Журнал «Медицина неотложных состояний» 8 (63) 2014

Статья опубликована на с. 9-13

Із початку 70-х років агоністи aльфа-2-адренергічних рецепторів з успіхом використовуються для лікування пацієнтів з артеріальною гіпертензією, а також осіб, які страждають від наркотичної та/або алкогольної залежності. Альфа-2-агоністи мають ряд ефектів: анальгетичний, анксіолітичний, седативний і симпатолітичний. Усі вони були визначені при терапії пацієнтів хірургічного профілю та хворих із хронічним больовим синдромом. Комітет США з лікарських препаратів і продуктів харчування (FDA) нещодавно зареєстрував два препарати цієї фармакологічної групи для використання в галузі анестезіології. Дексмедетомідин для епідурального введення зайняв своє місце як анальгетик, що використовується для лікування болю в ряді ситуацій [16].

Дексмедетомідин був зареєстрований як седативний і анальгетичний препарат, дозволений до застосування в умовах відділень інтенсивної терапії. Крім загальноприйнятих сфер використання, aльфа-2-агоністи були піддані вивченню в інших періопераційних умовах. Згадка про ці нетрадиційні галузі застосування аж ніяк не означає, що використовується нетрадиційна фармакологія [68].

Альфа-2 адренергічні агоністи проявляють свої клінічні ефекти за рахунок зв’язування з альфа-2 адренергічними рецепторами, серед яких виділяють три підтипи (aльфа-2а, aльфа-2b і aльфа-2с). Перераховані підтипи поширені повсюдно, при цьому кожен із них може бути відповідальним за розвиток деяких, але не всіх ефектів даної групи сполук. Наприклад, aльфа-2b адренорецептори опосередковують гострі гіпертензивні реакції, що виникають у відповідь на введення a2-агоністів [2], тоді як aльфа-2а-підтип відповідає за анестетичну і симпатолітичну дії [3]. На клітинному рівні ефект стимуляції всіх підтипів aльфа-2–рецепторів реалізується шляхом передачі сигналів за участі G-протеїну. Функціональний аналіз активації G-протеїну ліг в основу вивчення специфічності підтипів рецепторів та ефективності різноманітних aльфа-2-агоністів. Проведені дослідження чітко показали відсутність селективних агоністів окремих підтипів рецепторів, у зв’язку з чим можливість досягнення селективної стимуляції (наприклад, з метою розвитку тільки анальгезії) без виникнення інших небажаних ефектів (наприклад, гіпотензії) залишається ілюзорною. G-протеїни є ланкою ефекторного механізму, який, мабуть, залежить від підтипу й, імовірно, розташування рецептора. Наприклад, стимуляція 2А-рецепторів, ймовірно, асоційована з інгібуючим впливом на L-тип кальцієвих каналів голубуватого місця (Locus coeruleus), у той час як стимуляція розташованих у гладкій мускулатурі судин рецепторів підтипу 2b супроводжується збудливим впливом на той же ефекторний механізм.

Оскільки в структурі всіх доступних у клінічних умовах aльфа-2-агоністів є імідазольне кільце, усі сполуки даної групи здатні впливати на імідазолові рецептори. Малоймовірно, що останні беруть участь у реалізації серцево-судинних ефектів aльфа-2-агоністів. Дослідження, проведені на лініях модифікованих за допомогою методів генної інженерії щурів, показали, що всі серцево-судинні ефекти цих препаратів, імовірно, опосередковуються aльфа-2-адренорецепторами (за можливим виключенням посилення тонусу блукаючого нерва) [3].

Альфа-2-агоністи можуть викликати як гіпотензію, так і гіпертензію. При використанні низьких доз домінуючою дією aльфа-2-агоністів є симпатолітична, тобто здатність блокувати симпатичні відділи вегетативної нервової системи, що опосередковується aльфа-2-адренергічними рецепторами 2A-підтипу [8]. Існує кілька чітко локалізованих зон, що опосередковують цей ефект: голубувате місце (центральне ядро норадренергічної системи стовбура мозку) із пригніченням його стимуляції і зона нейроефекторних синаптичних контактів, де відбувається зменшення вивільнення норадреналіну. Z.J. Bosnjak вважає, що центральний і периферичний симпатолітичні ефекти стимуляції альфа-2-адренорецепторів можуть ще більше посилюватися через придушення гангліонарної передачі [9].

Седація розвивається як результат впливу препаратів на голубувате місце стовбура головного мозку, у той час як анальгезія пов’язана зі стимуляцією рецепторів, переважно розташованих у спинному мозку, хоча були отримані вірогідні докази існування периферичного й супраспінальних механізмів анальгетичної дії препаратів. На рівні серця переважаючими ефектами aльфа-2-агоністів є ліквідація тахікардії (шляхом блокади кардіоакселераторних нервових волокон) і розвиток брадикардії (вагоміметична дія). Щодо впливу на гладку мускулатуру судин, то ефект препаратів двоїстий і включає як симпатолітичну вазодилатацію, так і вазоконстрикцію, опосередковану рецепторами гладком’язових клітин.

Механізми, завдяки яким сполуки пригнічують розвиток ознобу і викликають ефект посилення діурезу, вимагають подальшого уточнення. При використанні високих доз дексмедетомідину переважає його гіпертензивна дія, що пов’язане з активацією aльфа-2b-адренорецепторів, розташованих у гладком’язих клітинах резистивної мускулатури. Існує також припущення, що даний підтип рецепторів може бути залучений до патогенетичного механізму есенціальної гіпертензії [5]. Премедикація aльфа-2-антагоністами, дія яких має селективний периферичний характер, може стати цінним методом фармакологічної оптимізації використання aльфа-2-агоністів. Це пов’язане з можливістю повної реалізації центральної седативної, гіпнотичної й симпатолітичної дії агоністів і виключення потенційно небезпечних гемодинамічних наслідків вазоконстрикції, опосередкованої периферичними механізмами. До цього часу ми, на жаль, не маємо в клінічно доступних формах aльфа-2-рецепторів із селективною периферичною дією [1].

Крім широко висвітленої гіпнотичної, седативної, анальгетичної та анксіолітичної дії препаратів, aльфа-2-агоністи мають здатність модулювати також процеси просторово-праксичної пам’яті. Останній ефект, можливо, опосередкований адренорецепторами 2A-підтипу. При підтвердженні наявності подібного ефекту в людей aльфа-2-агоністи видаються сполуками першого класу, які скоріше посилюють, ніж знижують когнітивні функції. За допомогою експериментальних методів, які викликали надлишкову експресію або, навпаки, «вибивали» ген, що кодує aльфа-2с-адренорецептор, M. Schein визначили механізми анксіолітичної дії дексмедетомідину. Експерементальні тварини з інактивованим геном aльфа-2с–адренорецептора відрізнялися посиленням відповідної реакції на переляк і укороченням латентного часу в ізоляційно-агресивному тесті, у той час як тварини з досягнутим методами генної інженерії посиленням експресії рецепторного білка мали протилежні поведінкові зміни [7]. Отже, aльфа-2с–адренорецептори можуть виявитися корисними при розладах, пов’язаних із посиленням реакції переляку й дефіцитом сенсорно-моторної синхронізації, наприклад при шизофренії, гіперреактивності внаслідок дефіциту уваги, посттравматичних стресових порушеннях і явищах відміни медикаментозних препаратів. Було показано, що aльфа-2-агоністи обмежують морфологічні, а також функціональні наслідки ішемічного (тотального й фокального) і травматичного ураження нервової системи. Нейропротективний ефект aльфа-2-агоністів у людей поки ще не був досліджений.

Нейротоксичний ефект NMDA-антагоністів може бути блокований за допомогою відносно невисоких доз дексмедетомідину [8]. Якщо розглядати взаємодію препаратів з іншого боку, то антигіпералгезивний ефект дексмедетомідину може бути блокований aльфа-антагоністом периферичної дії, що передбачає потенційні можливості застосування нездатних проникати через гематоенцефалічний бар’єр (а отже, не виникає седації) aльфа-2-агоністів у лікуванні невропатичного болю.

Якісно виконані рандомізовані клінічні дослідження показали наявність у aльфа-2-агоністів виражених анальгетичних, седативних, гіпнотичних і симпатолітичних властивостей. По суті, було підтверджено, що даний клас препаратів ефективно знижує інтра- та післяопераційну стресову відповідь. Слідом за пробудженням після загальної анестезії з використанням потужних інгаляційних анестетиків у пацієнтів можуть спостерігатися гіпердинамічні зміни профілю гемодинаміки, вираженість яких може бути послаблена за допомогою aльфа-2-агоністів. Отже, використання цих препаратів може виявитися корисним в умовах блоку післянаркозного спостереження у збуджених пацієнтів з явищами гіпертензії. Незважаючи на відносно довгу історію клінічного застосування, яких-небудь ідіосинкразичних побічних явищ, що виходять за межі фармакологічного профілю дії препаратів (що включає гіпотензію, брадикардію, ксеростомію й гіпертензію), описано не було. Фактично даний клас препаратів має дивно велику терапевтичну широту. Усі, крім одного з групи 10 добровольців, перенесли 4-кратне перевищення плазмової концентрації дексмедетомідину порівняно з цільовими терапевтичними значеннями без виникнення потреби в інотропній, вазопресорній або респіраторній підтримці. Побічні ефекти, які є частиною фармакологічного профілю дії (підвищення системного та легеневого судинного опору, гіпертензія, брадикардія і зниження серцевого викиду), стають очевидними при концентраціях, що у два рази перевищують терапевтичний рівень [4].

Починаючи з середини 80-х років у ряді публікацій з’являся повідомлення про значиме зниження мінімальної альвеолярної концентраціі (МАК) інгаляційних анестетиків при використанні aльфа-2-агоністів. У досліджені на тваринах високоселективного aльфа-2-агоніста дексмедетомідину не було визначено очевидного зниження МАК галотану. Це лягло в основу припущення, що даний препарат може бути повноцінним анестетиком. У дослідженні переносимості препарату, проведеному T. Ebert і співавт., у двох здорових добровольців, які були толерантні до максимально високої дози дексмедетомідину з підвищенням плазмової концентрації до ~13 нг/мл, відзначалася глибока седація («відсутність пробудження при інтенсивному струсі»). Для порівняння, можна помітити, що концентрація, достатня для седації в пацієнтів у відділенні інтенсивної терапії, становить ~0,7 нг/мл [4].

Єдиною затвердженою сферою використання aльфа-2-агоністів з метою анальгезії є епідуральне введення дексмедетомідину при болі, пов’язаному зі злоякісними новоутвореннями. При цьому супровідна інструкція до препарату застерігає про загрозу його використання в незатверджених умовах у зв’язку з ризиком розвитку побічних ефектів (гіпотензія і брадикардія). Однак aльфа-2-агоністи застосовувалися при різних шляхах введення й в різних категорій пацієнтів для лікування як хронічного, так і гострого періопераційного болю. На підтвердження результатів досліджень на тваринах, що вказують на потенційні точки периферичного прикладання дії aльфа-2-агоністів при нейропатичному болю, A. Kobayashi повідомив, що введення дексмедетомідину у вигляді блоку Біра призводить до вирішення симпатично опосередкованого больового синдрому [14]. Оскільки плазмові концентрації дексмедетомідину через 30 хвилин після зняття турнікета були значно нижчими від необхідних для центральної симпатолітичної дії (1,5–2,0 нг/мл), автори дійшли висновку, що препарат має периферичну анальгетичну дію у хворих із симпатичним болем. Цікаво, що в дослідженнях запального болю на добровольцях було зроблено припущення про наявність скоріше центральних, ніж периферичних точок прикладання анальгетичної дії дексмедетомідину [11].

Величезна кількість досліджень показали, що aльфа-2-агоністи в чистому вигляді, а також у комбінації з місцевими анестетиками та/або опіоїдами мають високу ефективність у лікуванні гострого болю. При нейроаксіальному використанні дексмедетомідину як ад’юванту під час оперативних утручань (включаючи кесарів розтин) спостерігалося значне зниження потреби в інших анальгетиках. У породіль дуже низькі дози дексмедетомідину при інтратекальному введенні (30 мкг) протягом 60 хвилин забезпечували анальгезію, порівнянну з тією, яка спостерігалася при інтратекальному введенні 2,5 мкг суфентанілу [12]. Альфа-2-агоністи з успіхом застосовувалися для терапії післяопераційного болю у різноманітних категорій хворих у найрізноманітніших галузях хірургії, починаючи від акушерства й закінчуючи педіатрією, при цьому використовувалися різні шляхи введення, включаючи внутрішньокісткову блокаду [13]. Беручи до уваги той факт, що використання дексмедетомідину в чистому вигляді є достатнім для адекватного знеболювання після кесаревого розтину, можна припустити, що породіллі відрізняються виключно високою чутливістю до анальгетичного ефекту aльфа-2-агоністів. Використання неопіоїдних наркотичних препаратів дозволить уникати таких побічних ефектів, як депресія дихання, свербіж шкіри, затримка сечі й схильність до звикання. Потенціальної значимості в разі нейроаксіального введення препаратів набуває питання перекривання дозозалежних профілів індукованої aльфа-2-агоністами седації та анальгезії. Поки пацієнт, седирований за допомогою цих препаратів, може бути з легкістю розбуджений і демонструє здатність до контакту [14], дана властивість, можливо, не є шкідливою і фактично може полегшувати терапію в умовах, коли співвідношення чисельності пацієнтів та сестринського персоналу велике. За наявності та доступності селективних aльфа-2-агоністів, що впливають на певний підтип рецепторів, з’явиться можливість пом’якшити седативний ефект препаратів, зберегти контроль над деякими типами больових синдромів, опосередкованих підтипами рецепторів, що відрізняються від тих, які відповідальні за формування седації [15]. Лікування болю, пов’язаного з термічною травмою, може бути досить серйозною проблемою у разі швидкого наростання потреби в опіоїдах і високої ймовірності формування наркотичної пристрасті. У свою чергу, супутні тахікардія й гіпертензія можуть окремо становити небезпеку в певних категорій пацієнтів. Недавно було показано, що дексмедетомідин знижує потребу у фентанілі більше ніж на 50 % і, крім того, пригнічує гіпердинамічну реакцію кровообігу [16].

Альфа-2-агоністи використовуються для забезпечення передопераційної седації, анксіолізису й зниження інтраопераційної потреби в анестетиках. Було проведено багатоцентрове рандомізоване клінічне дослідження із залученням кількох сотень післяопераційних пацієнтів, які потребували проведення штучної вентляції легенів. При однаковому рівні седації пацієнти, які отримували дексмедетомідин, відрізнялися значним зниженням потреби в пропофолі порівняно з хворими з групи плацебо. У кількісному вираженні формувався унікальний тип седації, при якому пацієнти могли бути з легкістю розбуджені і потім, коли залишалися одні, поверталися до сноподібного стану [14]. Збереження адекватного рівня свідомості було документовано за допомогою фузіонного тесту на спалахи світла (Critical Flicker Fusion Test), при якому миготливе джерело світла спочатку спостерігалось у вигляді палаючої лінії серед хворих обох груп. Отже, можна очікувати, що пацієнти, які були седированими за допомогою aльфа-2–агоністів, можуть залишатися більш здатними до комунікації й співпраці, ніж пацієнти, седація яких проводиться за допомогою прийнятих на сьогодні алгоритмів. Ефективність дексмедетомідину як додаткового анальгетика в пацієнтів із термічною травмою є добрим провісником проведення в майбутньому нових досліджень, у тому числі пов’язаних зі зміною післяопераційних пов’язок [16]. Однак використання aльфа-2-агоністів у діагностичних та/або терапевтичних умовах, при яких є бажаним стан седації в свідомості, ще належить піддати інтенсивному дослідженню. Єдиним затвердженим препаратом є дексмедетомідин, застосування якого дозволене для седації післяопераційних хворих у відділеннях інтенсивної терапії впродовж до 24 годин. У зв’язку з наявністю у дексмедетомідину симпатолітичної й вагоміметичної дії його використання дозволене з урахуванням ризику гіпотензії, брадикардії й синусної зупинки кровообігу, тобто воно може здійснюватися тільки в умовах моніторингу функції серцево-судинної системи. Точне місце прикладання седативної дії aльфа-2-агоністів підвищує можливість впровадження препаратів-антагоністів. У ключовому огляді Scheinin і співавт. повідомляють про здатність нового (незареєстрованого) селективного антагоніста aльфа-2-рецепторів атипамезолу (atipamezole) усувати седативний ефект дексмедетомідину в досліджених добровольців [15].

Як седативні, так і симпатолітичні ефекти, що розвиваються при внутрішньом’язовому введенні дексмедетомідину, дозозалежно усувалися при внутрішньовенному введенні атипамезолу, хоча можливість реверсії цих ефектів препарату може відрізнятися. Оскільки агоніст і антагоніст мають схожі періоди напіввиведення, імовірність відновлення клінічного ефекту дексмедетомідину після введення антагоніста невисока. Отже, використання aльфа-2-агоністів забезпечує можливість гіпноседації, що титрується і легко усувається. Це налаштовує дослідників на те, що можливо досягти такого ж рівня контролю над дією анестетиків, який ми маємо у випадку міорелаксантів, коли легко викликається й усувається їхній ефект.

Частота розвитку післяопераційного ознобу в пацієнтів після планових лор-втручань, виконаних в умовах загальної анестезії (індукція пропофолом, векуроніумом і фентанілом; підтримання ізофлюраном в 70% закису азоту), становить 40 %. Цей наслідок можна усунути, призначивши дексмедетомідин у дозі 1,5 мкг/кг до пробудження [12]. У іншому дослідженні показано, що внутрішньовенне введення препарату (1 мкг/кг) дозволяє знизити частоту післяопераційного ознобу в пацієнтів після артроскопічних операцій на колінному суглобі в умовах епідуральної анестезії.

Було показано, що дексмедетомідин зменшує явища стенокардії в пацієнтів із захворюваннями коронарних судин. Чи впливають дані методи терапії на результат, поки невідомо, але ці знання вкрай необхідні, оскільки існують теоретичні передумови, згідно з якими aльфа-2-агоністи можуть за допомогою своїх гіпотензивних і вазоконстрикторних ефектів справляти проішемічну дію.

Тобто aльфа-2-адренергічні агоністи зараз стали частиною набору анестезіолога. Використання препаратів як ад’ювантів для лікування болю дуже привабливе, що пов’язане зі збільшенням їхніх ефектів за рахунок дії на центральні й периферичні механізми. Клініцисти, однак, повинні пам’ятати, що багато з напрямків використання препаратів у періопераційних умовах залишаються незатвердженими.