Журнал «Медицина неотложных состояний» 7 (62) 2014

Статья опубликована на с. 107-110

В рамках заседания «Проблемы инфузионной терапии» с докладом «Проблемные вопросы инфузионной терапии» выступил доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой анестезиологии и интенсивной терапии ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», вице–президент Украинской ассоциации по изучению боли Ю.Ю. Кобеляцкий.

На сегодняшний день среди коллоидных растворов применение гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) в интенсивной терапии является самым обсуждаемым и самым неоднозначным разделом, который вызывает широкую дискуссию в медицинских кругах. Поэтому проблемы использования ГЭК, в частности их влияние на свертывающую систему крови, возможность их кумуляции в плазме крови и ретикулоэндотелиальной системе печени, негативное воздействие на функцию почек, ограничение объема при восполнении объема циркулирующей крови, проявления кожного зуда требуют дальнейшего изучения и обсуждения.

Эволюция ГЭК проходила в направлении изменения характеристик этих препаратов для оптимизации их применения и снижения побочных эффектов. При проведении сравнительного анализа длительности действия ГЭК 200/0,5, широко использовавшихся до 2004 года, новые ГЭК 130/0,42 и ГЭК 130/0,4, которые применяются в настоящее время, характеризуются длительным волемическим эффектом — до 6 часов, отсутствием кумуляции в плазме крови и тканях, полным выведением через почки. Хорошо известно, что в 2008 году FDA разрешило применение ГЭК 130/0,4 (Волювен) в периоперационном периоде. На сегодняшний день основное отличие ГЭК 130/0,4 по характеристикам заключается в неспецифическом минимальном воздействии на систему гемостаза, улучшении доставки кислорода, предотвращении выработки провоспалительных цитокинов, синдрома капиллярной утечки. ГЭК 130/0,4 не содержат свободных фосфатов, содержание амилопектина составляет 95 %. Существуют отличия и между ГЭК 130/0,4 и ГЭК 130/0,42. Например, ГЭК 130/0,4 разрешен к применению при полиорганной недостаточности, острой надпочечниковой недостаточности и анафилаксии, тогда как для ГЭК 130/0,42 таких показаний нет. Также ГЭК 130/0,4 и ГЭК 130/0,42 различны по сырью: для производства ГЭК 130/0,4 используется крахмал кукурузы восковой спелости, а для ГЭК 130/0,42 — картофельный крахмал.

Свойства новых ГЭК являются предметом исследования и обсуждения в многочисленных публикациях. Так, результаты исследования О. Langeron по влиянию ГЭК 130/0,4 (Волювена) на гемокоагуляцию впервые были опубликованы в 2001 году в журнале «Анестезия и аналгезия». В исследовании убедительно продемонстрированы высокая эффективность Волювена, сравнимая с ГЭК 200/0,5, а также отсутствие негативного влияния на фактор VIII в сравнении с первыми поколениями ГЭК. Это сопряжено с уменьшением кровопотери у пациентов, получающих Волювен, и следовательно, со снижением количества эритроцитарной массы, которая используется для восполнения кровопотерь в ортопедической хирургии.

Отсутствие негативного влияния ГЭК 130/0,4 на функцию тромбоцитов, которое оказывают другие растворы ГЭК, продемонстрировано в исследовании Franz, которое также было опубликовано в 2001 году в европейском журнале «Анестезиология». Это связано в первую очередь со степенью замещения Волювена (0,4) — чем она меньше, тем меньше влияние на систему гемостаза.

В систематизированном метаанализе по оценке использования ГЭК 130/0,4 (Волювен) и ГЭК со степенью замещения больше 0,4 показано, что если для достижения волемического эффекта использовался одинаковый объем указанных коллоидов, то при использовании Волювена объем кровопотери меньше, чем при использовании других ГЭК. В 38 клинических исследованиях и 2 метаанализах изучалось влияние инфузионных сред на структуры эритроцитов. После инкубации ГЭК 130/0,4 по сравнению с раствором NaCl (осмоляльность пробы 593 мОсм) показано более положительное влияние ГЭК на структуру эритроцитов. Насыщение тканей кислородом, изученное в исследовании на добровольцах в условиях острой нормоволемической гемодилюции, убедительно продемонстрировало, что напряжение кислорода в скелетной мышце (tpО₂) значительно возрастает при введении ГЭК 130/0,4 (6–7 часов). В целом показано снижение количества кровотечений и потребности в трансфузии при использовании ГЭК 130/0,4 в сравнении с ГЭК 200/0,5 и ГЭК 450/0,7.

Таким образом, эффекты растворов ГЭК по влиянию на микроциркуляцию и тканевую оксигенацию различаются вследствие разной молекулярной массы и молярного замещения. Так, при использовании растворов ГЭК с высокой молекулярной массой и большим молярным замещением, особенно при повторных введениях, происходит накопление макромолекул в кровотоке, что отрицательно сказывается на реологических свойствах крови. Растворы ГЭК с низкой и средней молекулярной массой, особенно ГЭК 130/0,4, положительно воздействуют на гемореологические свойства крови. Это позволяет утверждать, что раствор ГЭК 130/0,4 по сравнению с другими ГЭК наиболее благоприятно воздействует на микроциркуляцию (Koray Yuruk, MD, Emre Almac, MD, Can Ince, PhD, TATM, 2007).

Наиболее дискутабельным вопросом в настоящее время является возможное отрицательное влияние ГЭК на функцию почек. Сегодня проведено достаточно большое количество исследований, в частности Jungheinrich (2002), в котором показано отсутствие негативного влияния ГЭК 130/0,4 на функцию почек. В метаанализе с участием 8408 больных показано, что влияние ГЭК на функцию почек дозозависимое, что также является широко обсуждаемым вопросом. Так, использование 10% ГЭК 200/0,5 связано с более высокой частотой развития острой почечной недостаточности и возникновения необходимости в проведении почечной заместительной терапии. По данным исследований D.P. Phillips, A.M. Kaynar, J.A. Kellum, Н. Gomez (Crit. Care. 2013) и J.A. Myburgh et al. (CHEST Investigators, 2012), в отделениях интенсивной терапии не показано различий в 90–дневной летальности при использовании для ресусцитации 6% ГЭК (130/0,4) или изотонического раствора NaCl.

В отношении безопасности применения ГЭК, по данным Н. Ishihara (J. Anesth. 2014), в 6 из 7 исследований не показано побочных почечных исходов после интраоперационного использования ГЭК. Однако высказывается мнение о том, что этих данных недостаточно для окончательного подтверждения их безопасности. Поэтому рекомендуется введение сбалансированных электролитных растворов (кристаллоидов) в качестве транспортных сред для снижения побочных эффектов ГЭК.

В то же время сегодня есть достаточно много работ, которые указывают на возможности применения ГЭК с целью защиты микроциркуляторного русла при эндотоксемии. Показано, что ГЭК in vivo обладает протективным эффектом при эндотоксининдуцированных повреждениях микроциркуляторного русла. ГЭК 130/0,4 по сравнению с кристаллоидами положительно влияет на диаметр микрососудов, увеличивает плотность функционирующих капилляров, уменьшает синдром капиллярной утечки, а также предупреждает LPS–индуцированную адгезию лейкоцитов (Hoffmann J.N. et al. Anesthesiology. 2002). С другой стороны, ГЭК 130/0,4 оказывает положительное влияние на воспалительную реакцию, блокируя рецепторы воспаления.

Таким образом, ГЭК 130/0,4 может быть представлен как модулятор лейкоцитарно–эндотелиоцитарной активации. Инфузионная терапия, включающая ГЭК 130/0,4, снижает выраженность системного воспалительного ответа у пациентов после обширных оперативных вмешательств по сравнению с инфузионной терапией, включающей только кристаллоидные растворы, вероятно, вследствие улучшения микроциркуляции со снижением активации эндотелиоцитов и повреждения эндотелия (Lang K. et al. Can. J. Anaesth. 2003). То есть Волювен, кроме стабилизации гемодинамики, способен снижать риск развития осложнений, связанных с гиповолемией.

На сегодняшний день существует достаточно много работ, касающихся применения ГЭК при черепно–мозговой травме. Так, по данным Neff et al. (2003), преимущества применения ГЭК заключаются в сокращении дней пребывания на искусственной вентиляции легких, низкой частоте повышения уровня внутричерепного давления и отсутствии необходимости во введении человеческого альбумина при тяжелой черепно–мозговой травме. Также при использовании ГЭК 130/0,4 отмечаются значительно высшие уровни фактора VIII, фактора Виллебранда. На основании этих данных был сделан вывод о том, что 6% ГЭК 130/0,4 в дозе до 33 мл/кг/сут может использоваться в течение нескольких дней без риска развития нарушений со стороны системы гемостаза или возникновения гемотрансфузионных осложнений.

Проведены исследования, касающиеся периоперационного ведения больных с острыми кровопотерями вследствие травматического повреждения. Показано, что волемическая терапия геморрагического шока эффективно влияет на улучшение системного артериального давления и улучшает баланс доставки кислорода и его потребления тканью головного мозга. С другой стороны, есть убедительные данные о том, что острая нормоволемическая гемодилюция с современными ГЭК (130/0,4) снижает объем очага инфаркта и улучшает неврологический исход при очаговой церебральной ишемии. Наилучшая протекция получена при гематокрите 25–30 % (Белкин А.А. КИТ. 2009).

В 2007–2008 гг. было проведено рандомизированное двойное слепое исследование CAESAR (CAEsarean section under Spinal Anesthesia and hydroxyethyl staRch) по применению Волювена у беременных во время спинальной анестезии при операции кесаревого сечения. Это первое исследование в мире по применению ГЭК у таких пациенток, в котором показано, что ГЭК 6% (130/0,4) достоверно снижает число эпизодов гипотензии по сравнению с Ringer Lactate. На фоне применения Волювена наблюдается тенденция к снижению частоты тошноты, рвоты и тяжести гипотензии, при этом не увеличивается периоперативное кровотечение. Волювен не проникает в пуповинную кровь. На основании полученных в исследовании CAESAR данных был сделан вывод о том, что ГЭК III поколения эффективны и безопасны при проведении операции кесаревого сечения.

Интересны результаты исследований по оценке влияния сырья ГЭК на гемостаз. В 1998 году в журнале «Anesthesia» Jamnicki опубликовал результаты исследования с участием 80 пациентов, у которых сравнивалось влияние двух ГЭК 200, используемых для терапевтической гемодилюции, на состояние гемокоагуляции. Согласно полученным при проведении тромбоэластографии данным, ГЭК на основе картофельного сырья оказывал более значительное влияние на свертывание крови, а также более выраженное действие на лизис тромба, чем на основе кукурузного.

Также в исследованиях оценивалось влияние сырья на уровень билирубина в плазме. Ни в одном из исследований, в котором применялся ГЭК, полученный из кукурузы восковой спелости, не было получено подобных данных. Кроме того, ГЭК 130/0,42, полученный из картофеля, является единственным тетракрахмалом, применение которого абсолютно противопоказано у пациентов с тяжелым поражением печени. В одном исследовании, в котором использовался ГЭК 130/0,42, полученный из картофеля, гипербилирубинемия слабой или умеренной степени описывалась как значимое неблагоприятное явление.

С целью оценки различий побочных эффектов между препаратами ГЭК 130 на основе кукурузного и картофельного крахмалов, а также между ГЭК в сбалансированном и несбалансированном растворе электролитов было проведено ретроспективное моноцентровое когортное исследование за период с января 2006 по январь 2011 года на базе 50–коечного отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) для взрослых. Препаратами сравнения были Волювен, Венофундин и Волюлайт. В исследование включен 4041 пациент в возрасте старше 18 лет. Были продемонстрированы достоверные изменения по трем основным показателям — объем инфузии, уровень креатинина и частота развития острой почечной недостаточности на 5–е сутки — в пользу новых поколений ГЭК. Показано, что на фоне применения ГЭК на основе картофельного сырья по сравнению с ГЭК на основе кукурузы чаще развивается острая почечная недостаточность, в том числе и при коррекции показателей по возрасту и сывороточному креатинину на момент поступления в ОРИТ.

Исследование различий молекул крахмала, полученного из разного сырья, показало, что альбумин и ГЭК на основе крахмала восковой кукурузы являются единственными коллоидами с молекулами глобулярной формы, что приводит к заметному снижению вязкости крови на фоне их использования. Как известно, снижение вязкости крови улучшает гемодинамику и доставку кислорода тканям. Разветвленная структура молекул ГЭК обеспечивает его глобулярную структуру, благодаря которой он аналогичен естественному человеческому альбумину (Sommermeyer R., 2007).

Европейское медицинское агентство (EMA) предлагает использовать ГЭК для восполнения внутрисосудистого объема, в том числе для начального восполнения у нестабильных больных, а кристаллоиды — для дальнейшего возмещения дефицита внеклеточного объема (Chappell D., Jacob M. Scand. J. Trauma Resusc. Emerg. Med. 2013). В настоящее время вопросы, касающиеся недостатков ГЭК, имеют методические погрешности. В исследовании VISEP проводилось сравнение Ringer Lactate и 10% ГЭК 200/0,5 при сепсисе. Показано увеличение частоты острого повреждения почек в группе ГЭК. Но исследование начато после стабилизации с ГЭК, рандомизация проведена уже гемодинамически стабильных больных на две группы — рациональную (кристаллоиды) и нерациональную (высокие дозы ГЭК до выписки из ОИТ). Другое исследование, 6S, проводилось с использованием раствора Рингера ацетат и 6% ГЭК 130/0,42 у больных сепсисом, где также показаны повышенная потребность в заместительной почечной терапии и повышенная летальность. Однако и в данном исследовании рандомизация проводилась после начальной стабилизации коллоидами. Документация была частично фрагментарной и оставляла многие вопросы о судьбе больных без ответа. В исследовании CHEST проводилось сравнение изотонического раствора NaCl и 6% ГЭК 130/0,4 при жидкостной ресусцитации. Показано отсутствие различий между группами в исходе.

Таким образом, польза от периоперационной целевой оптимизации преднагрузки с использованием ГЭК на сегодня является бесспорной, а рекомендации об общей опасности ГЭК остаются спорными и неокончательными (Chappell D., Jacob M. Scand. J. Trauma Resusc. Emerg. Med. 2013).

Согласно Консенсусу Европейской рабочей группы по интенсивной терапии (2012), касающемуся проведения терапии коллоидами у пациентов в критических состояниях, рекомендуется не использовать ГЭК с молекулярной массой выше 200 kDa и/или степенью замещения больше 0,4 у больных с тяжелым сепсисом или риском острого почечного повреждения (класс 1В), не использовать 6% ГЭК 130/0,4 или желатин у этих больных сепсисом (класс 1С), не использовать коллоиды у больных с черепно–мозговой травмой, не вводить желатины или ГЭК донорам органов (класс 1С). Не рекомендуется использование гиперонкотических препаратов для инфузионной терапии вне клинических испытаний (степень 2С). Новые коллоиды должны вводиться в клиническую практику только после установления параметров безопасности для больного (степень 1С). Рекомендуется проведение переоценки существующих доз для ГЭК и желатина (класс 1В).

В настоящее время тетракрахмалы продолжают широко использоваться у хирургических больных при общей анестезии. Исходя из данных, у критических больных существует потребность в оценке их безопасности и эффективности в крупных рандомизированных контролируемых исследованиях с учетом исходов лечения послеоперационных пациентов. В 2013 году в журнале «Анестезия и аналгезия» опубликованы результаты метаанализа 39 исследований (3389 пациентов), согласно которым современные тетракрахмалы хорошо переносятся хирургическими больными.

После пересмотра EMA–PRAC и экспертами рекомендаций ГЭК могут по–прежнему использоваться при массивном кровотечении по усмотрению лечащего врача, тогда как продолжение использования ГЭК в периоперационном периоде должно подлежать дальнейшему исследованию, включая мониторинг функции почек в течение 90 дней.

Итак, какие позиции в использовании ГЭК сегодня важны для клинициста? Прежде всего речь идет об осторожности при использовании коллоидов, в частности ГЭК, у больных в критическом состоянии. Кристаллоиды для инфузионной терапии не могут быть признаны автоматически безопасными. Применение изотонического раствора NaCl связано с избытком хлорида, негативными метаболическими эффектами и потенциальной нефротоксичностью. В настоящее время отсутствуют качественные рандомизированные клинические исследования по сравнению эффектов изотонического раствора NaCl и сбалансированных солевых растворов. Сегодня накапливаются доказательства того, что избыточное использование внутривенных инфузий связано с неблагоприятными исходами.

Поэтому использование ГЭК в клинической практике остается актуальным во время оперативных вмешательств и анестезии, преднагрузки при региональной анестезии, травматических повреждениях, особенно проникающих и закрытых, острой массивной кровопотере, тяжелом сепсисе без риска возникновения острого повреждения почек и инфузионной терапии критических состояний без риска кровотечения. Необходимо использовать современные ГЭК и избегать применения их высоких доз — более 30 мл/кг.