Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (226) 2007 (тематический номер)

Злокачественные новообразования занимают одно из ведущих мест среди причин смерти людей моложе 65 лет во всех странах мира. В России раком ежегодно заболевают более 450 тыс. человек, из них около 300 тыс. умирают. В современной онкологии химиотерапия наряду с хирургическими методами и лучевым воздействием является одним из важнейших компонентов лечения больных. Ее совершенствование идет по пути  как повышения воздействия на опухолевые клетки, так и снижения повреждающего действия цитостатических препаратов на нормальные ткани и физиологические функции организма.

Наиболее чувствительны к губительному действию химиопрепаратов быстро делящиеся ткани организма, к числу которых относится эпителий кишечника. Частота встречаемости гастроинтестинальной токсичности у больных, получающих химиотерапию, составляет 90 %. Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта включают развитие тошноты, рвоты, мукозитов (стоматиты, энтериты, колиты), диареи, запоров. Несвоевременная коррекция данных осложнений может потребовать прекращения специального лечения, изменения схемы заведомо эффективной терапии, что значительно ухудшает лечебный эффект химиотерапии, а следовательно, и прогноз заболевания. Кроме того, наблюдается снижение качества жизни больных, возникает необходимость в дополнительном обследовании и лечении.

Тошнота и рвота относятся к побочным эффектам цитостатиков, наиболее тяжело переносимых больными. При неконтролируемой тошноте и рвоте ухудшается физическое и психическое состояние пациентов; высокоэметогенная терапия может сопровождаться дегидратацией, метаболическими нарушениями, желудочным кровотечением вследствие надрывов слизистой оболочки пищеводно-желудочного перехода (синдром Мэллори — Вейса) [28].

Частота встречаемости тошноты и рвоты зависит от эметогенного потенциала конкретных химиотерапевтических препаратов [17]. На основании консенсуса Международной ассоциации по поддерживающей терапии в онкологии (MASCC) в сентябре 2005 г. была разработана классификация, согласно которой внутривенные цитостатики разделены на 4 группы по риску развития рвоты следующим образом:

— высокоэметогенные (риск развития рвоты без профилактики > 90 %) — цисплатин, мехлорэтамин, стрептозоцин, циклофосфамид > 1500 мг/м², кармустин (BCNU), дакарбазин;

— среднеэметогенные (30–90 %) — оксалиплатин, цитарабин (цитозар) > 1000 мг/м², карбоплатин, ифосфамид, циклофосфамид < 1500 мг/м², доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин, идарубицин, иринотекан;

— низкоэметогенные (10–30 %) — паклитаксел, доцетаксел, митоксантрон, топотекан, этопозид, пеметрексед, метотрексат, митомицин, гемцитабин, цитарабин < 100 мг/м², 5-фторурацил, бортезамиб (велкейд), цетуксимаб, трастузумаб;

— минимально эметогенные (< 10 %) — блеомицин, бусульфан, флюдарабин, винбластин, винкристин, винорельбин, бевацизумаб.

Отдельно указываются препараты для перорального приема, которые также разделены на 4 группы:

— высокоэметогенные (риск развития рвоты без профилактики > 90 %) — гексаметилмеламин, прокарбазин;

— среднеэметогенные (30–90 %) — циклофосфамид, этопозид, темозоламид, винорельбин, иматиниб;

— низкоэметогенные (10–30 %) — капецитабин, флюдарабин;

— минимально эметогенные (< 10 %) — 6-тиогуанин, L-фенилаланин мустард, метотрексат, гефитиниб, эрлотиниб.

К препаратам, которые практически не вызывают тошноту и рвоту, относятся гормональные препараты, иммуномодуляторы и модификаторы биологических реакций.

Однако представленные классификации показывают эметогенный потенциал препаратов при их использовании в качестве монотерапии. В настоящее время наиболее часто применяется комбинированная химиотерапия. Для определения эметогенности комбинаций был разработан алгоритм правильной оценки эметогенности проводимой химиотерапии [13].

К факторам риска возникновения тошноты и рвоты относят: возраст моложе 50 лет, женский пол, злоупотребление алкоголем, недостаточный контроль тошноты и рвоты при предшествующих курсах химиотерапии, нарушения водно-электролитного обмена, онкологическую патологию желудочно-кишечного тракта, печени или центральной нервной системы, хронические запоры, применение опиоидов, сопутствующие инфекции или септицемию, уремию. Развитию тошноты и рвоты также способствует психологическое состояние пациента (степень волнения во время инфузии цитостатиков, ожидание развития данных побочных эффектов) [28].

Существуют различные классификации рвоты, развивающейся после назначения цитостатиков. В клинической практике наиболее распространено подразделение ее на острую, отсроченную и «рвоту ожидания» [28]. Кроме того, выделяются хроническая тошнота и рвота у больных с распространенными опухолями. Острая тошнота и рвота развиваются в течение 24 часов от начала введения химиопрепаратов. Отсроченная тошнота и рвота возникают более чем через 24 часа от начала химиотерапии (обычно высокоэметогенными препаратами — цисплатином, дакарбазином, высокими дозами циклофосфамида) и продолжаются 2–5 суток. «Рвота ожидания» возникает, как правило, перед повторным курсом химиотерапии (обычно к 3–4-му циклу) в ответ на появление ощущений, связанных с этим циклом, особенно в тех случаях, когда контроль тошноты и рвоты на предыдущих курсах был недостаточным.

Хроническая тошнота и рвота имеет полиэтиологичную природу и может быть обусловлена опухолевой интоксикацией, метаболическими нарушениями, метастатическим поражением головного мозга, применением наркотических анальгетиков (опиатов), дигоксина, антикоагулянтов, цитостатиков и др.

Главную роль в развитии острой тошноты и рвоты играет серотонин. 5-гидрокситриптамин-рецепторы (5-НТ₃-рецепторы) к серотонину расположены в области рецепторной триггерной зоны на афферентных нейронах блуждающего нерва и на самих энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта [18]. В ответ на воздействие цитостатиков серотонин выделяется из энтерохромаффинных клеток слизистой кишечника и стимулирует триггерную зону, расположенную в area postrema на дне 4-го желудочка головного мозга, посредством влияния на афферентные нейроны блуждающего нерва [20]. Кроме того, на эту область цитостатики могут воздействовать непосредственно, проникая в кровь или спинномозговую жидкость. Открытие в 1991 году антагонистов 5-НТ₃-рецепторов серотонина стало принципиальным прогрессом в лечении тошноты и рвоты. В медицинской практике применяются четыре препарата из группы блокаторов 5-НТ₃-рецепторов — ондансетрон, гранисетрон, доласетрон, трописетрон. Все они избирательно блокируют 5-НТ₃-рецепторы. Препараты имеют минимальные побочные эффекты (незначительная головная боль, запоры) [8, 12].

Комбинация антагонистов 5-НТ₃-рецепторов с кортикостероидами позволяет в значительной степени решить проблему острой тошноты и рвоты [15]. Оптимальная доза дексаметазона составляет от 4 до 20 мг, доза 20 мг перед проведением химиотерапии обладает наибольшей эффективностью при включении в схему лечения высокоэметогенных препаратов.

Отсроченная тошнота и рвота до сих пор представляют серьезную клиническую проблему, так как антагонисты 5-НТ₃-рецепторов имеют меньшую эффективность при контроле данного осложнения. Одним из предполагаемых механизмов развития отсроченной рвоты является воздействие нейрокинина — субстанции Р — на специфические NK₁-рецепторы ЦНС, которые в большом количестве содержатся в стволе головного мозга. В настоящее время проводятся клинические исследования по изучению эффективности препаратов — антагонистов NK₁-рецепторов, что позволит добиться максимального контроля отсроченной тошноты и рвоты у больных, получающих химиотерапию [14, 24]. В качестве основных препаратов для профилактики отсроченной тошноты и рвоты применяются кортикостероиды; антагонисты 5-НТ₃-рецепторов или метоклопрамид лишь незначительно способствуют увеличению их эффективности [21]. Стандартом адекватной противорвотной терапии при высокоэметогенной химиотерапии признана тройная комбинация: антагонист субстанции Р + антагонист 5-НТ₃-рецепторов + кортикостероид (последний консенсус MASCC от 2004 г.).

Психогенная рвота контролируется антагонистами допамина, каннабиноидами, кортикостероидами, антагонистами 5-НТ₃-рецепторов. Следует проводить коррекцию электролитного дисбаланса, уровней сывороточного альбумина.

Одним из наиболее частых побочных эффектов цитостатиков является их токсическое воздействие на слизистую оболочку полости рта. Мукозиты полости рта (стоматиты) составляют серьезную проблему, значительно снижая качество жизни пациентов за счет болевого синдрома, приводящего к нарушению питания, потере веса, изменению сроков лечения. По данным M.J. Dоdd с соавт. (1996), частота поражения слизистой оболочки полости рта у пациентов, получающих химиотерапию, составляет от 30 до 39 % [10].

Стоматиты возникают как результат прямого повреждающего действия цитостатиков и продуктов их распада на интенсивно пролиферирующие клетки слизистой оболочки полости рта (обычно в сроки от 5 до 16 дней после начала химиотерапии) и длятся 10–14 дней после завершения курса [11]. Факторами, способствующими развитию мукозита полости рта и длительному его течению, являются исходное состояние местной флоры (недостаточные гигиенические мероприятия), рвота (раздражающее действие желудочного сока), токсическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов < 1000 в 1 мм³); на течении данного осложнения неблагоприятно сказываются пожилой возраст, кахексия, нарушение углеводного (сахарный диабет) и липидного (ожирение) обмена, функционального состояния печени, почек, гипо- и диспротеинемия [5].

В патогенезе поражения слизистой оболочки полости рта важную роль играют повреждения сосудов микроциркуляторного русла цитостатическими агентами. На фоне снижения барьерной функции слизистой оболочки изменяется состав микрофлоры полости рта, что способствует развитию воспалительного процесса и деструктивных изменений тканей пародонта. Наличие эрозивных и язвенных дефектов слизистой оболочки практически всегда способствует присоединению инфекции — от бактериальной до дрожжевой и вирусной, что резко осложняет течение эрозий и язв. Усугубляет ситуацию ксеростомия. Изменение количества и состава слюны вызывает нарушение микрофлоры и усиливает цитотоксическое действие препаратов.

Частота и серьезность поражения слизистой оболочки полости рта зависят от дозовых режимов комбинации цитостатиков и одновременного облучения. Критерии оценки поражения слизистых оболочек полости рта:

— I степень — безболезненные язвы, гиперемия или слабое воспаление;

— II степень — болезненная гиперемия, отек или язвы, но питание возможно;

— III степень — требующие лечения гиперемия, отек или язвы, питание возможно;

— IV степень — некроз слизистой, обезвоживание, требуется энтеральная или парентеральная поддержка.

Наиболее часто мукозиты (стоматиты) развиваются при лечении тенипозидом (76 %), доцетакселом (56 %, из них 9 % III–IV степени), идарубицином (50 %), томудексом (48 %), L-аспарагиназой (15 %), доксорубицином (около 10 %), а также бусульфаном (миелосан), 5-фторурацилом, дактиномицином и блеомицином.

Бактериальными агентами чаще являются Pseudomonas aeruginosa, грамнегативные бактерии и коагулозонегативные стафилококки, которые нередко колонизируют слизистую оболочку ротовой полости, играя роль вторичной инфекции при стоматитах, индуцированных химиотерапией [27].

Большее количество вирусных стоматитов является следствием реактивации латентной герпетической инфекции организма в результате иммунодефицитного состояния, которое вызвано как самим злокачественным новообразованием, так и проведением химиотерапии [22]. Однако результаты проведенных исследований показали отсутствие значительной разницы в частоте поражения полости рта при профилактическом применении противовирусного препарата ацикловир или плацебо во время химиотерапии. Следует отметить, что присоединение вирусной инфекции наиболее характерно для онкогематологических больных в состоянии тяжелой иммунодепрессии.

К наиболее частым грибковым поражениям относится кандидоз полости рта, вызванный возбудителем Candida spp. Для лечения орального кандидоза первоначально применялся нистатин, целесообразность использования которого в последнее время подвергается сомнению. В настоящее время для лечения орального кандидоза наиболее широко используется флуконазол (дифлюкан), хотя имеются данные, что в связи с его широким применением появились штаммы C.albicans, резистентные к препарату [1]. Наряду с противогрибковыми препаратами больным назначают неспецифические методы лечения: прием механически, химически и термически щадящей пищи, обработку перед едой поврежденных участков полости рта местными анестетиками (1–5% раствор лидокаина), полоскания 2% раствором метилурацила, растворами антацидов (бикарбоната натрия), 0,10–0,12% раствором хлоргексидина; аппликации на пораженную слизистую масла облепихи, витамина В₁₂, витамина Е, что способствует заживлению язв, регрессии воспаления и эпителизации.

Тактика ведения пациентов при стоматите определяется степенью данного осложнения. При 3-й и 4-й степени необходимо прекратить химиотерапию и начать лечение стоматита. При сопутствующей нейтропении необходимо системное применение антибиотиков широкого спектра, антигрибковых препаратов (нистатин, защечные таблетки леворина), стимуляторов лейкопоэза и иммунитета, гемопоэтических колониестимулирующих факторов (лейкомакс, нейпоген, граноцит).

При ксеростомии рекомендовано полоскание полости рта стерильной водой или физиологическим раствором, раствором бикарбоната натрия, сосание кусочков льда; применяют аппликации препаратов — заменителей слюны в аэрозолях (Xerolube, Glandosane Saliva Substitate), которые являются любрикантами для слизистой, однако они не выполняют антимикробных функций натуральной слюны.

Поражение слизистой оболочки желудка и кишечника под воздействием химиотерапии протекает системно и может проявляться клиникой гастродуоденита, псевдомембранозного колита, вплоть до развития таких осложнений, как трансмуральный некроз с перфорацией кишечника [14]. Риск данных осложнений повышается при использовании комбинаций цитостатиков и на фоне нейтропении [14, 16, 24].

Одним из наиболее часто возникающих проявлений токсического действия цитостатиков на слизистую оболочку тонкого и толстого кишечника является диарея. Под диареей обычно понимают жидкий стул объемом более 200 мл с частотой более 3 раз в сутки, который может сопровождаться экстренными позывами или анальным недержанием. Данное осложнение встречается более чем в 10 % случаев и может быть обусловлено прямым токсическим действием химиопрепаратов на эпителий тонкой и толстой кишки, холинергическим влиянием на слизистую желудочно-кишечного тракта, а также, возможно, связано с развитием патогенной флоры в кишечнике, особенно в случае фебрильной нейтропении.

По классификации ВОЗ выделяют 4 степени диареи:

— I степень — жидкий стул до 3 раз в день;

— II степень — стул 4–6 раз в сутки, днем и ночью с тенезмами;

— III степень — стул 7–9 раз в день, недержание или мучительные тенезмы;

— IV степень — стул 10 и более раз в сутки, с кровью, требуется парентеральная поддержка.

В соответствии с критериями Национального ракового института США, учитывается объем жидкого стула. Токсичность I степени — потеря 500–1000 мл в день, II степени — 1000–1500 мл в день, III степени — > 1500 мл в день, IV степени — диарея, сопровождающаяся сильными абдоминальными болями [25].

Диарея характерна для лечения идарубицином (20–73 % случаев), томудексом (60 %), 5-фторурацилом (12–57 %), топотеканом (25–42 %, из них IV степени — 5 %), навельбином (18–38 %), тенипозидом (33 %), гемзаром (8–31 %), иринотеканом (IV степени — 15–25 %), оксалиплатином (12–25 %, III–IV степени — 3–7 %; в комбинации с 5-фторурацилом и фолинатом кальция — 84 %, в том числе III–IV степени — 25 %), цитарабином (особенно в комбинации с доксорубицином), дактиномицином и метотрексатом.

При лечении гормональными препаратами диарея не характерна и составляет для октреотида (сандостатина) 13 % , флутамида —12 %, касодекса — 10 %, аримидекса — 8 %, аминоглютетимида (ориметена) — 3,9 %, тамоксифена — 2 %, золадекса — 2 %, фемары —1 % случаев. Примерно у 50 % больных диарею может вызвать эстрацит, вероятнее всего за счет алкилирующего действия остатка бис-β-хлорэтиламина. По данным литературы, данное осложнение не характерно для таких средств гормонотерапии, как диэтилстильбэстрол и андрокур; прогестины (провера, мегейс) вызывают диарею только в очень высоких дозах.

Выделяют следующие виды диареи в зависимости от механизма развития: секреторная диарея, когда увеличивается секреция электролитов эпителием кишечника; экссудативная диарея, обусловленная снижением абсорбции из просвета кишечника электролитов и питательных веществ при повреждении щеточной каемки эпителия толстого или тонкого кишечника; моторная диарея, которая развивается вследствие изменения двигательной активности кишечника (нарушения нервной регуляции кишечника при применении нейротоксических химиопрепаратов); осмотическая диарея, обусловленная нарушением полостного пищеварения [2]. Для онкологических больных, получающих химиотерапию, наиболее характерен сочетанный механизм возникновения диареи, обусловленный как воздействием цитостатиков на слизистую оболочку кишечника, так и часто имеющейся сопутствующей патологией желудочно-кишечного тракта.

Токсическое воздействие цитостатиков на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта приводит к десквамации эпителия и нарушению процесса резорбции жидкости в кишечнике. С гибелью энтероцитов пристеночная микрофлора стенки кишечника, выполняющая барьерную функцию, меняется в сторону увеличения количества штаммов условно-патогенной и появления патогенной флоры. Патогенная флора кишечника способствует активации цАМФ энтероцитов с последующим развитием секреторной диареи. Нарушение микрофлоры кишечника практически всегда усиливает диарейный синдром.

Ситуация усугубляется на фоне нейтропении. В этом случае диарея может осложниться эксикозом, потери калия с калом и мочой приводят к гипокалиемии. Изменения в кишечнике при этом варьируют от катарального до язвенно-некротического воспаления. При последнем варианте диарея может протекать подобно дизентерии: жидкий стул с примесью крови и слизи. Возбудителями дизентериеподобной диареи являются Campylobacter jejuni, Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia enterocolitica, Aeromonas spp., Plesiomonas shigelloides [7]. Прямое повреждающее действие микробных токсинов на структуру и активность мембранных ферментов приводит к нарушению мембранного гидролиза нутриентов. В условиях микробной контаминации кишечника происходит деконъюгация желчных кислот, что приводит к нарушению эмульгирования жиров, снижению ферментной активности панкреатической липазы в отношении триглицеридов; повышается концентрация жирных кислот в просвете кишечника, и вследствие этого понижается всасывание воды. Развивается осмотический компонент диареи.

Хорошо известен механизм развития диареи при лечении кампто [25]. Ранняя диарея, возникающая во время или сразу после инфузии СРТ-11, обусловлена воздействием на ганглии вегетативной нервной системы его метаболитов и развитием холинергического синдрома. Ранняя диарея купируется введением атропина 0,25–1,0 мг подкожно. Механизм возникновения поздней диареи связан с ресинтезом метаболита SN-38, который происходит в тонком кишечнике под воздействием микробной β-глюкуронидазы. Этот метаболит обладает выраженными цитостатическими свойствами и оказывает повреждающее действие на эпителий тонкого кишечника. Поздняя диарея возникает обычно на 4–7-е сутки после введения кампто и хорошо купируется приемом лоперамида (имодиума) по 2 мг каждые 2 часа; лечение продолжают еще в течение 12 часов после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 часов. Также для лечения данного варианта диареи используются ингибиторы микробной β-глюкуронидазы, в частности ингибитор энкефалиназы ацеторфан (тиофан).

Расстройства моторной функции кишечника характерны для химиопрепаратов, обладающих нейротоксичностью, проявляющейся в виде периферической полинейропатии. Нейротоксическим действием обладают винкаалкалоиды, проспидин, подофиллотоксины (этопозид), натулан, производные платины, таксаны (таксол, таксотер). Как правило, при диарее ускорено продвижение кишечного содержимого, что обусловлено в большинстве случаев ослаблением моторной функции кишечника, особенно в дистальных отделах толстой кишки. Нередко ослабление моторики наступает вторично при повышении секреторных процессов в кишечнике, при расстройствах всасывания.

Одной из причин развития диареи у онкологических больных может быть мальдигестия вследствие панкреатической внешнесекреторной недостаточности (например, при раке поджелудочной железы), снижения активности энтерокиназы и инактивации панкреатических ферментов в кишке (при дисбиозе тонкой кишки), нарушения транзита кишечного содержимого и смешивания ферментов с пищевым химусом при нарушении иннервации кишечника вследствие назначения нейротоксических препаратов, при состояниях после ваготомии и дренирующих операций. При лечении цитостатиками может нарушаться продукция холецистокинина, панкреозимина, секретина, что также приводит к недостаточности полостного пищеварения.

Лечение диареи заключается прежде всего в регидратации с восстановлением баланса (восполнением потери) электролитов. Необходимость в возмещении жидкости и солей возникает в том случае, если масса фекалий превышает 500 мл в сутки. Обязательными компонентами лечения являются инфузии глюкозы (20 г/л) или удвоенное количество сахара per os (40 г/л), необходимые для всасывания электролитов. Без добавления глюкозы (сахарозы) электролиты не всасываются; растворы, не содержащие углеводов, лишь усиливают диарею, действуя как обычное солевое слабительное [6].

Опиаты оказывают прямое стимулирующее действие на абсорбцию электролитов, однако главным механизмом купирования диареи является их антиперистальтическая активность, в результате чего снижается объем и частота стула. Наиболее часто для купирования острой диареи применяется имодиум (лоперамид). Препарат связывается с опиатными рецепторами стенки кишечника и ингибирует высвобождение ацетилхолина и простагландинов, что приводит к снижению пропульсивной двигательной активности кишечника и увеличению времени транзита его содержимого. Кроме того, имодиум повышает тонус анального сфинктера, снижая частоту и выраженность позывов к дефекации. При диарее, вызванной инфекционными агентами, имодиум следует назначать с осторожностью, под наблюдением лечащего врача, так как задержка эвакуации из кишечника и, таким образом, задержка инфекционного агента может усилить интоксикацию и диарею [3, 23].

В случаях неэффективности лоперамида возможно применение синтетического производного соматостатина — октреотида (сандостатина) в больших дозах — от 0,25 до 0,5 мг три раза в сутки подкожно. Соматостатин и его синтетические аналоги (октреотид) обладают одновременно и моторной, и антисекреторной активностью [4, 9], ингибируя регуляторные пептиды, стимулирующие моторику и кишечную секрецию (вазоинтестинальный пептид, гастрин, серотонин, мотилин, холецистокинин и др.). Кроме того, октреотид оказывает прямое стимулирующее воздействие на всасывание воды и электролитов в кишечнике.

Среди препаратов широкого спектра действия, направленных на элиминацию патогенной флоры кишечника, следует назвать доксициклин, фторхинолоны. Курс лечения антибиотиками в течение 3–5 дней сокращает длительность диареи. Антибиотики также показаны во всех случаях затяжной диареи.

При развитии рефрактерной диареи могут быть также использованы кортикостероиды, способные стимулировать абсорбцию электролитов и — опосредованно — воды за счет блокирования кишечной Nа+/К+-АТФазы. Наиболее часто применяется преднизолон в дозе 15–20 мг в/м [23].

Из адсорбирующих агентов наиболее часто применяются полифепан по 1 ст. л. 3 раза в сутки, активированный уголь по 15–20 г 3 раза в день, энтеродез по 5 г 3 раза в сутки, диоктаэдрический смектит (смекта) по 1 пакету 3 раза в день. Диосмектит оказывает противовирусное, антибактериальное и дезинтоксикационное действие, связывая вирусы, бактерии и бактериальные токсины в просвете кишки и повышая сопротивляемость барьера слизь — иммуноглобулин А. По данным литературы, смекта так же эффективна, как и лоперамид, однако более безопасна при длительном приеме у больных с диареей [26].

Основная цель заместительной терапии панкреатическими ферментами заключается в обеспечении достаточной активности липазы в двенадцатиперстной кишке и в других отделах тонкой кишки. Препарат последнего поколения Креон характеризуется оптимальным соотношением активности липазы и колипазы, высоким содержанием карбоксилэстеролипазы и фосфолипазы А₂, необходимых для наиболее эффективного расщепления жиров.

Несмотря на значительное число работ, посвященных изучаемой проблеме, при описании токсических поражений пищеварительного тракта используется в основном принцип описания симптома или синдрома, а не выделение нозологии, что в существенной мере осложняет диагностику различных проявлений этих поражений, своевременное назначение профилактических мероприятий и дифференцированного лечения. Для решения данных вопросов мы провели ретроспективный анализ факторов риска, частоты и характера поражений желудочно-кишечного тракта при проведении противоопухолевой химиотерапии по поводу рака молочной железы (РМЖ).

Был проведен ретроспективный анализ данных наблюдения за 482 женщинами с впервые выявленным РМЖ. Распределение больных по степени распространенности процесса проводилось согласно классификации Международного противоракового союза по системе TNM (1997).

Критериями включения в группу наблюдения были впервые выявленный РМЖ стадий Т₂N₁–₂M₀, Т₃N₁–₂M₀, Т₄N₀–₂M₀; проведение комбинированного лечения: 8 курсов таксола в дозе 175 мг/м² и доксорубицина в дозе 50 мг/м², 4 — до оперативного лечения и 4 — после него; высокий комплайнс — соблюдение больной рекомендованных схем лечения, посещение плановых обследований в назначенные сроки по данным истории болезни.

Критериями исключения были язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, артериальная гипертензия 2–3-й степени, 10-летний риск фатальных осложнений сердечно-сосудистых заболеваний > 5 %, ИБС со стенокардией напряжения III–IV функционального класса, миокардитический кардиосклероз, кардиомиопатия, ревматические и врожденные пороки сердца, перенесенные инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, хроническая сердечная недостаточность II–III степени, острый и хронический гепатиты, цирроз печени любой этиологии, желчнокаменная болезнь, острый и хронический панкреатит, болезнь Крона, язвенный колит, заболевания крови, декомпенсированная патология органов дыхания и почек, инсулинозависимый сахарный диабет, тяжелые неврологические и психические заболевания, низкий комплайенс — несоблюдение больной рекомендованных схем лечения, непосещение плановых обследований в назначенные сроки по данным истории болезни.

Стадия Т₂N₁–₂M₀ выявлялась в 62,5 % случаев, Т₃N₁–₂M₀ — в 30 % случаев, Т₄N₀–₂M₀ — в 7,5 % случаев.

Токсичность противоопухолевой терапии оценивалась по 5-балльной шкале (от 0 до 4).

Острые клинические проявления токсических поражений органов пищеварения регистрировались у 73,9 % больных. Острый стоматит отмечался у 284 (40,5 %) пациентов, среди них I степень выявлялась у 60,6 %, II степень — у 30,3 %, III степень — у 9,2 %. В то же время у 198 лиц без клинических проявлений стоматита в 42,9 % случаев при осмотре стоматологом выявлены нарушения состояния десневых карманов, их микробиоценоза. Полученные результаты свидетельствуют, что больные с РМЖ, получающие комбинированную терапию, требуют наблюдения стоматолога не только для лечения проявлений острого стоматита, но и для выявления субклинических изменений и раннего назначения лечения для профилактики их усугубления.

Острая и отсроченная тошнота, рвота развивались у 269 (55,9 %) больных. I степень была у 19,3 % пациентов, II степень — у 33,1 %, III степень — у 37,9 %, IV степень — у 9,7 % пациентов. Во всех случаях данные симптомы сочетались с болевым абдоминальным синдромом, наличием острых эрозий желудка. «Рвота ожидания» регистрировалась у 5,9 % больных, характеризующихся сильным или слабым, но неустойчивым типом нервной системы.

Болевой абдоминальный синдром выявлялся у 313 (64,9 %) больных, из них I степень была у 18,7 %, II степень — у 33,5 %, III степень — у 38,7 %, IV степень — у 9,6 % пациентов.

Упорная изжога была у 98 (20,3 %) пациентов, регистрировалась у всех больных с острой и отсроченной рвотой. При эндоскопическом исследовании рефлюкс-эзофагит I–II степени по классификации Савари — Миллера выявлялся у 32,4 % больных с рвотой. В соответствии с этим гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, в ряде случаев имеющую бессимптомное течение, следует считать структурным элементом токсического поражения пищеварительного тракта.

Проявления гастропатии (ГП) отмечены у 356 (73,9 %) пациентов. I степень была у 17,1 % пациентов, II степень — у 34,3 %, III степень — у 37,4 %, IV степень — у 11,2 % пациентов соответственно. Воспалительные изменения слизистой оболочки желудка выявлены у 26,7 % из них, острые эрозии — у 48,9 %, острые язвы — у 24,4 % больных. В 43 (12,1 %) случаях субъективные симптомы токсического поражения пищеварительного тракта отсутствовали, но у больных эндоскопически находили острые эрозии (у 20 больных), острые язвы (у 7 больных).

Диарея I–II степени, другие признаки кишечной диспепсии выявлялись у 47 (9,8 %) больных, однако по данным эндоскопического и рентгеновского исследования нарушения моторики кишечника отмечались у 96 (19,9 %) больных, у 75 (15,6 %) регистрировались воспалительные изменения слизистой.

Нами был проведен анализ факторов риска развития описанных выше токсических поражений. Стоматит III степени отмечался только у пациентов со стадией Т₄N₀–₂M₀, нейтропенией III–IV степени. Стоматит, рефлюкс-эзофагит во всех случаях ассоциировались с острой или отсроченной рвотой. Острая и отсроченная тошнота и рвота были у 269 (55,9 %). III–IV степень развивалась при наличии по крайней мере двух из следующих факторов: стадия Т₄N₀–₂M₀, нейтропения III–IV степени, курение, употребление алкоголя, гастродуоденальная патология в анамнезе.

Частота инфицированности Helicobacter pylory (НР) у больных с ГП составляла 81,7 ± 2,0 % против 59,5 ± 4,4 % у больных без ГП (р < 0,001). У всех больных с наличием острых язв отмечалась нейтропения III–IV степени, гастродуоденальная патология в анамнезе, инфицированность НР. Среди больных с ГП и наличием острых эрозий инфицированность НР составила 86,2 ± 6,8 %, у больных с ГП без эрозий инфицированность НР была 54,7 ± 5,1 % (р < 0,01). Средний возраст больных с ГП составил 59,9 ± 3,1 года против 50,1 ± 3,5 года у лиц без ГП (р < 0,05). Диарея, нарушения моторики, воспалительные изменения слизистой оболочки толстого кишечника выявлялись при нейтропении III–IV степени, ГП, наличии гастродуоденальной патологии в анамнезе.

Таким образом, токсические поражения органов пищеварения протекают системно; своевременное лечение данных осложнений значительно улучшает качество жизни больных, предотвращает развитие тяжелых последствий, способствует своевременному проведению курсов химиотерапии. Оценка состояния органов желудочно-кишечного тракта до начала лечения позволяет выявить сопутствующую патологию и предотвратить или ослабить токсическое воздействие цитостатиков на слизистую оболочку путем назначения лекарственных препаратов с профилактической целью.

Имеется высокая частота различных проявлений токсических поражений пищеварительного тракта при химиотерапии у больных с впервые выявленным РМЖ, в ряде случаев они имеют бессимптомное течение и выявляются только при инструментальных исследованиях.

Факторами риска токсических изменений органов пищеварения при химиотерапии РМЖ являются продвинутая стадия, инфицированность НР, нейтропения, курение, злоупотребление алкоголем, гастродуоденальная патология в анамнезе, пожилой возраст. Проявления токсических поражений желудочно-кишечного тракта взаимосвязаны по типу порочного круга.