Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (226) 2007 (тематический номер)

В настоящее время доказана прямая связь между систематическим употреблением алкоголя и повреждением печени, в которой происходят последовательные патологические изменения, приводящие к развитию алкогольной болезни печени (АБП). По клинической классификации в структуре АБП выделяют следующие ее формы: стеатоз печени, острый гепатит, хронический гепатит и цирроз печени.

Следует отметить, что диагностика АБП в ряде случаев может представлять определенные трудности. Они связаны с широким спектром клинических проявлений — от латентных до тяжелых поражений печени с летальными осложнениями, с одной стороны, и отсутствием патогномоничного теста, позволяющего со 100% вероятностью установить этот диагноз, — с другой.

Трудности, которые являются наиболее характерными при постановке диагноза АБП, можно разделить на несколько составляющих: нераспознавание алкогольной природы поражения печени, недооценка поражения печени при явном злоупотреблении алкоголем, ошибочная трактовка как алкогольного заболевания печени иной этиологии, неправильная диагностика непосредственной стадии (формы) АБП.

Уточнение этиологической причины АБП — злоупотребления алкоголем — состоит из нескольких этапов: подтверждения алкогольного анамнеза, определения характерных клинических признаков (стигм) болезни, исследования лабораторных показателей.

Общепринятым в мире и наиболее эффективным для определения алкогольного статуса пациента является анкетирование. С этой целью используется известный тест CAGE, который включает 4 вопроса:

1) возникало ли у Вас ощущение того, что Вам следует сократить употребление спиртных напитков?

2) вызывало ли у Вас чувство раздражения, если кто-то из окружающих (друзья, родственники) говорил Вам о необходимости сократить употребление спиртных напитков?

3) испытывали ли Вы чувство вины, связанное с употреблением спиртных напитков?

4) возникало ли у Вас желание принять спиртное, как только Вы просыпались после имевшего место накануне употребления алкоголя?

Положительный ответ на один из 4 вопросов не дает оснований для конкретных выводов. Положительные ответы на 2 вопроса свидетельствуют о чрезмерном употреблении спиртных напитков. Положительные ответы на 3 вопроса дают основание для предположения о систематическом употреблении алкоголя. Положительные ответы на все 4 вопроса свидетельствуют о наличии алкоголизма. Отрицательные ответы на все 4 вопроса предполагают отсутствие факта злоупотребления алкоголем. Строить алкогольный анамнез на основе количества употребляемого алкоголя со слов пациента в последнее время не рекомендуется в связи с тем, что сообщаемое количество алкоголя, как правило, в несколько раз меньше реального. Для более точного сбора алкогольного анамнеза рекомендуется привлекать родственников пациента.

При клиническом исследовании больного с предполагаемой АБП прежде всего следует выявлять признаки хронической алкогольной интоксикации — соматоневрологические стигмы. К ним относятся характерный внешний вид (facies alcoholica), тремор конечностей, языка и век, телеангиэктазии, атрофия мышц плечевого пояса, гинекомастия, полинейропатия, гепато- и спленомегалия, поражение других органов-мишеней (ЦНС, сердца, почек, поджелудочной железы), изменения поведения (в том числе указания на эпизоды алкогольного делирия).

Вместе с тем следует помнить, что патогномоничных органных признаков, специфичных для злоупотребления алкоголем, нет. Для практической работы апробирован и используется разработанный французскими исследователями тест «Сетка LeGo». Данный тест состоит из набора объективных физических признаков, характерных для хронической алкогольной интоксикации. Они весьма легко определяются при внешнем осмотре и элементарном обследовании. Обнаружение от 1 до 3 признаков данного теста указывает на то, что пациент употребляет алкоголь в малых дозах. При сочетании 7 и более признаков тест расценивается как положительный и свидетельствует в пользу систематического употребления алкоголя и наличия хронической алкогольной интоксикации.

Сетка LeGо (P.M. LeGo, 1976 в модификации О.Б. Жарикова с соавт., 2005)

Проявления хронической алкогольной интоксикации:

— ожирение;

— дефицит массы тела;

— транзиторная артериальная гипертензия;

— тремор;

— полинейропатия;

— мышечная атрофия;

— гипергидроз;

— гинекомастия;

— увеличение околоушных желез;

— обложенный язык;

— наличие татуировок;

— контрактура Дюпюитрена;

— венозное полнокровие конъюнктивы;

— гиперемия лица с расширением сети кожных капилляров;

— гепатомегалия;

— телеангиэктазии;

— пальмарная эритема;

— следы травм, ожогов, переломов, обморожений.

Хотя мировой опыт свидетельствует о том, что подтверждение алкогольного анамнеза и наличие алкогольных стигм являются лучшими диагностическими критериями для определения хронической алкогольной интоксикации, дополнительное использование лабораторных тестов повышает вероятность распознавания АБП.

Известно около 25 биохимических индикаторов систематического употребления алкоголя. Однако апробированных и наиболее используемых на практике только несколько.

Критерием регулярного употребления алкоголя может быть алкоголемия — обнаружение этанола в жидких средах организма, в частности в крови, в высоких концентрациях (1,5 г/л) при одновременном отсутствии внешних признаков опьянения. Кроме того, данный тест используется при определении острой алкогольной интоксикации, так как этанол определяется в крови и моче только в течение нескольких часов.

С помощью биохимических исследований крови можно оценить характер патологического процесса в печени. С этой целью выявляют ряд лабораторных синдромов, отражающих состояние гепатоцитов, нарушение поглотительно-экскреторной и синтетической функций печени, а также степень иммунопатологических расстройств. Выделяют следующие биохимические синдромы: цитолитический, холестатический, синтетической недостаточности и мезенхимально-воспалительный.

Синдром цитолиза отражает нарушения целостности гепатоцитов. Морфологической основой для этого являются гидропическая и ацидофильная дистрофия и некроз гепатоцитов с повреждением и повышением проницаемости клеточных мембран. Цитолиз характеризуется повышением в плазме крови уровней ферментов — АсАТ, АлАТ, ЛДГ и ее изоферментов — ЛДГ₄ и ЛДГ₃; специфических печеночных ферментов: фруктозо-1-фосфатальдолазы, сорбитдегидрогеназы, а также концентрации ферритина, сывороточного железа, витамина В₁₂ и билирубина — главным образом, за счет повышения прямой фракции. Для оценки степени выраженности патологического процесса основное значение придается активности АлАТ и АсАТ и их соотношению. Повышение их уровня в сыворотке крови менее чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы рассматривается как минимальная, от 3 до 10 раз — как умеренная и свыше 10 раз — как высокая степень активности. Для АБП характерно отношение уровней АсАТ/АлАТ более 2.

Синдром холестаза (нарушение экскреторной функции печени). Морфологической основой внутриклеточного холестаза являются ультраструктурные изменения — гиперплазия гладкой цитоплазматической сети, изменения билиарного полюса гепатоцита, накопление компонентов желчи в гепатоците, которые нередко сочетаются с цитолизом гепатоцитов. При внутрипеченочном холестазе выявляют накопление желчи в желчных ходах, а при внепеченочном — расширение междольковых желчных протоков. Холестаз сопровождается повышением в сыворотке крови уровня щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтранспептидазы, холестерина, конъюгированной фракции билирубина, желчных кислот, фосфолипидов.

Морфологическим субстратом для развития синдрома печеночно-клеточной недостаточности являются выраженные дистрофические изменения гепатоцитов и/или значительное уменьшение массы функционирующей паренхимы печени вследствие ее некротических изменений. Лабораторные проявления этого синдрома заключаются в уменьшении содержания в сыворотке крови общего белка, и особенно альбумина, трансферрина, холестерина, снижении показателей свертывания крови, холинэстеразы, альфа-липопротеинов, но в то же время — в повышении билирубина за счет неконъюгированной фракции.

Мезенхимально-воспалительный синдром характеризуется гипергаммаглобулинемией, повышением показателей белково-осадочных проб, увеличением СОЭ, появлением в крови продуктов деградации соединительной ткани (С-реактивный белок, серомукоид и др.). При этом могут наблюдаться изменения показателей клеточных и гуморальных иммунных реакций: появление антител к субклеточным фракциям гепатоцита, ревматоидного фактора, антимитохондриальных и антиядерных антител, изменение количества и функциональной активности Т- и В-лимфоцитов, а также повышение уровня иммуноглобулинов.

К наиболее частым лабораторным сдвигам, выявляющим токсическое поражение печени алкоголем, относятся повышение аминотрансфераз в крови (при опережающем росте АсАТ), щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогиназы, уровня иммуноглобулина А, лейкоцитоз, тромбоцитопения, макроцитоз эритроцитов.

Вместе с тем строго специфичных лабораторных признаков злоупотребления алкоголем не существует, поскольку все вышеперечисленные показатели свидетельствуют о поражении печени и могут быть вызваны другими этиологическими факторами. Единственный из всех показателей — средний объем эритроцитов периферической крови — является наиболее специфичным: увеличение объема эритроцитов более 95 µм³ указывает на злоупотребление алкоголем. Чувствительность такого теста составляет 65–73 %, а специфичность — 90–95 %.

Золотым стандартом диагностики АБП и определения ее формы является морфологическое изучение ткани печени, получаемой посредством ее биопсии. Именно морфологическая оценка печени позволяет наиболее правильно оценить степень поражения печени алкоголем и непосредственно определить форму АБП. Однако ввиду наличия определенных ограничений метод используется исключительно в специализированных стационарах.

Наибольшие трудности для распознавания формы АБП представляет алкогольный стеатоз печени. Эта форма АБП, как правило, протекает бессимптомно. Изредка больные предъявляют жалобы на тяжесть в правом подреберье, быструю утомляемость. Объективные признаки болезни минимальны: умеренная гепатомегалия (по данным осмотра и УЗИ), возможны признаки стеатоза печени (по данным УЗИ). Показатели крови при этом не изменены.

Алкогольный гепатит (стеатогепатит) клинически мало отличается от алкогольного стеатоза. Могут присутствовать неспецифические жалобы — на боли в животе без определенной локализации, тошноту, ухудшение общего самочувствия, слабость. Основным отличием данной формы от стеатоза печени является присоединение синдрома цитолиза — повышение уровня АсАТ и АлАТ. Алкогольный гепатит может протекать в виде двух форм: латентной и острой (острый алкогольный гепатит). Для острого алкогольного гепатита характерны выраженные синдромы цитолиза, холестаза, лейкоцитоз, лихорадка. Для своевременной диагностики и определения клинической тяжести течения острого алкогольного гепатита в клинической практике используется так называемый индекс Мэддрея, который вычисляется по формуле: 4,6 × разность между показателями протромбинового времени у больного и в контроле + уровень сывороточного билирубина. У пациентов со значением этого индекса более 32 вероятность летального исхода превышает 50 %.

Наиболее выраженная клиническая симптоматика характерна для алкогольного цирроза печени. Выделяют следующие основные клинические синдромы, характерные для цирроза печени, — портальная гипертензия и печеночно-клеточная недостаточность. При изучении лабораторных показателей крови характерно наличие лабораторных синдромов поражения печени — мезенхимально-воспалительного, холестатического и умеренного цитолитического, синтетической недостаточности. Применяемая последние 30 лет градация циррозов печени по Чайлд — Пью (А, В, С) и сегодня не потеряла своей актуальности, в том числе и для циррозов алкогольной природы.

Важнейшим аргументом в пользу АБП является регресс клинико-лабораторных проявлений болезни при воздержании от приема алкоголя и их рецидив в случае возобновления его приема.

Тяжелое течение с быстрым развитием цирроза печени часто обусловлено сочетанием АБП с вирусными гепатитами В и С. Ввиду того что, несмотря на наличие виремии, серологические маркеры (антитела) вирусной инфекции могут отсутствовать, например при циррозе печени смешанной этиологии (алкогольно-вирусном С), диагноз неправильно трактуется и пациент не получает адекватное лечение. Во избежание таких ошибок определение нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) вирусного генома путем ПЦР-диагностики является строго обязательным у данной категории больных. Кроме того, считается, что хроническая вирусная инфекция, в частности гепатит С, отягощает течение АБП, повышает канцерогенный потенциал, приводя к более быстрой трансформации гепатита в цирроз и/или гепатоцеллюлярную карциному. Предполагается, что алкоголь способствует усилению репликации вируса, приводит к большему угнетению иммунной системы, перегрузке организма железом.

Принципиальным и необходимым условием лечения всех форм АБП является отказ больного от употребления алкоголя, который рассматривается как главный элемент этиотропной терапии. Многочисленные исследования доказали, что прогноз АБП напрямую зависит от прекращения употребления спиртных напитков. Так, пятилетняя выживаемость больных компенсированным алкогольным циррозом печени составляет 90 % при отказе от приема алкоголя и снижается до 70 % в случае продолжения его употребления. При декомпенсированном алкогольном циррозе печени и употреблении алкоголя данный показатель не превышает 30 %.

Лечение алкогольного стеатоза печени является достаточно простым, но весьма сложно воспринимается пациентом. Оно заключается в полном пожизненном воздержании от приема алкоголя и строгом соблюдении диетических рекомендаций (отказ от употребления консервированных, копченых продуктов, маринадов). Выполнение только этих рекомендаций способствует замедлению и остановке прогрессирования поражения печени, а в ряде случаев — достоверному уменьшению степени стеатоза.

Однако, как показывает практика, зачастую больные не хотят ограничивать себя в приеме алкоголя и питании, поскольку чаще всего при данной форме АБП их ничего не беспокоит. Рекомендации врача воспринимаются ими как формальные. Как правило, они настойчиво просят назначить лекарство для чистки печени и ее восстановления. По данным проведенных исследований, около 70 % больных возвращаются к приему токсичных доз алкоголя после 6 месяцев отказа от его приема; среди выдержавших двухлетнее воздержание 40 % возвращаются к его употреблению.

В настоящее время нет научной доказательной базы для назначения при алкогольном стеатозе патогенетически обоснованных лекарственных средств. Вместе с тем вполне оправдано использование у таких больных проверенных временем препаратов эссенциальных фосфолипидов (эссенциале форте Н), адеметионина (гептрал), урсодезоксихолевой кислоты (урсофальк), содержащих силимарин, витамин Е в рекомендованных дозах. Беспрерывная продолжительность одного курса их приема должна составлять не менее 3 месяцев. При условии соблюдения адекватной терапии прогноз при алкогольном стеатозе печени благоприятен для здоровья и жизни.

Хронический алкогольный гепатит, если он протекает с умеренно выраженной активностью воспаления, лечится так же, как и алкогольный стеатоз. Продолжительность курса лечения может быть увеличена вдвое. О динамике активности гепатита судят по биохимическим маркерам цитолиза и функциональным пробам печени через 1–3 месяца от начала лечения (в сравнении с исходной выраженностью их изменений). Прогноз этой формы АБП при полном отказе от алкоголя также благоприятный. Строгая абстиненция практически всегда приводит к разрешению патологического процесса в печени. При продолжении употребления алкоголя вероятность прогрессирования воспаления и трансформации в цирроз печени составляет 40–60 %.

При высокой активности воспалительного процесса в печени или при остром алкогольном гепатите медикаментозное лечение в первую очередь направлено на ее уменьшение. При этом стратегия лечения определяется основополагающими звеньями патогенеза этой формы заболевания, которыми являются окислительный стресс и эндотоксинопосредованное высвобождение провоспалительных цитокинов. В связи с этим основу лечения наряду с отказом от алкоголя и адекватным полноценным питанием составляют глюкокортикостероиды (преднизолон) и ингибиторы провоспалительных ферментов.

Доза глюкокортикостероидов (преднизолона или метилпреднизолона в эквивалентной дозе) при остром алкогольном гепатите подбирается индивидуально — до 40 мг/сут. длительностью до 4 недель. В начале лечения возможна пульстерапия (1000 мг внутривенно на протяжении 3 дней).

Альтернативой преднизолону может служить пентоксифиллин — неселективный ингибитор фосфодиэстеразы. Наряду с улучшением реологических свойств мембран эритроцитов он ингибирует продукцию фактора некроза опухоли альфа — ключевого провоспалительного цитокина. Многочисленные исследования последних лет научно обосновали патогенетическую направленность пентоксифиллина в отношении уменьшения активности воспаления в ткани печени и торможения развития ее фиброза. 4-недельное применение пентоксифиллина по 400 мг 3 раза в сутки сопровождается двукратным снижением летальности от острого алкогольного гепатита в сравнении с плацебо, в частности от гепаторенального синдрома.

В настоящее время проводится изучение эффективности использования других препаратов с антицитокиновой активностью. Так, инфликсимаб, являющийся стандартом лечения болезни Крона и ревматоидного артрита, в пилотных исследованиях продемонстрировал клиническую эффективность при остром алкогольном гепатите, подтвержденную положительной динамикой индекса Мэддрея, уровней сывороточных провоспалительных цитокинов.

Прогноз болезни при высокой активности алкогольного гепатита в большинстве случаев неблагоприятный, поскольку данная форма АБП предрасполагает к формированию цирроза печени. При остром алкогольном гепатите с индексом Мэддрея более 32 даже своевременные и адекватные меры не могут гарантировать благоприятный исход — летальность составляет 50 % и более.

Лечение алкогольного цирроза печени наряду с отказом от алкоголя включает применение стандартной терапии, которая используется для лечения цирроза печени любой этиологии.

Возможности этиотропного лечения алкогольного цирроза печени в настоящее время весьма ограничены. Доказана эффективность отказа от приема алкоголя, коррекции питания и трансплантации печени (при тяжести С по Чайлд — Пью). Эффективность традиционно используемых средств, таких как пропилтиоуроцил, колхицин, Д-пеницилламин, силимарин, адеметионин, фосфадитилхолин, ни одним из проведенных многоцентровых исследований не подтверждена. Получены обнадеживающие результаты применения урсодезоксихолевой кислоты, и она рассматривается в качестве перспективного средства для лечения алкогольного цирроза печени.

В качестве терапии печеночной энцефалопатии используется общепринятый комплекс лекарственных препаратов, как и при циррозе печени любой этиологии: лактулоза (дуфалак), L-орнитин-L-аспартат (гепамерц), невсасывающиеся антибиотики. При явлениях портальной гипертензии показаны периферические вазодилататоры (неселективные бета-адреноблокаторы, изосорбит-5-мононитрат) и мочегонные — антагонисты альдостерона, петлевые диуретики, инфузии альбумина.

Прогноз болезни во многом зависит от образа жизни пациента и регулярности поддерживающей терапии. При компенсированном циррозе печени и отказе от алкоголя возможно длительное (десять и более лет) стабильное состояние. Декомпенсированный цирроз печени с явлениями портальной гипертензии и нарушением функций печени, как правило, редко удается перевести в фазу стойкой компенсации. Такие пациенты быстро погибают от осложнений цирроза (печеночной недостаточности, кровотечения из вен пищевода, бактериального перитонита). Единственным эффективным методом лечения в таких случаях является трансплантация печени.

Таким образом, в настоящее время имеется достаточно возможностей для диагностики и лечения различных форм АБП. Понимание сущности патологического процесса и определение его стадийности помогают врачу оценить в каждом конкретном случае клиническую ситуацию, ближайший и отдаленный прогноз болезни. Особенность течения АБП состоит в том, что, несмотря на наличие органных поражений, обусловленных алкоголем, возможно относительно быстрое (в течение нескольких лет или даже месяцев) достижение обратного развития заболевания в условиях полного отказа от алкоголя. В связи с этим основой лечения при всех формах АБП является полный и строгий отказ от употребления алкоголя.

С точки зрения медицины, основанной на доказательствах, среди широкого спектра лекарственных препаратов, которые позиционируются для лечения АБП, эффективность доказана у весьма ограниченного их числа. Вместе с тем полученные предварительные результаты использования препаратов, воздействующих на цитокиновые звенья патогенеза, вселяют определенный оптимизм в получении лучших результатов лечения тяжелых форм АБП в ближайшей перспективе.