Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (226) 2007 (тематический номер)

Хронический панкреатит (ХП) — заболевание, которое характеризуется абдоминальной болью, рецидивирующими панкреатическими атаками, прогрессирующим фиброзом поджелудочной железы (ПЖ), приводящим к развитию экзокринной, а позже и эндокринной панкреатической недостаточности. Связь между злоупотреблением алкоголем и развитием ХП впервые была отмечена в 1878 г. N. Friedreich, который писал: «Я начинаю верить в то, что хронический интерстициальный панкреатит может быть следствием избыточного употребления алкоголя». В настоящее время уже доказано, что злоупотребление алкоголем — главный этимологический фактор острого и хронического панкреатита. Однако точные механизмы, лежащие в основе этого заболевания, до сих пор не выяснены.

Эпидемиология

Заболеваемость панкреатитом, спровоцированным чрезмерным употреблением алкоголя, изучалась множеством исследователей. При этом были обследованы больные из разных популяций. Показано, что хроническое употребление алкоголя ассоциируется с 38–94 % случаев панкреатита в промышленно развитых странах. Однако данные о частоте связи злоупотребления алкоголем с ХП значительно отличаются в разных исследованиях. Возможно, это связано с сложностью дифференциальной диагностики алкогольного и неалкогольного ХП. Это обусловлено не только тем, что больные далеко не всегда сообщают врачу о злоупотреблении алкоголем, но и с неопределенностью доз алкоголя, которые могут вызвать формирование хронического алкогольного панкреатита (ХАП). Проспективные эпидемиологические исследования в странах Северной Европы показали, что заболеваемость ХАП составляет 8,2 случая на 100 тыс. человек в год, а распространенность — 27,4 случая на 100 тыс. человек.

Представляют интерес также исследования по данным аутопсий, в которых изучалась частота ХП у больных хроническим алкоголизмом. C.S. Pitchumoni et al. (1984) изучили ПЖ 101 пациента, хронически злоупотреблявших алкоголем, у которых никогда не было приступов острого панкреатита в течение жизни. Диффузный фиброз ПЖ был выявлен у 47 % алкоголиков. В другом исследовании, включавшем 99 умерших от заболеваний, развившихся на почве алкоголизма, в 18 % был обнаружен перилобулярный склероз как свидетельство поражения ПЖ, индуцированного алкоголем. Эти данные позволяют предположить, что у алкоголиков достаточно часто развиваются изменения по типу ХП, который остается бессимптомным.

Дозы алкоголя и ХАП

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что употребление алкоголя в больших дозах безусловно вызывает развитие панкреатита. Однако нельзя говорить об абсолютной связи между злоупотреблением алкоголем и ХП. Ряд доказательств свидетельствует о том, что воспаление ПЖ нельзя объяснить только злоупотреблением алкоголем. Во-первых, остается неясным, почему только у 10 % алкоголиков развиваются клинические проявления ХП. Во-вторых, чувствительность разных органов к алкоголю может отличается. У некоторых алкоголиков развивается ХАП, тогда как у других — алкогольная болезнь печени, но достаточно редко формируются клинические проявления поражения и печени, и ПЖ. В случаях алкогольного поражения и ПЖ, и печени выраженность изменений двух органов обычно различается, хотя, естественно, они подвергаются действию одних и тех же доз алкоголя. В связи с этим невозможно предсказать поражение ПЖ и/или печени и степень этого поражения у алкоголиков. В-третьих, темпы прогрессирования и течение заболевания ПЖ отличаются выраженной вариабельностью. У одной трети больных алкоголизмом, страдающих рецидивирующим острым панкреатитом, в течение 11,7 ± 5,8 года заболевание так и не переходит в форму кальцинозного ХП. В-четвертых, существовуют расовые различия в отношении чувствительности ПЖ к алкоголю. Например, чернокожие пациенты госпитализируются с алкогольным панкреатитом в 2–3 раза чаще, чем белые. Эти наблюдения иллюстрируют значительную гетерогенность в склонности к ХАП. Поэтому можно предположить, что алкоголь представляет собой кофактор в развитии алкогольного панкреатита у предрасположенных к этому заболеванию людей. Другими кофакторами, которые еще предстоит изучить, могут быть некоторые внешние и/или генетические факторы.

Большинство больных ХАП употребляют до первых клинических проявлений заболевания дозы этанола, составляющие от 80 г в день до 500 г и более в день в течение нескольких лет. Период в злоупотреблении алкоголем перед началом клинических проявлений ХАП также варьирует от 13 лет до 21 года. На основании ряда клинических наблюдений международная конференция по ХАП, проведенная в 1997 г., приняла дефиницию ХАП как ХП, который возникает после ежедневного употребления ≥ 80 г/день этанола в течение нескольких лет.

Однако не выявлена четкая граница токсичности, ниже которой ХАП не развивается. Хотя риск развития заболевания возрастает в геометрической прогрессии с повышением дозы употребляемого алкоголя, есть данные о том, что ХАП может сформироваться и при умеренном употреблении алкоголя, например 20 г/день. Таким образом, не существует простой модели ХАП, предусматривающей зависимость степени поражения ПЖ только от принимаемой дозы алкоголя. В общем, ассоциация между употреблением алкоголя и ХП слабее, чем зависимость между алкоголем и поражением печени.

Тип алкогольных напитков, которые употребляются пациентами, мало влияет на вероятность и степень поражения ПЖ. ХАП диагностируют у больных, употребляющих и пиво, и вино, и крепкие спиртные, и другие алкогольные напитки. Кроме того, ХАП диагностируют у пациентов с различными схемами употребления алкоголя (запойное пьянство, регулярное употребление больших доз и др.). Поэтому, вероятно, ни тип алкогольных напитков, ни схема их употребления не имеют существенного значения в развитии заболевания.

Клинические проявления и течение ХАП

Для ХАП характерен широкий спектр клинических особенностей. В большинстве случаев ХАП диагностируется у больных в возрасте 35–40 лет. В начальной стадии ХАП характеризуется рецидивирующими панкреатическими атаками. Они ничем не отличаются от болевых приступов при других этимологических формах ХП (например, при билиарном ХП). Эта начальная стадия обычно длится несколько лет и затем сменяется следующей фазой, для которой типичны постоянные боли, кальцификация ПЖ, ее экзо- и эндокринная недостаточность.

Абдоминальная боль является доминирующим симптом у большинства больных и остается наиболее серьезной клинической проблемой при ХАП. Обычно боли усиливаются после приема пищи, в связи с чем больные боятся есть (ситофобия), что приводит к потере массы тела. Часто хроническая интенсивная боль значительно снижает качество жизни и способствует социальной дезадаптации пациента.

У больных ХАП выделяют два типа боли: А и В. Тип А характеризуется кратковременными рецидивирующими приступами боли, между которыми есть спокойный промежуток, длящийся до нескольких лет. Тип В — длительные периоды устойчивых болей или часто рецидивирующие панкреатические атаки с сильными болями (рис. 1). Боли типа А больше характерны для начальной стадии ХАП. Однако уже на этой стадии 67 % больных страдают интенсивными болями типа В, которые являются основанием для хирургического вмешательства. Следует отметить, что не все больные ХАП страдают от болей по типу панкреатических атак. В отдельных случаях наступление и течение боли непредсказуемо. В одном из исследований 80 % больных отметили уменьшение и даже исчезновение болей в течение 10 лет с момента начала заболевания по мере развития выраженной экзокринной недостаточности ПЖ. Однако в других работах эти данные не подтвердились. Например, P.G. Lankisch et al. (1995) опубликовали результаты обследования 335 пациентов, у которых купировать боли удалось лишь в половине случаев за период наблюдения 9,8 года. Примерно у 10 % больных ХАП диагностируется экзокринная или эндокринная недостаточность ПЖ без предшествовавших абдоминальных болей.

Стеаторея, как симптом внешнесекреторной недостаточности ПЖ, наблюдается в поздних стадиях ХАП, так как ПЖ обладает большими резервами в этом отношении. Показано, что стеаторея не развивается до тех пор, пока секреция липазы ПЖ не сократится до 10 % от нормального уровня. Больные с экзокринной недостаточностью ПЖ теряют в весе из-за того, что у них развивается мальассимиляция (мальдигестия в сочетании с мальабсорбцией) компонентов химуса. Стул у таких больных обычно обильный, зловонный и жирный, в нем можно обнаружить непереваренные остатки пищи (лиентерея). Так называемый «большой панкреатический стул» характеризуется также большим объемом, сероватым цветом и кашицеобразной консистенцией. Кроме того, возникают гиповитаминозы. Период между началом клинических проявлений ХАП и возникновением устойчивой экзокринной недостаточности ПЖ и ее кальцификации при ХАП в среднем составляет 4,8 ± 5,5 года. По данным других авторов этот период — 13,1 года, а эндокринная недостаточность развивается в среднем через 19,8 года. У больных ХАП развивается также диабетическая микроангиопатия.

Данные относительно прогрессирования панкреатической недостаточности при ХАП довольно противоречивы. Результаты некоторых исследований не только не отражают прогрессирование недостаточности ПЖ, но указывают даже на небольшое улучшение панкреатической функции с течением времени. И наоборот, опубликованы данные, свидетельствующие о прогрессирующем ухудшении функции ПЖ у больных ХАП в среднем за период 10,4 года. Причины такого расхождения данных не ясны. Они могут объясняться различиями в протоколах исследований или в чувствительности тестов для оценки функции ПЖ, которые использовались в этих исследованиях.

Хотя прогрессирование панкреатической недостаточности не полностью прекращается после исключения алкоголя, абстиненция может уменьшить это прогрессирование. Кроме того, у больных, которые перестали употреблять алкоголь, было замечено уменьшение болей или снижение частоты панкреатических атак.

Связь между острым алкогольным панкреатитом и ХАП выяснена не до конца. Обследование больных уже с первым эпизодом острого алкогольного панкреатита выявило наличие у пациентов гистологических изменений ПЖ, характерных для ХП. Несколько долговременных клинических исследований, в том числе с привлечением материала аутопсий, наблюдение за больными с наследственным панкреатитом, а также недавно полученные экспериментальные данные убедительно свидетельствуют о том, что рецидивирующий острый панкреатит может привести к развитию ХП. I.G. Renner et al. (1985) обследовали 405 пациентов, умерших от острого панкреатита. У 247 из них было документально подтверждено наличие хронического алкоголизма. Признаки ХП были найдены только в половине случаев. Таким образом, суждение о том, что острый панкреатит является началом ХП, оказалось верным примерно для половины случаев острого алкогольного панкреатита на фоне хронического алкоголизма. У второй половины больных, умерших от острого алкогольного панкреатита и также страдавших хроническим алкоголизмом, гистологических признаков ХП выявлено не было. Современные представления о патогенетических взаимосвязях острого алкогольного панкреатита и ХАП представлены на рис. 2.

Уровень смертности среди больных ХАП примерно на одну треть выше, чем средняя смертность в данной популяции. Около 50 % больных ХАП умирают в течение 20 лет после его начала в среднем в возрасте 54 года. Однако следует заметить, что у 80 % этих больных, причина смерти не связана с ХП и его осложнениями. Наиболее частыми причинами смерти остаются заболевания легких, обусловленные курением (например, хроническое обструктивное заболевание легких), злокачественные новообразования, сердечно-сосудистые заболевания и другие алкогольассоциированные заболевания.

Методы установления алкогольной этиологии ХП

Врачи часто сталкиваются с проблемой необходимости верификации алкогольной зависимости. Ниже представлены признаки, которые должны насторожить клинициста.

Факторы, настораживающие в отношении возможного злоупотребления алкоголем (по J. Chik et al., 2007)

1. Социальные факторы:

— дисгармония и насилие в семье;

— недостаточное внимание детям;

— криминальное поведение (вождение автомобиля в нетрезвом виде, хулиганство, мелкое воровство и др.);

— ложные звонки в экстренные службы (пожарную службу, скорую помощь и др.);

— беспорядочные половые связи;

— финансовые проблемы.

2. Факторы, связанные с трудовой деятельностью:

— повторные прогулы, особенно до и после выходных дней;

— снижение производительности труда, несчастные случаи на производстве;

— частая смена места работы.

3. Психиатрические:

— амнезия, нарушения памяти, деменция;

— агрессия, эмоциональное возбуждение;

— склонность к депрессиям;

— патологическая ревнивость;

— галлюцинации;

— неэффективность психотропной терапии при ее проведении по другим показаниям;

— эпизоды членовредительства;

4. Медицинские:

— множественные алкогольные эксцессы, сопровождающиеся травмами головы;

— диспепсия, гастрит, желудочно-кишечные кровотечения;

— диарея и симптомы мальабсорбции;

— острый или хронический панкреатит;

— патология печени с изменением биохимических показателей;

— сердечная аритмия;

— артериальная гипертензия и нарушения мозгового кровообращения;

— кардиомиопатия;

— периферическая нейропатия, мозжечковая атаксия;

— импотенция и/или снижение либидо;

— абстинентный синдром, начиная со среднего возраста;

— потери сознания и коллапсы в пожилом возрасте;

— тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения;

— acne rosacea, дискоидная экзема, псориаз, множественные гематомы;

— рак ротовой полости, гортани, глотки, пищевода, органов грудной клетки, толстой кишки;

— острая и хроническая миопатия;

— необъяснимое бесплодие;

— подагра.

Для быстрого (в течение 1 минуты) скрининга связи ХП со злоупотреблением алкоголем применяют опросник FAST (Fast Alcohol Screen Test) (табл. 1).

Тест CAGE (табл. 2) применяется для выявления ранних стадий алкоголизма или даже лишь склонности к злоупотреблению алкоголем (CAGE — акроним, составленный из первых букв ключевых слов каждого вопроса). Рекомендуется добавлять к стандартному опроснику CAGE вопрос о максимально возможной дозе алкоголя в день. В некоторых популяциях и у пожилых пациентов необходимо также добавлять вопрос о том, добавляется ли алкоголь в кофе или чай.

Биохимические маркеры злоупотребления алкоголем указаны в табл. 3 и 4. Активность γ-глютамилтранспептидазы (ГГТ) считают наилучшим маркером регулярного злоупотребления алкоголем. Однако у работающих пациентов употребление более 64 г этанола в день вызывает повышение ГГТ только в 2/3 случаев. Средний объем эритроцита (MCV — mean cell volume) повышается у 1/3 таких пациентов.

Маркером злоупотребления алкоголем считают также карбогидратдефицитный трансферрин (CDT). В норме трансферрин имеет карбогидратный компонент. Но он исчезает, если пациент употреблял более 60 г этанола в день в предшествующие 3 и более недель. Рекомендуют определять процентное соотношение карбогидратдефицитного трансферрина к общему трансферрину крови (%CDT). Чувствительность этого соотношения как маркера регулярного злоупотребления алкоголем ниже, чем ГГТ, но выше, чем MCV. Однако специфичность CDT выше, чем MCV и ГГТ, так как показатель (%CDT) не изменяется при лекарственном поражении печени. В связи с этим CDT может быть повышен у алкоголиков при нормальном показателе ГГТ. Соотношение АСТ/АЛТ > 2 также свидетельствует о злоупотреблении алкоголем с сопутствующей патологией печени.

Этанол может быть определен в моче уже после исчезновения его из крови и выдыхаемого воздуха. Этилглюкуронид (метаболит этанола — EtG) определяется в моче в течение нескольких часов после того, как этанол уже не определяется в крови, выдыхаемом воздухе и моче.

Морфология

Как алкогольный, так и неалкогольный ХП характеризуется деструктивными изменениями ПЖ, которые трудно дифференцировать в зависимости от этиологии заболевания. На ранней стадии обнаруживаются фиброз, инфильтрация лимфоцитами, плазмоцитами, макрофагами. В начале заболевания ацинарные клетки не повреждены или их повреждение минимально. В паренхиме ПЖ определяются участки с изменениями, подобными острому панкреатиту (выраженный отек, некроз). В ацинарных клетках обнаруживают жировую дистрофию. Постепенно ПЖ становится более плотной, бугристой, увеличивается в размерах, а в поздних стадиях атрофируется. Фиброз прогрессирует (рис. 3), наблюдается закупорка панкреатических протоков белковыми «пробками». Характерными являются кисты и псевдокисты. Развивается кальцификация, формируются стриктуры панкреатических протоков. В паренхиме ПЖ увеличиваются количество и диаметр нервов, происходят инфильтрация и повреждение периневрия. При электронной микроскопии обнаруживают липидные включения и уменьшение количества зимогенных гранул в цитоплазме ацинарных клеток, повреждение митохондрий.

Основываясь на доминирующих гистологических особенностях, морфологи используют такие описательные термины, как «ХП с локальным некрозом», «ХП с сегментарным или диффузным фиброзом», «ХП с кальцинозом или без него» или «обструктивный ХП». Большинство морфологических изменений, свойственных ХП, изучалось по образцам тканей ПЖ, взятых при проведении аутопсии, или тканей, полученных в результате хирургического вмешательства. Поэтому у исследователей была возможность изучать преимущественно продвинутые стадии развития заболевания.

Теории патогенеза ХАП

Изучение патогенеза ХАП — сложная задача как для патофизиологов, так и для клиницистов. ПЖ плохо визуализируется, так как находится в забрюшинном пространстве. Диагностировать ХАП в ранней стадии заболевания невозможно из-за сложности проведения биопсии ПЖ и оценки ранних морфологических изменений. Кроме того, в начале заболевания результаты функциональных тестов не изменяются. В связи с этим гипотезы и теории патогенеза ХАП основаны преимущественно на экспериментальных данных.

В последние годы удалось смоделировать ХАП у животных, причем были получены морфологические изменения ПЖ, сходные с изменениями у человека (фиброз, воспалительная инфильтрация и т.д.). В этих моделях хроническую алкогольную интоксикацию комбинировали с периодическим введением церулеина, который провоцирует панкреатические атаки. Было показано, что кратковременное употребление этанола и обструкция протоков ПЖ приводят к развитию острого панкреатита; введение этанола подавляет регенерацию ПЖ после панкреатических атак, снижает кровоток и микроциркуляцию в ПЖ; сигаретный дым повышает риск возникновения ишемии ПЖ, которая провоцируется этанолом; этиловый спирт стимулирует образование свободных кислородных радикалов в ткани ПЖ; метаболиты этанола оказывают непосредственный панкреотоксический эффект.

На основе экспериментальных данных было показано, что при длительном употреблении этилового спирта избыточное количество жира в питании увеличивает риск развития ХАП; систематическое введение этанола стимулирует перекисное окисление липидов (ПОЛ), повышает активность панкреатических ацинарных клеток, продукцию пищеварительных и лизосомальных ферментов. Этанол способствует снижению количества мускариновых рецепторов ацинарных клеток, подавляет регенерацию ПЖ после временного блокирования панкреатических протоков. На фоне употребления этанола происходит сенсибилизация ацинарных клеток к эндотоксину грамотрицательных кишечных бактерий (к их липополисахариду — LPS). Длительный прием этанола увеличивает вероятность развития панкреатита после введения холецистокинина-октапептида. Вероятно, в патогенезе ХАП одновременно участвуют несколько механизмов.

Существует несколько основных гипотез патогенеза ХАП: гипотеза рецидивирующего острого панкреатита, гипотеза закупорки протоков, гипотеза панкреотоксического действия метаболитов этанола, гипотеза окислительного стресса, некротически-фиброзная теория, гипотеза «сигнального» приступа острого панкреатита и др. (рис. 4 а, б).

В настоящее время наиболее рациональные и доказанные позиции из этих гипотез суммированы в единое представление о патогенезе ХАП, которое изложено ниже.

Алкоголь и его метаболиты оказывают прямое токсическое действие на ткань ПЖ. При этом первоначально снижается концентрация бикарбонатов (гидрокарбоната натрия) и нарастает содержание (секреция) протеинов в панкреатическом соке. Стимуляция экзокринной функции ПЖ происходит за счет избыточного образования интестинальных гормонов, прежде всего холецистокинина-панкреозимина, который действует на ацинарные клетки ПЖ, синтезирующие ферменты панкреатического сока. Одновременно усиливается выработка гастрина и хлористоводородной кислоты желудочного сока, образование желчи в печени и концентрация в ней желчных кислот. Под влиянием соляной кислоты желудочного сока, а также различных нутриентов образование холецистокинина-панкреозимина в двенадцатиперстной кишке (ДПК) при ХАП возрастает в 8–10 раз. Избыточная концентрация белков в панкреатическом соке создает условия для их осаждения (преципитации) в мелких протоках ПЖ с образованием белковых глыбок (гранул). В этом процессе принимает участие химотрипсин поджелудочного сока, частичная активация которого возникает спонтанно в мелких протоках ПЖ под влиянием неизвестного пока механизма. Определенное значение в этом процессе придают повышенной концентрации химотрипсиногена в панкреатическом секрете, развивающейся гипертензии в протоковой системе и изменению содержания лактоферрина в соке ПЖ. Нерастворимые белковые гранулы, образовавшиеся в мелких протоках ПЖ, постепенно увеличиваются в размерах за счет продолжающегося осаждения белков, в том числе лактоферрина, а в последующем — за счет выпадения солей кальция, образующих кальцификаты (участки обызвествления) в ткани ПЖ и камни в ее протоках (кальцинаты) (рис. 5–8). Этот процесс постепенно распространяется на более крупные панкреатические протоки и в конечном счете захватывает всю ПЖ. Как установлено, в секрете ПЖ присутствует литостатин — «белок панкреатических камней» (pancreatic stone protein — PSP), составляющий не более 5 % синтезируемого ПЖ белка и представляющий собой особый фосфо- гликопротеин. Литостатин обеспечивает стабилизацию панкреатического сока, содержащего насыщенный раствор кальция карбоната. При ХАП концентрация литостатина в поджелудочном соке снижается, что создает условия для выпадения кальция карбоната в осадок и образования кальцификатов и мелких камней (микролитов), размеры которых постепенно увеличиваются. Патологический литостатин S1, вырабатывающийся вследствие врожденного или приобретенного нарушения гидролиза белков, нерастворимых в панкреатическом соке, является основной составной частью панкреатических камней.

Образовавшиеся белковые «пробки» закрывают частично или полностью просвет протоков мелкого и среднего калибра, препятствуя свободному оттоку панкреатического секрета, и тем самым становятся причиной нарастающего внутрипротокового давления и проникновения активных протеолитических ферментов в окружающую протоки ткань ПЖ. Образующиеся в ней биологически активные вещества вызывают воспалительную реакцию, повреждение и гибель (аутолиз) панкреоцитов под влиянием протеолитических ферментов, а в последующем — замещение их фиброзной тканью. Повреждение, вплоть до некроза ацинарных клеток, развивается как вследствие панкреотоксического действия метаболитов этанола, так и как результат влияния желчных кислот при билиопанкреатическом рефлюксе. Причем при ожирении вероятность такого рефлюкса и токсичность рефлюксата увеличиваются.

Одним из важных факторов патогенеза ХАП является нарушение целостности «слизистого барьера» панкреатических протоков, защищающего дуктулярный эпителий и ткань ПЖ от повреждения, и уменьшение содержания тканевого ингибитора трипсина в окружающей протоки паренхиме ПЖ. Одновременно нарушается внутриорганное кровообращение в ПЖ, развиваются ишемия, гиперкоагуляционный синдром и депрессия фибринолитической активности крови.

Разрастание периканаликулярной соединительной ткани постепенно приводит к образованию сужений (стенозов) в протоковой системе ПЖ. Причем выше места сужения протока наблюдается нарастающая атрофия ткани ПЖ, — сначала ее экзокринной части, позднее — эндокринной, что приводит к снижению качества жизни пациентов. В последующем ХАП может осложниться сужением дистальной части холедоха с транзиторной механической желтухой (рис. 9), стенозом ДПК и развитием региональной портальной гипертензии за счет тромбоза селезеночной вены, формированием псевдоаневризм, кровотечениями.

При неполной обтурации панкреатических протоков ткань ПЖ частично сохраняется, а позади обтурированного участка формируются ретенционные кисты. Постепенно увеличиваясь в размерах, кисты превращаются в большие полости, имеющие фиброзную оболочку и содержащие секрет ПЖ, богатый протеолитическими ферментами, а также некротизированную ткань с примесью крови. Содержимое кисты может нагнаиваться. Крупные кисты иногда выходят за пределы ПЖ и в редких случаях могут сообщаться с желудочно-кишечным трактом.

Альтернативная теория патогенеза ХАП основана на том, что алкоголь и другие ксенобиотики (лекарства, наркотики, никотин и др. токсины) при их метаболизме вызывают оксидативный стресс в ткани ПЖ, что приводит к поражению паренхимы, особенно при нарушениях питания. Как оксидативный, так и неоксидативный механизмы предусматривают метаболизм алкоголя. При оксидативном механизме увеличивается концентрация алкоголя в ПЖ и индуцируется цитохром Р450 2Е1, хотя данные реакции происходят преимущественно в печени. Однако при высокой концентрации этанола индуцируется панкреатический цитохром Р450 2Е1 и уровень ацетатов в ПЖ приближается к его уровню в печени; защита клеток истощается и происходит их повреждение.

Хотя неоксидативный путь метаболизма этанола играет сравнительно небольшую роль в организме, но этиловые эфиры жирных кислот, образующиеся при этом, могут повреждать клетки и в ПЖ, где данные соединения синтезируются значительно больше, чем в других органах.

При ХАП активируется фиброгенез ПЖ. Звездчатые клетки ПЖ аналогичны в морфологическом отношении печеночным звездчатым клеткам, которые играют доминирующую роль в развитии фиброза печени. Установлено, что активированные звездчатые клетки играют ключевую роль в процессе формирования фиброза за счет их способности регулировать как синтез, так и распад внеклеточных матричных протеинов. Звездчатые клетки ПЖ прямо активируются этиловым спиртом и ацетальдегидом, о чем свидетельствует повышенная выработка этими клетками внеклеточного матричного протеина. Показано, что выращивание панкреатических звездчатых клеток с этанолом или ацетальдегидом в присутствии антиоксидантного витамина Е предупреждает активацию этих клеток. Такие результаты позволяют предположить, что механизмом вызванной этиловым спиртом активации звездчатых клеток, по всей видимости, является его превращение в ацетальдегид и последующее создание окислительного стресса в клетках.

Во время продолжительного приема больших доз алкоголя звездчатые клетки ПЖ подвергаются воздействию не только этилового спирта и его метаболитов, но также и провоспалительных цитокинов, содержание которых в крови и в ткани ПЖ во время панкреатической атаки резко увеличивается. Доказано, что провоспалительные цитокины (тумор-некротизирующий фактор, интерлейкины 1 и 6 и др.) вызывают активацию звездчатых клеток ПЖ in vitro.

Таким образом, предполагают, что существуют два механизма формирования фиброза ПЖ: некровоспалительный механизм (активация звездчатых клеток ПЖ провоспалительными цитокинами) и прямая активация звездчатых клеток этиловым спиртом через ацетальдегид и/или окислительный стресс, то есть некроз ткани ПЖ или ее воспаление не являются обязательными для стимулирования фиброгенеза в ПЖ при злоупотреблении алкоголем. Эта концепция согласуется с результатами последних исследований, подтверждающих возможность активации звездчатых клеток печени при отсутствии гепатита у больных-алкоголиков.

Недавние исследования указывают на участие некоторых хемокинов в инициации и поддержании патологического процесса в ПЖ. При ХП умеренной и средней тяжести в дольках ПЖ экспрессируется протеин хемотаксиса моноцитов-1 — мессенджер мРНК в центроацинарных клетках, эндотелиоцитах, фибробластах, макрофагах, Т-лимфоцитах, а иногда в нервах. При тяжелом течении заболевания в центроацинарных клетках обнаруживается интерлейкин-8 и ядерный антиген мРНК ENA-78. Для понимания их роли и, соответственно, терапевтического потенциала, необходимы дальнейшие исследования.

В патогенезе ХАП и его обострений значительную роль играют активация калликреин-кининовой системы, протеазно-ингибиторный дисбаланс в ткани ПЖ, нарушения микроциркуляции, клеточного и гуморального иммунитета, цитокинового профиля (преобладание провоспалительных цитокинов над противовоспалительными). Усилению под влиянием этанола воспалительного ответа в настоящее время придают важное значение в патогенезе ХАП (рис. 10).

В последние годы большое значение в патогенезе ХП вообще и конкретно ХАП придают генетической предрасположенности, в частности мутации гена катионного трипсиногена, гена серин-протеазного ингибитора Казаля (SPINK I), гена трансмембранного регулятора кистозного фиброза и др.

В литературе обсуждается связь полиморфизма гена CYP 2E1 с предрасположенностью к ХАП, так как окисление этанола до ацетальдегида происходит при участии этой микросомальной системы. В прогрессировании ХАП участвуют нарушения в системе NO.

В патогенезе ХАП имеет значение ослабление апоптоза, из-за чего замедляется ограничение очага аутолиза при панкреатических атаках.

При разработке лечебной тактики важно учитывать, что при ХП нарушается микробиоценоз тонкой и толстой кишки, инфицируется желчь. Это является основой для эндогенной интоксикации, бактериальных осложнений,  способствует прогрессированию мальдигестии и мальабсорбции, снижению эффективности ферментных препаратов (ФП) из-за изменения рН в просвете кишки.

Современные данные о влиянии этанола на ПЖ суммированы в табл. 5. Следует помнить, что отрицательное влияние на ПЖ оказывает не только сам этанол, но и другие компоненты алкогольных напитков (табл. 6).

Будущие исследования могут быть нацелены на изучение роли оси «мозг — органы пищеварения» в развитии ХАП. Хотя экзокринная се- креция ПЖ регулируется как нервной системой, так и гормонами, исследования взаимодействия алкоголя и нервной регуляции ПЖ были бы очень важными для понимания природы ХАП. Все же точные механизмы патогенеза ХАП до сих пор не выяснены. Но, вероятно, несколько механизмов, например генетическая предрасположенность или факторы окружающей среды, такие как курение, действуют совместно с алкогольной интоксикацией и повышают риск развития ХП.

Лечение ХАП

Лечение ХАП остается одной из самых трудных проблем в клинической практике и, несмотря на все знания и усилия врача, может остаться в некоторых случаях безрезультатным. Часто лечение требует мультидисциплинарного подхода, когда необходимы совместные действия гастроэнтеролога, хирурга, эндоскописта, эндокринолога, радиолога, психотерапевта и др. Доминирующими проблемами в лечении ХАП являются абдоминальная боль и синдром мальассимиляции компонентов химуса. Хотя эти проблемы обозначились уже давно, удивительным является тот факт, что количество попыток разработки новых более эффективных стратегий лечения ХАП уменьшается, а результаты этих попыток становятся все более противоречивыми.

Основные компоненты лечения ХАП: устранение разрешающих факторов, купирование боли, компенсация функциональной недостаточности ПЖ (табл. 7).

Алкоголь и курение — два существенных фактора риска развития ХП. Четко продемонстрировано, что темпы прогрессирования ХАП пропорциональны употреблению алкоголя и ассоциированы с продолжением курения. Устранение этих двух основных факторов прогрессирования ХАП способствует значительному уменьшению панкреатической боли. Кроме того, показано замедление темпов прогрессирования и уменьшения выраженности экзокринной недостаточности ПЖ, увеличение продукции желудочной липазы при отказе от алкоголя. Таким образом, устранение разрешающих факторов (прекращение употребления алкоголя и прекращение курения) является ключевым аспектом в лечении ХАП. Полное прекращение употребления алкоголя является задачей-максимум и может быть достигнуто не у всех пациентов. Но, по крайней мере, уменьшение употребления алкоголя может быть достигнуто во многих случаях, особенно если пациент соглашается на помощь нарколога. Хотя оба разрешающих фактора очень важны, труднее бывает добиться прекращения курения, особенно у пациентов с алкоголизмом.

Купирование боли. У пациентов с ХП, в том числе с ХАП, в развитии боли могут играть роль самые разнообразные механизмы, начиная с псевдокисты, дуоденостеноза до гастродуоденальной панкреатогенной пептической язвы, интрапанкреатического периневрита, протоковой гипертензии и ишемии ПЖ. Нередко у конкретного больного не удается выяснить патогенез боли, несмотря на участие в обследовании целого ряда специалистов. Интенсивность абдоминальной боли варьирует от легкого, изредка возникающего дискомфорта до выраженной постоянной боли, которая значительно влияет на качество жизни пациента. То есть тактика лечения боли должна выбираться индивидуально.

Диетические мероприятия, способствующие уменьшению болевого синдрома, включают две принципиальные рекомендации — ограничение потребления жиров до 50–60–75 г/сут. (преимущество следует отдавать растительным жирам, ограничивая животные жиры) и дробный прием небольших объемов пищи. Вообще же больным ХП с выраженным болевым синдромом назначают первый вариант диеты № 5п (по М.И. Певзнеру). Основная цель этой диеты — подавление внешнесекреторной функции ПЖ, что достигается химическим, механическим и термическим щажением. Кроме того, целью диеты является способствовать синтезу белка, предупреждению жировой инфильтрации ПЖ и печени, снижению сократительной функции желчного пузыря.

Для химического щажения ограничивают стимуляторы панкреатической секреции: соль до 8–10 г в сутки, жиры до 50–75 г в сутки (следут воздерживаться от более резкого ограничения жиров, т.к. жиры способствуют сохранению липолитической активности препаратов), углеводы до 200 г в сутки, исключают бульоны, экстрактивные вещества, пряности, специи, жареную, тушеную, копченую пищу, ржаной хлеб, лук, чеснок, кофе. Углеводы больной получает в виде сухарей из пшеничного хлеба, отварного картофеля, киселей, каш, желе; исключаются свежеиспеченные продукты. Рекомендуются нежирные сорта мяса (курица, говядина, кролик) и рыбы, белковый омлет, нежирный творог, сливочное и растительное масла, гречневая, геркулесовая каши, слизистые вегетарианские супы. Пища готовится в вареном виде, принимается дробно — 5–6 раз в сутки, теплой. Рекомендуются также следующие виды приготовления пищи: в гриле, алюминиевой фольге, в глиняной посуде и т.д. Целесообразно обогащать рацион белками, т.к. они также способствуют сохранению активности ферментов в препаратах.

Не рекомендуется цельное молоко, так как оно стимулирует секрецию ПЖ. Необходимость механического щажения определяется тем, что растяжение стенок желудка повышает панкреатическую секрецию, а усиление перистальтики может спровоцировать спазм сфинктера Одди. Поэтому из питания больных исключают газированные напитки, свежие овощи и фрукты, жилистое мясо, продукты, провоцирующие газообразование в кишечнике (капуста, бобовые, редис и др.). Овощи больной получает в вареном виде. Ограничение клетчатки обусловлено еще и тем, что она (как и углеводы) снижает активность ферментов ПЖ (абсорбирует их в просвете кишки). Следует ограничить холодную пищу.

Консистенция пищи — начиная с жидкой, протертой до пюреобразной. Важно обогащать пищу витаминами, особенно жирорастворимыми — A, D, E, K (печень, мясо, гречневая каша и т.д.).

В связи со значением окисдативного стресса при ХП рекомендуют обогощать пищу антиоксидантами (витамины D, C, E, селен, метионин). Эта мера является безопасной и не увеличивает значительно стоимость рациона, но ее эффективность в отношении уменьшения боли при ХП доказана в контролируемых исследованиях (уровень доказательности B).

Уменьшению боли способствует включение в рацион среднецепочечных триглицеридов и гидролизованных пептидов.

Некоторые авторы предлагают адаптацию к лечению ХАП пошагового подхода, предложенного ВОЗ для лечения боли у онкологических больных. Однако не проведено ни одного исследования с целью оценки эффективности этого подхода при лечении пациентов с ХАП. Тем не менее рекомендации ВОЗ применяют с эффектом при лечении других видов хронической боли. Первый шаг, согласно этим рекомендациям, заключается в назначении нестероидных противовоспалительных средств, возможно в комибнации с адъювантными препаратми, такими как трициклические антидепрессанты и ингибиторы обратного захвата серотонина. Второй шаг — легкие опиоидные анальгетики (кодеин). При неэффективности дозу опиоидов увеличивают. В табл. 8 представлен пошаговый подход к купированию панкреатической боли, разработанный J. Mössner et al. (1998).

Ранее доминировало мнение, что наркотические анальгетики повышают тонус и даже вызывают спазм сфинктера Одди. Однако D.R. Thompson (2001) показал, что, несмотря на способность всех наркотических препаратов повышать тонус сфинктера Одди, их выраженный анальгетический эффект преобладает над этим негативным эффектом. Различные наркотические анальгетики в разной степени влияют на тонус сфинктера Одди, в частности у больных после холецистэктомии. Как бы то ни было, способность наркотических средств увеличивать тонус сфинктера Одди является основанием для их назначения с осторожностью при ХП. При ХП считают более целесообразным лечение частичными агонистами или агонистами/антагонистами опиоидных рецепторов, такими как бупренорфин.

Применение ФП для купирования боли при ХП и конкретно при ХАП основано на торможении панкреатической секреции вследствие включения обратной связи при поступлении ферментов в ДПК. Остановимся на обосновании целесообразности назначения ФП для купирования боли при ХП любой этиологии подробнее.

Все ФП, которые применяются в гастроэнтерологии, имеют два аспекта действия: уменьшение болевого синдрома (ранние показания для назначения ФП) и компенсация внешнесекреторной функции ПЖ (поздние показания) (рис. 11).

Для назначения по ранним или поздним показаниям следует выбрать различные по составу ФП.

При поступлении в просвет ДПК ферментов собственной ПЖ или ферментов, содержащихся в препарате, они взаимодействуют с холецистокинин-рилизинг-пептидом. Он продуцируется дуоденальной слизистой; причем чем меньше ферментов ПЖ в просвете ДПК, тем большее количество рилизинг-пептида продуцируется слизистой. Этот пептид является частью механизма обратной связи (рис. 12): при достаточном уровне панкреатических ферментов в дуоденальном просвете рилизинг-пептид инактивируется ими, в результате синтезируется меньше холецистокинина и синтез ферментов ПЖ не стимулируется. Если ферментов ПЖ в просвете ДПК недостаточно, то холецистокинин-рилизинг-пептид не инактивируется, происходит повышенная продукция холецистокинина, он поступает в кровь и стимулирует внешнюю секрецию ПЖ. В результате при наличии ХП усиливается аутолиз, повышается внутрипротоковое давление из-за увеличения объема секрета, и боль усиливается. Следовательно, если ввести в ДПК дополнительно ферменты, то внешняя секреция ПЖ по механизму обратной связи будет тормозиться и боль стихнет.

Важно, что главную роль в инактивации холецистокинин-рилизинг-пептида играют протеазы, в частности трипсин, поэтому для купирования боли следует выбирать препараты с высоким содержанием протеаз (рис. 12). При поступлении протеаз ФП в ДПК через описанный выше механизм уменьшается продукция ферментов и объем панкреатического секрета, т.к. во «включении» обратной связи участвует и секретин-рилизинг-пептид, регулирующий активацию секретина, и, следовательно, влияющий на объем секрета ПЖ. В результате торможения внешней панкреатической секреции уменьшаются отек, растяжение капсулы и протоков ПЖ, аутолиз (рис. 13). Это и прямо способствует уменьшению боли, и косвенно — через улучшение кровотока ПЖ.

Кроме высокого содержания протеаз желательно, чтобы ФП для купирования боли были бы безоболочечными, т.е. не имели кислотоустойчивой оболочки, а защиту ферментов в кислой среде желудка должны выполнить сопровождающие (т.е. назначаемые параллельно) антисекреторные средства. Отсутствие оболочки у ФП для купирования боли целесообразно по следующим причинам. Дело в том, что протеазы препарата должны проконтактировать с рилизинг-пептидами в начальном отделе ДПК. В случае наличия у больного панкреатической недостаточности со снижением продукции бикарбонатов происходит закисление дуоденального содержимого. В то же время, оболочка ФП именно и защищает от кислоты, т.е. растворяется при рН 4,5–5,0. Следовательно, при закислении дуоденального содержимого оболочка препарата растворится не в начальном отделе ДПК, а ниже, и контакта протеаз препарата с рилизинг-пептидами не произойдет. Безоболочечные ФП «сработают» в отношении купирования боли независимо от уровня рН в ДПК. Таким образом, при боли из-за отека, инфильтрации ткани ПЖ и внутрипротоковой гипертензии необходимо назначать безоболочечные ФП в больших дозах (8 таблеток на прием) в комбинации с антисекреторными средствами, избирать препараты с высоким содержанием протеаз. Примерами таких безоболочечных препаратов являются виоказе-8 (480 ед. FIP протеаз), виоказе-16 (960 ед. FIP протеаз), кузим (480 ед. FIP протеаз), котазим (480 ед. FIP протеаз), которые соответствуют уровню А доказательной медицины в отношении купирования боли при ХП.

Для сопровождения безоболочечных ФП рекомендуют гидроокись алюминия и магния по 15 мл внутрь за 15 минут до и через 1 час после еды (уровень В), блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протоновой помпы. Антациды, содержащие кальций, усугубляют метеоризм и стеаторею.

Однако опубликованы результаты рандомизированного исследования, данные которого указывают на статистически достоверное уменьшение болевого синдрома у больных ХП при приеме двухоболочечного микросферического препарата (уровень доказательности В). Следует отметить, что больные сами регулировали дозу препарата, выбирая такую, которая приводила к снижению интенсивности боли. Оказалось, что больные принимали для купирования боли 480–960 ед. FIP протеаз на прием, то есть достаточно 1–2 капсул Креона 10 000 или 1 капсулы креона 25 000 (при необходимости возможен прием и большей дозы, например, разовая доза 2–3 капсулы). Важно отметить, что такое лечение было эффективным и у больных с тяжелой панкреатической недостаточностью, и при алкогольной этиологии ХП, как при отсутствии, так и при наличии расширения протоков ПЖ, эффективность не зависела от пола и возраста больных, была отчетливой и при постоянной, и при рецидивирующей боли.

Возникает противоречие между теоретической предпосылкой, обосновывающей неэффективность минимикросферических препаратов при выраженной панкреатической недостаточности, и данными доказательного исследования, показавшего как раз эффективность этих препаратов при тяжелой внешнесекреторной недостаточности ПЖ. Где же ошибка? На самом деле правильной является и теоретическая предпосылка, и результаты клинического исследования. Дело в том что при тяжелой панкреатической недостаточности зона максимального полостного и пристеночного пищеварения смещается из ДПК в более дистальные отделы тонкой кишки, что приводит к нарушению ее моторной и секреторной функции (уровень доказательности А и В). Параллельно дистально смещается и максимально значимая зона регуляции панкреатической секреции в те же дистальные отделы тонкой кишки. Приобретает существенное значение кишечная фаза секреции ОПЖ, и конкретн илеоколональная подфаза этой секреции. Получается, что растворение оболочки минимикросфер при тяжелой панкреатической недостаточности не в ДПК, а в дистальных отделах тонкой кишки как раз очень уместно. Минимикросферы, смешавшись с химусом, «доходят» с ним до подвздошной кишки и здесь начинают работать, влияя не на дуоденальную фазу, а на илеоколональную подфазу панкреатической секреции (уровень доказательности А). Таким образом, при нормальной рН в ДПК минимикросферические ФП включаются в известный ранее механизм обратного торможения секреции ПЖ, а при закислении дуоденального просвета (тяжелая панкреатическая недостаточность) спускаются с химусом дистально и уменьшают выраженность боли через влияние на илеоколональные механизмы секреции ПЖ. Смещение функционально значимой зоны регуляции панкреатической секреции дистальнее и уменьшение болевого синдрома при ХП в условиях недостаточности ПЖ под влиянием микротаблетированного ФП показано также исследованиями В.Т. Ивашкина с соавт. (2001) (уровень доказательности В).

При наличии у больного и болевого синдрома, и внешнесекреторной недостаточности ПЖ или боли из-за панкреатической недостаточности следует выбрать двухоболочечные минимикросферические ФП, которые содержат высокую активность и протеаз, и липазы, и амилазы:

креон 10 000 = 600 ед. FIP протеаз + 10 000 ед. FIP липазы + 8000 ед. FIP амилазы;

креон 25 000 = 1000 ед. FIP протеаз + 25 000 ед. FIP липазы + 18 000 ед. FIP амилазы.

В эксперименте доказана также эффективность антиоксидантов в купировании боли при ХП. Показано, что такое лечение снижает степень повреждения в панкреацитах. По данным двух исследований были получены положительные результаты при лечении комбинациями из антиоксидантов и микронутриентов. В другом исследовании было продемонстрировано эффективное купирование боли аллопуринолом.

Еще один подход к купированию панкреатической боли — создание «функционального покоя» ПЖ. С этой целью чаще используют антисекреторные препараты — ингибиторы протонной помпы или аналоги октреотида.

При резистентной к терапии боли необходимы дополнительные инструментальные исследования, такие как КТ, эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография. Эти исследования необходимы для исключения осложнений ХАП и для выявления обструкции панкреатических протоков. В случае выявления таких осложнений или обструкции следует рассмотреть вопрос об эндоскопическом или хирургическом лечении.

Эндоскопическая декомпрессия при обструкции главного панкреатического протока (например, при панкреолитиазе) облегчает боль в подавляющей части случаев. Такую декомпрессию проводят с помощью эндоскопической папиллосфинктеротомии, стентирования вирсунгианова протока, дилатации его стриктур, извлечения из него камней и т.д. Эти методы применяются как изолированно, так и в комбинации в зависимости от клинической ситуации.

В ряде случаев необходимо хирургическое вмешательство. Оно показано при невозможности эндоскопической декомпрессии у больных с обструкцией вирсунгианова протока, при осложнениях ХАП со стороны близлежащих органов (при дуоденостенозе, холедохостенозе, тромбозе селезеночной вены и др.). Кроме того, оперативное лечение проводят при псевдокистах ПЖ в случае невозможности их эндоскопического или чрескожного дренирования, при внутренних панкреатических свищах, при раке ПЖ, развившемся вследствие длительного течения ХАП.

Еще один подход к лечению резистентной боли — денервирующие манипуляции (например, денервация солнечного сплетения под контролем УЗИ или КТ). Однако такое лечение далеко не всегда оказывается эффективным при ХАП.

Главным недостатком блокады солнечного сплетения является лишь короткий период облегчения боли, стойкий эффект отмечался только у 10 % больных при наблюдении за ними в течение 24 недель. В связи с этим денервацию солнечного сплетения для купирования боли чаще применяют при раке ПЖ, а не при ХП.

Лечение экзокринной недостаточности ПЖ. В лечении внешнесекреторной недостаточности ПЖ очень важно соблюдение диеты, описанной выше. Питание должно быть дробным — 4–6 приемов пищи в день. Рацион нужно обогащать белками и углеводами, а также среднецепочечными триглицеридами. Всасывание этих триглицеридов в тонкой кишке происходит даже в отсутствие липазы и солей желчных кислот. Кроме того, больным с панкреатической недостаточностью необходимо увеличивать в питании количество жирорастворимых витаминов.

Выбор препарата для заместительной терапии определяется следующими факторами:

1. Составом препарата (активностью входящих в него ферментов и их соотношением).

2. Формой выпуска (для заместительной терапии нужны ФП в виде минимикросфер, микросфер, микротаблеток; двухоболочечные препараты).

3. Уровнем рН, состоянием моторики ДПК.

4. Адекватностью дозы и продолжительностью приема.

Определяющим ферментом при подборе препарата для заместительной терапии является активность липазы, содержащейся в нем. Это связано с тем, что при заболеваниях ПЖ раньше страдают продукция и секреция липазы, чем амилолитических и протеолитических ферментов; липаза быстрее и более выраженно инактивируется при закислении ДПК из-за снижения продукции панкреатических бикарбонатов; гидролиз липазы при ее пассаже по кишке происходит раньше, чем амилазы и протеаз; при снижении рН в ДПК происходит преципитация желчных кислот, что усугубляет нарушение всасывания жира; экстрапанкреатические источники липазы (например, слюнная и желудочная) не могут компенсировать снижения активности панкреатической липазы.

Кроме активности липазы выбор препарата для заместительной терапии зависит от следующих факторов:

1. Уровень продукции других ферментов (оценка функционального состояния ПЖ) — принцип компенсации.

2. Содержание протеаз (трипсин, химотрипсин ускоряют инактивацию липазы).

3. Вариант нарушений стула (большие дозы липазы крепят, желчегонные компоненты слабят).

4. Уровень желудочной секреции:

— при низкой секреции показаны ФП, содержащие пепсин или другие протеолитические ферменты (панзинорм, ораза, абомин, ацидин-пепсин, пепсидил, пепсин К);

— при высокой секреции показаны препараты с кислотоустойчивой оболочкой (креон), препараты, содержащие антацидные компоненты.

5. Выраженность метеоризма. При выраженном метеоризме следует назначать препараты, содержащие:

— симетикон, диметикон;

— целлюлазу, гемицеллюлазу;

— активированный уголь.

6. Дисфункция желчного пузыря:

— при гипотонически-гипокинетической форме показаны препараты, содержащие желчные кислоты (фестал).

Учитывая, что основное значение при подборе ФП для заместительной терапии имеет активность липазы в нем, нужно помнить, что липаза — «нежный» фермент и необходимо позаботиться о сохранении ее активности в пищеварительном тракте.

Основной фактор инактивации ферментов — кислая среда желудка. Следует учитывать, что при рН < 4,0–4,5 происходит инактивация панкреатических ферментов. Так, при прохождении через кислую среду желудка «незащищенных» ферментов теряется более 80 % активности липазы, более половины активности трипсина. Активность амилазы страдает меньше. Более значительную инактивацию липазы объясняют действием панкреатического и кишечного соков. Кроме того, активность липазы снижается при высоком содержании протеаз в препарате. Инактивация ферментов возможна не только в желудке, но и при снижении рН вследствие микробной контаминации тонкой кишки, при выраженном снижении продукции бикарбонатов ПЖ и закислении содержимого ДПК. В этой же ситуации происходит осаждение желчных кислот, оказывающих защитное действие в отношении липазы и трипсина. Преципитация солей желчных кислот приводит к нарушению эмульгации жиров, уменьшению мицелл желчных и жирных кислот со снижением их всасывания.

Способы сохранения активности ферментов, входящих в ФП, и прежде всего липазы:

— кислотоустойчивая оболочка;

— параллельное назначение антисекреторных средств (Н₂-блокаторы, ингибиторы протоновой помпы, алюминийсодержащие антациды);

— ферменты растительного и фунгального происхождения;

— увеличение соотношения липаза/протеазы;

— соотношение колипаза/липаза не менее 1;

— ингибирование химотрипсина.

Из всех вышеперечисленных возможностей защиты ферментов от инактивации наиболее эффективным является первый.

Перспективным считают включение в препараты ферментов не животного, а растительного, микробного, фунгального происхождения. Эти ферменты имеют более широкую субстратную специфичность, устойчивость к ингибиторам ферментов ПЖ и стабильность в кислой среде. Все же ФП, содержащие растительные ферменты, менее активны, чем имеющие в своей основе животный панкреатин.

ФП для заместительной терапии считают эффективным, если соотношение колипаза/липаза выше единицы, так как дефицит колипазы (кофактора липазы) приводит к снижению активности самой липазы. Эталоном в этом отношении является креон, в котором соотношение колипаза/липаза = 1,9. В липолитическую активность ФП вносят свой вклад карбоксилэстерлипаза и фосфолипаза А2. Креон — препарат с высоким содержанием последних двух ферментов.

Из-за расщепления липазы протеазами ФП для заместительной терапии должны иметь не только высокую активность липазы, но и значительно более низкую активность протеаз. Например, наиболее эффективный препарат для заместительной терапии креон имеет активность липазы 10 000 ед. FIP, а активность протеаз — всего 600 ед. FIP. Однако доза протеаз, входящая в креон 10 000 и особенно в креон 25 000 (1000 ед. FIP протеаз) достаточна для купирования панкреатической боли. Следовательно, Креон не только золотой стандарт ФП для заместительной терапии, но эффективен и для купирования панкреатической боли. При этом он, как и безоболочечные ФП, должен назначаться в больших дозах — креон 10 000 в дозе 2–3 капсулы на прием, креон 25 000 в дозе 1–2 капсулы на прием.

Очень важно учитывать, что применение таблетированных ФП (мезим и др.), несмотря на некоторое положительное влияние на клинические проявления ХП, в том числе ХАП, после курсового лечения приводит к еще более выраженной экзокринной недостаточности ПЖ, так как энтеросолюбильная таблетка этих препаратов, растворяясь в ДПК, создает депо высокой концентрации панкреатических ферментов в отсутствие в дуоденальном просвете химуса, то есть ферментов, не имеющих точки приложения. В результате выработка собственных ферментов угнетается, развивается отчетливое привыкание, а процесс восстановления панкреатической секреции после отмены препарата становится длительным и тяжело переносимым больными (тяжесть, распирание, дискомфорт, а иногда и боли преимущественно в эпи- и мезогастрии). При лечении минимикросферическими ФП ввиду их физиологического поступления вместе с химусом в дуоденальный просвет обеспечивается физиологический покой панкреацитов, а после отмены препарата собственная панкреатическая секреция быстро восстанавливается и даже повышается. Это доказано исследованиями И.И. Дегтяревой (2000), которая изучала активность липазы и бикарбонатов в дуоденальном содержимом после лечения креоном. И еще один существенный недостаток таблетированных ФП, связанный с созданием ими депо ферментов в дуоденальном просвете в отсутствие химуса. ХП часто сочетается с эрозивно-язвенными заболеваниями гастродуоденальной зоны (они могут быть и первичными, и вторичными по отношению к самому панкреатиту). В отсутствие субстрата в ДПК ферменты более агрессивно себя ведут по отношению к слизистой. Каждый практикующий гастроэнтеролог в этой ситуации сталкивался с возможностью усиления боли и диспепсии при лечении таблетированными ФП панкреатита в сочетании с эрозивно-язвенным процессом гастродуоденальной слизистой.

Справедливости ради следует отметить, что безоболочечные ФП (кузим, котазим, виоказе) в странах СНГ не зарегистрированы, а те таблетированные препараты, которые врач имеет возможность назначать больным, покрыты энтеросолюбильной оболочкой. То есть в этом отношении (но, конечно, не в отношении размера лекарственной формы) однооболочечные таблетированные препараты не имеют преимуществ перед минимикросферическими в плане растворения оболочки именно в верхних отделах ДПК. Чувствительность оболочки обеих групп препаратов к рН принципиально сходна, в связи с этим говорить о растворении оболочки таблетированных и минимикросферического препаратов, зарегистрированных в странах СНГ, в различных отделах ДПК не имеет смысла. А следовательно, необоснованно и утверждение, что таблетированные препараты, которыми может пользоваться практический врач, более эффективны в отношении купирования болевого синдрома, чем креон (а результаты таких исследований с крайне низким уровнем доказательности, к сожалению, в последние годы публикуются).

Важно, что на практике легко добиться того, чтобы креон оказывал по-прежнему мощный анальгетический эффект даже в условиях закисления дуоденального содержимого. Для этого достаточно сопроводить креон ингибитором протонной помпы, фамотидином или антацидом на основе гидроокиси алюминия (не для защиты ферментов от инактивации, а для снижения степени закисления содержимого ДПК и растворения энтеросолюбильной оболочки минимикросфер препарата именно в проксимальном, хемосенсорном отделе этой кишки). Эффективность этих мер подтверждена исследованиями, соответствующими уровню А доказательной медицины. Удачно, что антисекреторные препараты оказывают и самостоятельный, дополнительный анальгетический эффект при ХП, а их назначение патогенетически обосновано не только в качестве сопровождения ФП, но и как средств создания «функционального покоя» ПЖ. И еще один способ потенцирования анальгетических свойств креона. По мнению Г.Ф. Коротько (2002), обратное торможение панкреатической секреции и обезболивающий эффект креона более выражены при поступлении ферментов в полость ДПК натощак, поэтому целесообразно при ХП и с болевым синдромом, и с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ принимать препарат по одной капсуле и за 20 минут до еды, и в начале приема пищи 3–4 раза в день. Однако от такой схемы при уменьшении болевого синдрома желательно отходить, так как более выраженное торможение панкреатической секреции в этом случае быстрее приведет к снижению собственной функции ПЖ и к усложнению периода после отмены препарата, о чем мы писали выше.

Вернемся к выбору ФП для заместительной терапии.

Чрезвычайно важна форма выпуска ФП для заместительной терапии. Необходимо, чтобы препарат был двухоболочечным. При этом первая оболочка — капсула, содержащая микросферы, растворяется в кислой среде и высвобождает эти микросферы уже в полости желудка. Этим обеспечивается хорошее смешивание с химусом уже в желудке. Вторая — энтеросолюбильная оболочка растворяется в дуоденальном просвете, вследствие чего в нем высвобождаются активные ферменты. Принципиален малый размер микросфер, так как необходима их беспрепятственная эвакуация из желудка вместе с химусом. Доказано, что при диаметре микросфер более 2,5 мм они задерживаются в желудке, то есть развивается асинхронизм химуса и ФП. Креон, являющийся идеальным препаратом для заместительной терапии и для купирования боли, обусловленной панкреатической недостаточностью, имеет микросферы диаметром 0,7–1,6 мм, причем у 80 % из них диаметр не превышает 1,25 мм, в связи с чем микросферы креона являются минимикросферами.

Принципиальная важность малого размера минимикросфер и невозможность использования таблетированных препаратов для заместительной терапии обусловлены тем, что таблетки в кислотоустойчивой оболочке поступают в ДПК после химуса (асинхронизм). С этим связана недостаточная эффективность таблетированных ФП для заместительной терапии.

Учитывая вышеизложенное, увеличение активности липазы (основного фермента, обеспечивающего эффективность заместительной терапии) в таблетированных ФП (например, мезим форте прежде имел активность липазы 3500 ед. FIP, а теперь появился новый мезим с активностью липазы 10 000 ед. FIP) не имеет смысла, так как несмотря на увеличение активности препарат остается таблетированным, то есть липаза по-прежнему не сможет реализовать в полной мере свою активность из-за описанного выше асинхронизма таблетки и химуса. Создание такого препарата привело лишь к его удорожанию.

Лечение эндокринной недостаточности. Эндокринная недостаточность развивается у многих пациентов с ХП, в т. ч. с ХАП, вслед за формированием экзокринной недостаточности ПЖ. Панкреатогенный сахарный диабет развивается вследствие недостатка продукции инсулина и поэтому требует лечения именно инсулином. Понятно, что в питании следует ограничить количество углеводов. Так как продукция глюкагона α-клетками панкреатических островков также ухудшается при ХАП, то возможны длительные периоды гипогликемии. В связи с этим подобрать дозу инсулина у таких больных очень сложно, а гипогликемические реакции могут заканчиваться серьезными последствиями. Сложности в выборе адекватной дозой инсулина обусловлены также нерегулярным приемом пищи алкоголиками. Поэтому при лечении панкреатогенного диабета не следует стремиться к нормогликемии, а более целесообразно добиваться несколько повышенного уровня глюкозы в крови. Необходимо знать, что при улучшении гидролиза компонентов химуса у больных, получающих креон, может улучшиться всасывание углеводов с усугублением гипергликемии.

Риск развития панкреатогенного диабета повышен у больных ХАП, подвергшихся хирургическому вмешательству на ПЖ, что следует иметь в виду при выборе тактики лечения. Показано, что риск развития диабета после хирургического лечения ХАП сопоставим с этим риском при использовании эндоскопических методов.

В настоящей статье мы постарались изложить основные научные и практические данные о ХАП. Несмотря на большой объем информации, многие научные факты крайне далеки от клиники, пройдут многие годы, прежде чем эти теоретические сведения дойдут до практического применения. Может быть, тогда мы сможем достичь принципиального «прорыва» в диагностике и лечении ХАП. А пока, к сожалению, это заболевание остается одним из самых трудных для лечения в клинике внутренних болезней.