Журнал «» 6 (38) 2014

Статья опубликована на с. 9-12

Артеріальна гіпертензія (АГ) — одна з основних причин первинного звернення до терапевта. В Україні близько 30 % населення страждає від АГ. У США близько 65 мільйонів людей мають АГ, у переважній більшості це вікова категорія 18–39 років, що може бути пов’язано з високою частотою ожиріння серед населення. За рекомендаціями JNC-7, Українського товариства кардіологів, цільовій рівень артеріального тиску (АТ) для пацієнтів з АГ ≤ 140/90 мм рт.ст. Із метою зниження серцево-судинного ризику для досягнення цільового рівня АТ у більшості пацієнтів необхідне застосування двох препаратів. Пацієнти із серцевою недостатністю, перенесеним інфарктом міокарда, високим серцево-судинним ризиком та цукровим діабетом (ЦД) потребують більш агресивної терапії трьома препаратами. Пацієнти з АГ та ЦД мають значно більший ризик кардіоваскулярних ускладнень, таких як гостре порушення мозкового кровообігу, хронічна хвороба нирок.

У патогенезі артеріальної гіпертензії провідну роль відіграє ремоделювання судинної стінки, що на фоні супутнього цукрового діабету прогресує значно швидше, а отже, у таких пацієнтів ураження судин та несприятливі ускладнення будуть виникати значно раніше. Крім того, унаслідок порушення регуляції судинного тонусу та пружно-еластичних властивостей артерій, як у випадку супутнього цукрового діабету, існує високий ризик розвитку резистентної гіпертензії, що суттєво погіршує прогноз. З іншого боку, деякі дослідники пов’язують виникнення цукрового діабету 2-го типу саме із мікроциркуляторними змінами внаслідок існуючої артеріальної гіпертензії та розвитком ендотеліальної дисфункції. Саме тому при виборі антигіпертензивної терапії для пацієнтів із супутнім цукровим діабетом слід зосереджувати увагу на препаратах, що покращують властивості судинної стінки та, що краще, справляють NO-опосередкований вазодилатуючий ефект.

Препарати третього покоління бета-адреноблокаторів, такі як карведилол та небіволол, зменшують АТ частково внаслідок зниження периферійного судинного опору. Завдяки вазодилатуючим властивостям карведилолу та небівололу зменшується число випадків похолодання кінцівок, також препарати позитивно впливають на метаболізм глюкози.

Погана прихильність до лікування — одна з основних причин неадекватного контролю АТ. У дослідженні прихильності до лікування серед 2325 пацієнтів з АГ через 10 років тільки 39 % приймали один чи два антигіпертензивні препарати. Приблизно 22 % пацієнтів періодично припиняли прийом ліків, а потім відновлювали, а 39 % пацієнтів взагалі припинили антигіпертензивну терапію. Багато пацієнтів, які починали лікування з діуретиків та бета-блокаторів, припиняли прийом препаратів, у той час як ті, хто розпочинав з антагоністів кальцію та інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ), продовжували терапію. Пацієнти виявили більшу прихильність до лікування, коли воно починалося з фіксованої комбінації або призначалося кардіологом, порівняно з терапією, що була призначена терапевтом. Пацієнти з ЦД у поєднанні з АГ та дисліпідемією мають низьку прихильність до лікування, оскільки необхідно приймати багато ліків від гіперглікемії, підвищеного АТ та для корекції дисліпідемії.

В іншому дослідженні прихильності до лікування в 357 пацієнтів, які були на прийомі в сімейного лікаря, прихильність у пацієнтів із серцевою недостатністю (n = 123) та в пацієнтів із цукровим діабетом (n = 234) була меншою за оптимальну. Пацієнти приймали до 14 різних препаратів у вигляді як вільних, так і фіксованих комбінацій. Ми розуміємо, що пацієнти із ЦД обов’язково повинні приймати цукрознижуючі препарати, які часто так само доводиться комбінувати із статинами та препаратами ацетилсаліцилової кислоти. Тому при виборі раціональної антигіпертензивної терапії ми повинні орієнтуватися на те, що кожний наступний препарат у схемі буде негативно впливати на прихильність пацієнтів до лікування. І саме тому варто обирати препарат із потужною антигіпертензивною ефективністю, доказовою базою, фармакодинаміка якого поєднує декілька механізмів дії та який метаболічно нейтральний.

Одним із таких препаратів є небіволол. Засіб, що доволі тривалий час існує на фармакологічному ринку, привертає до себе все більшу та більшу увагу науковців усього світу завдяки вираженій антигіпертензивній ефективності та додатковим органопротекторним властивостям. Як і інші бета-адреноблокатори, небіволол має інотропні, негативні хронотропні та дромотропні властивості. Цей препарат являє собою рацемат, що складається з двох енантіомерів — D-небівололу і L-небівололу. D-небіволол вибірково блокує бета-1-адренорецептори (спорідненість до бета-1-адренорецепторів у 288 разів вища, ніж до бета-2-адренорецепторів), L-небіволол є м’яким вазодилататором, модулює синтез ендотеліального релаксуючого фактора (модуляція синтезу оксиду азоту (NO) ендотелієм судин). Тобто при прийомі небівололу досягаються одразу два ефекти: здійснюється селективна бета-блокада та NO-опосередкована вазодилатація.

Отже, призначаючи пацієнтам із ЦД небіволол, ми отримаємо виражений антигіпертензивний ефект та покращення ендотеліальної функції. А чого очікувати щодо метаболічних ефектів небівололу? Сумнозвісний досвід використання атенололу змусив багатьох науковців переглянути регіональні рекомендації та виключити на деякий час бета-адреноблокатори з групи препаратів першого ряду, особливо в лікуванні пацієнтів із супутнім ЦД 2-го типу. Та чи були такі дії виправданими? Невже всі бета-адреноблокатори мають подібні ефекти?

Насправді група бета-адреноблокаторів досить різноманітна, і на сьогодні ми вже маємо у своєму арсеналі препарати третього покоління, які не лише не провокують негативних зрушень метаболізму, зокрема рівня глюкози, а й чинять додаткові органопротекторні ефекти. Одним із таких препаратів є небіволол.

У нещодавньому постмаркетинговому дослідженні [10], куди увійшло 510 пацієнтів з артеріальною гіпертензією й супутнім цукровим діабетом, встановлено, що завдяки прийому небівололу вдалося досягти вираженого зниження не лише систолічного і діастолічного тиску, а й рівня глюкози крові (–0,6 ммоль/л, р = 0,021) через 4 місяці, а вже через 2 місяці достовірно знизилися рівні загального холестерину (–1,45 ммоль/л, р = 0,006), ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) (–1,32 ммоль/л, р = 0,003) та співвідношення ЛПНЩ/ліпопротеїдів високої щільності (–0,77; р = 0,011). Автори дійшли висновку, що небіволол у їх дослідженні мав виражені антигіпертензивні властивості, а також позитивно впливав на метаболізм глюкози та рівні холестерину, добре переносився. Результати даного дослідження дуже важливі. Не простежувався вплив небівололу на метаболічний профіль, що характерно для препаратів попередніх поколінь. Більше того, призначаючи небіволол пацієнтам із ЦД 2-го типу, ми можемо додатково позитивно впливати на метаболізм глюкози та ліпідний профіль, що, безсумнівно, має перевагу в лікуванні таких пацієнтів.

У дослідженні NOAAH у популяції афроамериканців із високим кардіоваскулярним ризиком досліджували вплив небівололу на маркери запалення та ожиріння [5]. Установлено, що небіволол знижував рівень інтерлейкіну-6 на 20 % до фізичного навантаження та на 19,75 і 33,5 % — на 1-й і 60-й хв навантаження відповідно (Р < 0,05). Лікування небівололом сприяло підвищенню рівня адипонектину сироватки на 28 % (Р < 0,05) і зниженню рівня лептину на 32 % (Р < 0,05). Дослідження показало, що терапія небівололом покращує профіль маркерів запалення та ожиріння в афроамериканського населення із високим ризиком. Всі ці знахідки, напевно, можуть пояснити ефективність небівололу щодо зниження рівня глюкози та покращення ліпідного профілю, як вже було сказано раніше. Завдяки таким властивостям небівололу було досягнуто очікуваний ефект — високоселективну бета-адреноблокаду, також спостерігався додатковий плейотропний вплив цього препарату в умовах реальної клінічної практики.

Але виникло запитання: такі позитивні ефекти пов’язані саме із небівололом або вони характерні для усіх селективних бета-адреноблокаторів? У своєму дослідженні К. Ayers зі співавторами порівнювали вплив небівололу та метопрололу на інсулінорезистентність у пацієнтів із метаболічним синдромом [3]. Через 12 тижнів терапії було встановлено, що небіволол та метопролол еквівалентно знижували рівні систолічного артеріального тиску, діастолічного артеріального тиску та частоту серцевих скорочень. Жоден препарат не впливав на функцію бета-клітин або гостру відповідь інсуліну на введення глюкози. Метопролол значно скоротив індекс чутливості до інсуліну. На відміну від нього небіволол не мав негативного впливу на чутливість тканин до інсуліну. Зниження чутливості тканин до інсуліну було значно більшим на фоні прийому метопрололу, ніж на фоні небівололу (–1,5 ± 2,5 • 10⁴/хв^–1/мОд/л порівняно з 0,04 ± 2,19 • 10⁴/хв^–1/мОд/л небівололу; P = 0,03). Рівень циркулюючого інгібітору активатора плазміногену також збільшився у групі метопрололу (з 9,8 ± 6,8 нг/мл до 12,3 ± 7,8 нг/мл), але не в групі небівололу (із 10,8 ± 7,8 нг/мл до 10,5 ± 6,2 нг/мл; P = 0,05 порівняно з групою метопрололу). Метопролол на відміну від небівололу призводив до збільшення концентрації F2-ізопростану. Отже, було доведено, що лікування метопрололом призвело до зниження чутливості тканин до інсуліну та збільшення оксидативного стресу, тоді як при прийомі небівололу не спостерігалося жодних негативних метаболічних ефектів. Тим не менше автори відзначають, що слід проводити великі дослідження з метою порівняння впливу небівололу та метопрололу на клінічні наслідки в пацієнтів з артеріальною гіпертензією та метаболічним синдромом. Але наразі ми вже можемо сказати, що відсутність негативного впливу небівололу на толерантність до вуглеводів дозволяє нам у повсякденній клінічній практиці використовувати переваги селективної бета-адреноблокади без страху порушення профілю вуглеводного обміну в таких пацієнтів.

Більше того, у дослідженні за участі 20 осіб, рандомізованих у групи плацебо, небівололу, метопрололу або силденафілу, Okamoto та співавтори встановили [6], що небіволол на відміну від інших селективних блокаторів бета-1-рецепторів викликає розширення судин та збільшує біодоступність NO. У результаті було встановлено, що порівняно з плацебо силденафіл і небіволол знижували рівень систолічного АТ у нічний час, у той час як метопролол на цей показник не впливав. Незважаючи на зниження АТ у нічний час, небіволол не погіршував ранкову ортостатичну толерантність та ефективно знижував АТ у горизонтальному положенні. Автори говорять про те, що ці результати узгоджуються з гіпотезою, що вплив на вивільнення NO сприяє значному антигіпертензивному ефекту небівололу.

Тобто всі описані позитивні ефекти небівололу, скоріше за все, пов’язані не з його високою селективністю до бета-1-рецепторів, а із здатністю впливати на продукцію NO та покращувати ендотеліальну функцію. Відомо, що лікарські засоби, які підвищують продукцію окису азоту, при цьому можуть також значно знижувати амплітуду відбитої хвилі, із чим пов’язують ефективність небівололу порівняно з іншими селективними бета-блокаторами. У проспективному відкритому рандомізованому контрольованому клінічному дослідженні Studinger та співавтори вивчали ефекти малих доз карведилолу, небівололу та метопрололу на рівень центрального артеріального тиску та індекс аугментації (AIх) та його ЧСС-скориговане значення (AIх@75) [8]. У дослідження було рандомізовано 75 пацієнтів з АГ (18–70 років) у групи карведилолу 12,5/25 мг, метопрололу 50/100 мг або небівололу 2,5/5 мг на добу з подальшим періодом спостереження до 3 місяців. Рівень центрального систолічного тиску в аорті достовірно знизився в усіх трьох групах лікування однаковою мірою. AIx залишився незмінним, у той час як AIx@75 значно знизився (на 5,4 ± 2,5 %) у групі небівололу. Відповідно до загальних лінійних моделей індивідуальна динаміка частоти серцевих скорочень була найбільш сильним предиктором зміни AIx у групі карведилолу, а також впливала на цей показник у групі небівололу. Автори дійшли висновку, що вплив бета-блокаторів із вазодилатуючим ефектом відрізняється, а небіволол найбільш виражено впливав на зниження AIx@75, хоча зміни AIx на фоні прийому карведилолу обумовлені зміною частоти серцевих скорочень, а зменшення AIx на фоні небівололу, скоріше за все, є результатом впливу інших механізмів. Тобто завдяки своєму ефекту на периферичну вазодилатацію небіволол більш виражено впливає на зниження центрального тиску в аорті, контролю якого ми так само намагаємося досягти при підборі антигіпертензивної терапії в пацієнтів із цукровим діабетом, адже рівень центрального систолічного тиску, як відомо, тісно корелює із пошкодженням серця й судин при артеріальній гіпертензії.

Напевно, цей механізм дії також лежить в основі покращення профілю діастолічної функції лівого шлуночка в пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу, що було показано у дослідженні Genel та співавторів [9]. Було доведено, що відбита пульсова хвиля, повертаючись раніше, може збільшувати опір викиду з лівого шлуночка. Цей механізм сприяє гіпертрофії лівого шлуночка, що пов’язано з порушенням діастолічної функції лівого шлуночка. Жорсткість артерій сприяє ішемії міокарда шляхом зміни вентрикулоартеріальної муфти. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією виникнення мікроциркуляторної ішемії та інтерстиціального фіброзу провокує виникнення субендокардіальної дисфункції [1].

Ladage із співавторами провели багатоцентрове постмаркетингове дослідження, у якому вивчалась ефективність небівололу в пацієнтів із ЦД 2-го типу та артеріальною гіпертензією, які отримували амбулаторне лікування в клініках Німеччини. Пацієнти були обстежені на початку терапії небівололом та через 2 і 12 тижнів. Повні дані отримані у 2194 пацієнтів у 2004 році (602 лікарі) і у 2848 — у 2005 році (710 лікарів). Відома тривалість АГ становила 7,1 ± 6,0 року, а ЦД 2-го типу — 4,6 ± 4,8 року, при цьому в жінок ці показники були вищими. Небіволол знижував систолічний АТ однаково ефективно в пацієнтів обох статей (–21,2 та –21,1 мм рт.ст.). У пацієнтів віком понад 70 років систолічний АТ знижувався менше, ніж у молодих пацієнтів (–19,9 ± 0,6 мм рт.ст. і –24,8 ± 1,5 мм рт.ст. відповідно). Таким чином, у цілому мав місце статистично достовірний віковий ефект. Такі ж зміни спостерігались і щодо діастолічного АТ. Значно знизилася частота серцевих скорочень, що було більшою мірою виражене в жінок та в більш молодих пацієнтів (9,1 і 8,4 уд/хв). Терапія небівололом сприяла зниженню рівня тригліцеридів (–14,9 ± 1,8 мг/дл для жінок і –16,8 ± 2,0 мг/дл для чоловіків) та холестерину крові (–14,1 ± 0,9 мг/дл для жінок і –15,9 ± 0,9 мг/дл для чоловіків) однаковою мірою, більш виражені зміни спостерігались у молодих пацієнтів [4].

Тобто, призначаючи таким пацієнтам небіволол, ми можемо досягти одразу декількох позитивних ефектів, а не лише зниження артеріального тиску. У пацієнтів із цукровим діабетом призначення подібних препаратів дозволяє скоротити кількість призначень до найбільш необхідних і тим самим покращити прихильність до антигіпертензивної терапії. Небіволол 5 мг призначається один раз на добу, як було показано у клінічних дослідженнях, він добре переноситься в пацієнтів з артеріальною гіпертензією. У нещодавньому відкритому шеститижневому дослідженні небівололу (у дозі від 5 до 10 мг на добу) у пацієнтів із м’якою артеріальною гіпертензією (n = 6356) автори повідомляють про відсутність серйозних побічних ефектів, при цьому лише в 0,5 % пацієнтів спостерігалися несприятливі події [2]. У метааналізі 12 досліджень за участю 2653 пацієнтів з артеріальною гіпертензією виявили, що частота несприятливих подій у групі небівололу 5 мг була вищою, ніж у групі плацебо (відносний ризик 1,16, 95% довірчий інтервал 0,76–1,67, Р = 0,482), але нижчою, ніж на фоні прийому інших антигіпертензивних препаратів (ІАПФ, блокатори рецепторів до ангіотензину (БРА), блокатори кальцієвих каналів, атенолол, метопролол тартрат і бісопролол; відносний ризик 0,59, 95% довірчий інтервал 0,48–0,72; P < 0,001) [11]. У тримісячному відкритому дослідженні за участю 2838 пацієнтів з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом 2-го типу небіволол (від 2,5 до 10 мг на добу) знижував рівень систолічного АТ до цільових цифр у 96 % пацієнтів, діастолічного АТ — у 88 % пацієнтів [7]. Крім того, у дослідженні також спостерігалося незначне, але достовірне покращення толерантності до фізичного навантаження (P < 0,01). Частота побічних ефектів була низькою, найчастішими були головний біль, втома і нудота. На початку дослідження приблизно 40 % пацієнтів приймали ІАПФ, а 20 % — БРА.

На завершення можна сказати, що, призначаючи небіволол пацієнтам із цукровим діабетом, ми обираємо ефективний високоселективний бета-блокатор, нейтральний щодо вуглеводного обміну, який має виражену вазодилатуючу дію та покращує ендотеліальну функцію та пружно-еластичні властивості артерій, допомагає контролювати рівні холестерину та глюкози крові, ефективно знижує периферичний і центральний артеріальний тиск та добре переноситься при тривалому застосуванні. Препарат на сьогодні добре вивчений і широко застосовується в повсякденній клінічній практиці та нараховує безліч прихильників завдяки високій ефективності та безпечності. За результатами не лише рандомізованих досліджень, про які йшлося раніше, а й за результатами використання в клінічних умовах ми можемо впевнено говорити про те, що призначення небівололу — вдалий вибір для лікування артеріальної гіпертензії в пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу.