЕ ІІ стадії можна пояснити зниженням критичного ставлення хворих до свого стану. Для наростання судинної патології головного мозку (ДЕ ІІ ст.) характерним є нівелювання розбіжності в частоті окремих скарг залежно від характеру ураження судин.

У цієї групи хворих виявляється чіткий психоорганічний дефект із виникненням різних синдромів (психічної астенізації, невротичної депресії, судинного паркінсонізму та ін.). На цій стадії захворювання рекомендації щодо лікування були суто індивідуальними, фізична активність дозована. Для покращання функціональних можливостей нервової системи таким хворим призначались вітамін Е, вітаміни групи В, мілдронат 2 рази на добу протягом 14 днів, стугерон по 1 табл. 3 рази на добу. Ці хворі також приймали препарати, що покращували дофамінергічну передачу, та інгібітори холінестерази. Із судинорозширювальних препаратів призначали трентал, компламін. При розладах сну — сибазон або івадал за півгодини до сну.

Після проведення лікування переважна більшість хворих відзначала покращання, що було статистично невірогідним, особливо в групи хворих, які отримували традиційне лікування. При повторному огляді цих хворих через 3 місяці частота скарг знову поверталась до початкового рівня. Частота суб'єктивних клінічних ознак у хворих, які отримували додатково Тіоцетам, знову збільшувалась порівняно з періодом одразу після лікування Тіоцетамом (головний біль тиснучого характеру в потилично-тім'яній ділянці, плаксивість, болі в серці, неуважність, відчуття неспокою, серцебиття). Проте частота інших скарг продовжувала знижуватись (похитування при ходьбі, розлади сну, зниження пам'яті, розлади уваги, забутливість). Отже, отримані дані дають підстави стверджувати, що частота більшості скарг у хворих на ДЕ ІІ ст. продовжувала знижуватись через 3 місяці після курсу лікування Тіоцетамом.

У хворих на ДЕ ІІІ ст. обох груп лікування викликало вірогідне зниження концентрації ДНК у сироватці крові (р < 0,001), але ці значення протягом усього періоду спостереження залишаються вищими (р < 0,001), ніж у контролі. Рівень РНК цих хворих вірогідно зменшувався порівняно з відповідними показниками до початку лікування (р < 0,001), хоча й не досягав норми після проведеної терапії. Відзначається вірогідне зниження активності всіх нуклеаз в обох групах хворих на ДЕ ІІІ ст., крім лужної РНКази. Однак у групі пацієнтів, які додатково отримували Тіоцетам, активність лужної ДНКази й кислої РНКази не відрізняється від показників контрольної групи, тоді як у групі хворих із традиційним лікуванням нормалізується активність обох лужних нуклеаз. Особливо привертає до себе увагу той факт, що після традиційного лікування дуже високою залишається активність кислої ДНКази й дуже низькою активність кислої РНКази (р < 0,001) порівняно з нормою. Коефіцієнт співвідношень хоча й вірогідно зменшується під впливом лікування в обох групах хворих, але тільки в групі з додаванням Тіоцетаму К-1 і К-2 наближались до контрольних значень. Динаміка рівня нуклеїнових кислот і активності нуклеаз сироватки крові досліджуваних хворих до та після лікування наведені на рис. 5, 6.

Аналіз динаміки суб'єктивного стану пацієнтів після курсового приймання Тіоцетаму свідчить про зменшення кількості й зниження інтенсивності скарг у хворих. Особливо відзначається покращання пам'яті, зменшення інтенсивності головних болів й запаморочення або взагалі їхнє припинення. Спостерігається також виражена позитивна динаміка психоемоційного стану.

Вивчення нуклеїнового гомеостазу у хворих із дисциркуляторними енцефалопатіями показало різноспрямовані його зміни, пов'язані зі стадією та строками їхнього розвитку. Серед обстежених хворих удалося виділити групи пацієнтів як із відносним, так і з абсолютним дефіцитом РНК. Ці дані стали основою для розробки патогенетично виправданих підходів фармакологічної корекції розладів нуклеїнового гомеостазу. В основі порушень функцій організму при ДЕ лежать структурні зміни, які, у свою чергу, обумовлені метаболічними розладами, насамперед — синтезу білка. Оскільки перенесення інформації реалізується від нуклеїнових кислот (ДНК і РНК) на білок, логічно припустити, що розлади нуклеїнового гемостазу можуть виявитися однією з причин індукції патологічних процесів взагалі. У даному випадку йдеться не про генетичні ефекти РНК, а про загальнобіологічну дію її фрагментів, на які вона розпадається під впливом ендонуклеаз. В організмі при ДЕ різних стадій одночасно існують розлади нуклеїнового метаболізму й функцій різних органів і систем. Більшість базових лікарських засобів позитивно впливають на основні симптоми захворювання, реалізуючи лікувальний ефект — не нормалізують диснуклеотидоз, тобто не усувають важливих механізмів розвитку патології. З урахуванням цього в комплексну терапію дисциркуляторних енцефалопатій обгрунтованим є включення засобів, що позитивно впливають на нуклеїновий гомеостаз.

Комбінація в одному препараті — Тіоцетамі — двох цитопротекторів більш ефективна й важлива, оскільки для відновлення порушень нуклеїнового гомеостазу потрібні препарати, що поєднують у собі цитопротекторні, ноотропні, антиоксидантні, вазоактивні властивості.

Подібні проби видаються доцільними у зв'язку з обнадійливими результатами, отриманими нами в клінічних і біохімічних дослідженнях.

Висновки

1. У хворих на дисциркуляторну енцефалопатію різних стадій на фоні атеросклерозу й артеріальної гіпертензії або їх поєднання курсове приймання Тіоцетаму покращує суб'єктивний стан, пам'ять, позитивно впливає на психоемоційну діяльність і мнестичні функції.

2. Зміни нуклеїнового гомеостазу при дисциркуляторних енцефалопатіях проявляються, зокрема, підвищенням рівня ДНК, зниженням рівня РНК та активності рибонуклеаз, причому ступінь патохімічних порушень корелює з тяжкістю перебігу захворювання й темпами його прогресування.

3. При лікуванні хворих на ДЕ з додаванням до базової схеми Тіоцетаму поряд із клінічним покращанням спостерігається нормалізація показників нуклеїнового гомеостазу, що дає основу рекомендувати застосування цього препарату в комплексній терапії таких пацієнтів.